Gli attivatori del plasminogeno tissutale (tPA) possono aiutare i pazienti COVID-19 in pericolo di insufficienza respiratoria

0
91

I ricercatori del MIT e dell’Università del Colorado a Denver hanno proposto una misura di arresto che credono possa aiutare i pazienti Covid-19 che sono in difficoltà respiratoria acuta.

Riproponendo un farmaco che è ora usato per trattare i coaguli di sangue, credono di poter aiutare le persone nei casi in cui un ventilatore non aiuta o se un ventilatore non è disponibile.

Tre ospedali in Massachusetts e Colorado stanno sviluppando piani per testare questo approccio in pazienti con Covid-19 gravemente malati .

Il farmaco, una proteina chiamata attivatore del plasminogeno tissutale (tPA), viene comunemente somministrato alle vittime di infarto e ictus. 

L’approccio si basa sui dati emergenti provenienti dalla Cina e dall’Italia secondo cui i pazienti di Covid-19 hanno un profondo disturbo della coagulazione del sangue che sta contribuendo al loro fallimento respiratorio.

“Se questo dovesse funzionare, cosa che spero possa fare, potrebbe potenzialmente ridimensionarsi molto rapidamente, perché ogni ospedale lo possiede già nella propria farmacia”, afferma Michael Yaffe, professore di scienza di David H. Koch al MIT.

“Non dobbiamo produrre un nuovo farmaco e non dobbiamo fare lo stesso tipo di test che dovresti fare con un nuovo agente. Questo è un farmaco che già utilizziamo. Stiamo solo cercando di riutilizzarlo. “

Yaffe, che è anche membro del Koch Institute for Integrative Cancer Research del MIT e medico di terapia intensiva presso il Beth Israel Deaconess Medical Center di Boston / Harvard Medical School, è l’autore principale di un documento che descrive il nuovo approccio.

L’articolo, che appare nel  Journal of Trauma and Acute Care Surgery, è  stato co-autore di Christopher Barrett, un chirurgo della Beth Israel Deaconess e uno scienziato in visita al MIT; Hunter Moore, Ernest Moore, Peter Moore e Robert McIntyre dell’Università del Colorado a Denver; Daniel Talmor di Beth Israel Deaconess; e Frederick Moore dell’Università della Florida.

Rompere i coaguli

In uno studio su larga scala dell’epidemia di Covid-19 a Wuhan, in Cina, è stato scoperto che il 5% dei pazienti ha richiesto cure intensive e il 2,3% ha richiesto un ventilatore. Molti medici e funzionari della sanità pubblica negli Stati Uniti temono che potrebbero non esserci abbastanza ventilatori per tutti i pazienti Covid-19 che ne avranno bisogno.

In Cina e in Italia, un numero significativo di pazienti che necessitavano di un ventilatore ha continuato a morire per insufficienza respiratoria, nonostante il massimo supporto, indicando la necessità di ulteriori approcci terapeutici.

Il trattamento che il team del MIT e dell’Università del Colorado propone ora si basa su molti anni di ricerca su ciò che accade nei polmoni durante l’insufficienza respiratoria. 

In tali pazienti, spesso si formano coaguli di sangue nei polmoni.

Coaguli molto piccoli chiamati microtrombi possono anche formarsi nei vasi sanguigni dei polmoni. Questi piccoli coaguli impediscono al sangue di raggiungere gli spazi aerei dei polmoni, dove il sangue viene normalmente ossigenato.

I ricercatori ritengono che la TPA, che aiuta a dissolvere i coaguli di sangue, possa aiutare i pazienti con difficoltà respiratorie acute. Una proteina naturale presente nei nostri corpi, la tPA converte il plasminogeno in un enzima chiamato plasmina, che rompe i coaguli.

Grandi quantità vengono spesso somministrate ai pazienti con infarto o alle vittime di ictus per sciogliere il coagulo causando infarto o ictus.

Esperimenti su animali e una sperimentazione umana hanno mostrato i potenziali benefici di questo approccio nel trattamento dell’angoscia respiratoria. Nello studio sull’uomo, condotto nel 2001, a 20 pazienti con insufficienza respiratoria in seguito a trauma o sepsi sono stati somministrati farmaci che attivano il plasminogeno (urocinasi o streptochinasi, ma non la TPA).

Tutti i pazienti nello studio presentavano un’angoscia respiratoria così grave che non ci si aspettava che sopravvivessero, ma il 30% di loro è sopravvissuto dopo il trattamento.

Questo è l’unico studio che ha utilizzato attivatori del plasminogeno per trattare l’insufficienza respiratoria nell’uomo fino ad oggi, in gran parte perché le migliori strategie del ventilatore hanno funzionato bene. Questo sembra non essere il caso di molti pazienti con Covid-19, afferma Yaffe.

L’idea di provare questo trattamento nei pazienti Covid-19 è nata, in parte, perché il team di ricerca del Colorado e del MIT ha trascorso gli ultimi anni a studiare l’infiammazione e il sanguinamento anormale che possono verificarsi nei polmoni a seguito di lesioni traumatiche.

Si scopre che i pazienti Covid-19 soffrono anche di danni ai tessuti legati all’infiammazione, che è stato visto nei risultati dell’autopsia da quei pazienti e può contribuire alla formazione di coaguli.

Questo mostra la molecola del farmaco

I ricercatori del MIT e dell’Università del Colorado a Denver propongono di utilizzare una proteina chiamata attivatore del plasminogeno tissutale, la cui struttura è mostrata qui, per trattare i pazienti Covid-19 in difficoltà respiratoria acuta. L’immagine è accreditata su Wikimedia, MedicineFTWq; a cura di MIT News.

“Ciò che stiamo ascoltando dai nostri colleghi di terapia intensiva in Europa ea New York è che molti dei pazienti in condizioni critiche con Covid-19 sono ipercoagulabili, il che significa che si stanno coagulando per via endovenosa e hanno insufficienza renale e cardiaca a causa di coaguli di sangue, oltre all’insufficienza polmonare.

C’è un sacco di scienza di base a supporto dell’idea che questo concetto dovrebbe essere utile “, afferma Yaffe. “La parte difficile, ovviamente, è capire la giusta dose e la via di somministrazione. Ma l’obiettivo che stiamo perseguendo è ben validato. “

Potenziali vantaggi

I ricercatori testeranno il TPA nei pazienti nell’ambito del programma di “uso compassionevole” della FDA, che consente l’uso di farmaci sperimentali nei casi in cui non ci sono altre opzioni di trattamento. 

Se il farmaco sembra aiutare in un gruppo iniziale di pazienti, il suo uso potrebbe essere ulteriormente ampliato, afferma Yaffe.

“Abbiamo appreso che la sperimentazione clinica sarà finanziata da BARDA [la Biomedical Advanced Research and Development Authority] e che Francis Collins, il direttore dell’NIH, è stato informato sull’approccio ieri pomeriggio”, afferma.

“Genentech, il produttore di TPA, ha già donato il farmaco per la sperimentazione iniziale e ha indicato che espanderà rapidamente l’accesso se la risposta iniziale del paziente è incoraggiante.”

Sulla base degli ultimi dati dei loro colleghi in Colorado, questi gruppi hanno in programma di consegnare il farmaco sia per via endovenosa che / o instillarlo direttamente nelle vie aeree. La via endovenosa è attualmente utilizzata per i pazienti con ictus e infarto.

La loro idea è quella di somministrare una dose rapidamente, per un periodo di due ore, seguita da una dose equivalente somministrata più lentamente nell’arco di 22 ore.

Applied BioMath, una società creata da ex ricercatori del MIT, sta ora lavorando a modelli computazionali che potrebbero aiutare a perfezionare il programma di dosaggio.

“Se dovesse funzionare, e non sappiamo ancora se lo farà, ha molte potenzialità per una rapida espansione”, afferma Yaffe. “I benefici per la salute pubblica sono evidenti.

Potremmo allontanare le persone dai ventilatori più rapidamente e potremmo potenzialmente impedire alle persone di andare su un ventilatore. “

Finanziamento:  gli ospedali che intendono testare questo approccio sono Beth Israel Deaconess, l’Università del Colorado Anschultz Medical Campus e Denver Health. La ricerca che ha portato a questa proposta è stata finanziata dal National Institutes of Health e dal Dipartimento di Difesa Peer Review Medical Research Program.


LA CORSA È UNA CAUSA PRINCIPALE di disabilità a lungo termine ed è la quinta causa di morte negli Stati Uniti ( Benjamin et al., 2017 ). Circa 795.000 persone negli Stati Uniti sperimentano un ictus nuovo o ricorrente ogni anno, con circa 133.000 decessi correlati all’ictus ( Benjamin et al., 2017 ).

Il costo medico diretto annuale stimato dell’ictus negli Stati Uniti è di circa $ 18 miliardi; il costo totale annuo stimato è di circa $ 34 miliardi, compresi i costi diretti come i servizi sanitari e i farmaci e i costi indiretti come la perdita di produttività ( Benjamin et al., 2017 ).

In uno studio basato sulla popolazione di pazienti che sono sopravvissuti 30 giorni dopo il primo ictus, circa un terzo è rimasto disabile, con uno su sette pazienti che hanno richiesto cure istituzionali permanenti ( Hankey, Jamrozik, Broadhurst, Forbes e Anderson, 2002 ).

Il tipo più comune di ictus è l’ictus ischemico acuto (AIS), che rappresenta l’87% di tutti gli ictus ( Benjamin et al., 2017 ). L’ictus ischemico è causato da un coagulo di sangue o da un blocco in un’arteria cerebrale che interrompe il flusso di sangue al cervello, causando disfunzione neurologica ( Sacco et al., 2013 ). 

Alteplase è un attivatore plasminogeno ricombinante del tessuto umano approvato per la gestione dell’AIS ( “Activase (alteplase),” 2017 ).

Alteplase provoca degradazione e trombolisi della fibrina legandosi alla fibrina in un trombo e stimolando il plasminogeno legato alla fibrina al plasmina attivo ( “Activase (alteplase),” 2017 ).

Negli studi clinici, i pazienti che hanno ricevuto alteplase entro 3 ore dall’insorgenza dell’ictus avevano maggiori probabilità di avere una disabilità minima o nulla, nonché un miglioramento dell’indice di Barthel, della scala di Rankin modificata, della scala di risultati di Glasgow e della scala di ictus del National Institutes of Health a 3 mesi rispetto con coloro che hanno ricevuto placebo ( Lees et al., 2010 ;  National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group, 1995 ).

Le linee guida dell’American Heart Association (AHA) / American Stroke Association (ASA) per la gestione precoce dei pazienti con AIS raccomandano la somministrazione di alteplase per via endovenosa entro 0–4,5 ore dopo l’inizio dell’ictus ischemico in pazienti idonei ( Powers et al., 2018 ).

Nel 2016, l’AHA / ASA ha pubblicato una dichiarazione consultiva sulla logica scientifica alla base dei criteri di inclusione ed esclusione per il trattamento endovenoso di alteplase di AIS e la somministrazione di alteplase entro 3-4 ore dall’esordio dell’ictus ( Demaerschalk et al., 2016 ).

I criteri di ammissibilità sono simili a quanto indicato nell’etichetta US Food and Drug Administration (FDA), con i seguenti criteri di esclusione aggiuntivi: pazienti di età superiore a 80 anni, quelli che ricevono anticoagulanti orali indipendentemente dal rapporto internazionale normalizzato, quelli con un National Institutes di base La scala dell’ictus di salute ha un punteggio superiore a 25, quelli con evidenza di immagini di lesioni ischemiche che coinvolgono più di un terzo del territorio dell’arteria cerebrale media e quelli con una storia di ictus e diabete mellito ( Demaerschalk et al., 2016 ).

Alteplase è il primo attivatore del plasminogeno ricombinante del tessuto umano approvato dalla FDA, indicato anche per il trattamento dell’infarto miocardico acuto (AMI) e dell’embolia polmonare acuta massiccia (PE) ( “Activase (alteplase),” 2017 ).

Altri attivatori del plasminogeno del tessuto ricombinante sono stati successivamente approvati per l’AMI, tra cui gli attivatori del plasminogeno del tessuto umano ricombinante modificati tenecteplase ( “TNKase (tenecteplase),” 2017 ) e reteplase ( “Retavase (reteplase),” 2017 ).

Recenti studi clinici hanno dimostrato l’efficacia e la sicurezza comparabili di tenecteplase e alteplase in pazienti con AIS lieve ( Huang et al., 2015 ;  Logallo et al., 2017 ). Né tenecteplase né reteplase sono approvati dalla FDA per l’uso in AIS; tuttavia, le linee guida AHA / ASA raccomandano che tenecteplase possa essere considerato un’alternativa a alteplase in pazienti con insufficienza neurologica minore e nessuna occlusione intracranica maggiore, anche se tenecteplase non ha dimostrato di essere superiore o non inferiore a alteplase ( Powers et al. 2018 ).

Tra il 2000 e il 2014, la FDA ha ricevuto 21 segnalazioni di errori terapeutici che coinvolgono alteplase e tenecteplase ( Tu, 2015 ). Sono state inoltre documentate le segnalazioni di sostituzione accidentale di reteplase per alteplase ( Scott & Davis, 2001 ).

Nei pazienti con AIS, la somministrazione errata di tenecteplase o reteplase invece di alteplase comporta l’incapacità di trattare i pazienti che utilizzano un farmaco con efficacia nota e il potenziale di sovradosaggio, in particolare per quanto riguarda tenecteplase ( Institute for Safe Medication Practices [ISMP], 2015 ). 

Il sovradosaggio di tenecteplase può aumentare il rischio di emorragia intracranica, sanguinamento retroperitoneale, ricovero prolungato e morte ( ISMP, 2015 ;  Tu, 2015 ). L’obiettivo di questa revisione è confrontare le caratteristiche cliniche di alteplase, tenecteplase e reteplase e fornire misure per ridurre gli errori terapeutici nella somministrazione di alteplase per AIS.

INDICAZIONE, MODALITÀ DI SOMMINISTRAZIONE E DOSAGGIO

Alteplase è l’unico attivatore del plasminogeno tissutale approvato per l’AIS dopo aver escluso l’emorragia intracranica. Né tenecteplase né reteplase sono approvati per il trattamento di AIS o PE. Alteplase viene somministrato per infusione endovenosa, con dose e tempo di infusione dipendenti dall’indicazione; il dosaggio per AIS e AMI si basa anche sul peso del paziente (vedere la  Tabella 1 ;  “Activase (alteplase),” 2017 ).

Nei pazienti con AMI, alteplase deve essere somministrato al più presto dopo l’insorgenza dei sintomi da uno dei due regimi di somministrazione (vedere  Figura 1 ;  “Activase (alteplase),” 2017 ). I risultati clinici della somministrazione di alteplase mediante infusione accelerata o 3 ore in pazienti con AMI non sono stati confrontati in studi clinici controllati.

Figura 1
Regimi di dosaggio di Alteplase per il trattamento dell’infarto miocardico acuto.
Fonte
Scelta della “-ase” corretta nell’ictus ischemico acuto: Alteplase, Tenecteplase e Reteplase
Advanced Emergency Nursing Journal41 (3): 271-278, luglio / settembre 2019.

Per l’AMI, tenecteplase viene somministrato come bolo endovenoso singolo per 5 s ( “TNKase (tenecteplase),” 2017 ), con la dose raccomandata in base al peso del paziente ( “TNKase (tenecteplase),” 2017 ). La dose massima raccomandata per alteplase (90 mg;  “Activase (alteplase),” 2017 ) in AIS è superiore alla dose massima etichettata per tenecteplase (50 mg;  “TNKase (tenecteplase),” 2017 ); pertanto, può verificarsi un sovradosaggio di tenecteplase se un paziente riceve inavvertitamente tenecteplase invece di alteplase utilizzando il regime di dosaggio basato su peso di alteplase (cioè somministrando tenecteplase alla dose di alteplase sarebbe quasi il doppio della dose di tenecteplase più alta raccomandata).

Reteplase viene somministrato mediante iniezione in bolo endovenoso in due dosi da 10 unità a una distanza di 30 minuti, che devono essere avviate rapidamente dopo l’insorgenza dei sintomi dell’AMI ( “Retavase (reteplase)”, 2017 ).

La somministrazione accidentale di 100 unità di reteplase invece di alteplase avrebbe meno probabilità di verificarsi rispetto alla somministrazione accidentale di 100 mg di tenecteplase, poiché le unità di dosaggio di reteplase e alteplase sono diverse e le dimensioni della fiala di reteplase (ogni flaconcino contiene 10 unità = 34,8 mg) richiederebbero 2.9 flaconcini da somministrare per un’iniezione in bolo singolo.

CONFEZIONE

Alteplase è fornito in polvere liofilizzata, priva di conservanti, in flaconcini da 50 mg con un vuoto o in flaconcini da 100 mg senza vuoto (vedere  Tabella 1 ). Per preparare la soluzione iniettabile, ogni flaconcino è confezionato con una fiala da 50 o 100 ml, rispettivamente, di acqua sterile USP; Le fiale da 100 mg sono inoltre accompagnate da un dispositivo di trasferimento per la ricostituzione e da un gancio in plastica trasparente per facilitare l’infusione dalla fiala.

Dopo la ricostituzione, ogni flaconcino conterrà alteplase 1 mg / ml; se necessario, la soluzione alteplase può essere ulteriormente diluita con una quantità equivalente di iniezione di soluzione salina sterile allo 0,9%, USP o iniezione di destrosio al 5%, USP.

Tenecteplase è fornito in polvere liofilizzata, priva di conservanti, in flaconcini da 50 mg sotto vuoto parziale, con un flaconcino da 10 ml di acqua sterile per la preparazione della soluzione iniettabile, USP, una siringa da 10 ml con doppia cannula Twinpak dispositivo (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ) per la ricostituzione e la somministrazione e tre tamponi per la preparazione dell’alcool (vedi  Tabella 1 ). Tenecteplase deve essere somministrato come soluzione ricostituita da 5 mg / ml.

Reteplase è fornito in una configurazione completa o semi-kit con polvere liofilizzata, sterile, senza conservanti in flaconcini da 10 unità senza vuoto con componenti per la ricostituzione e la consegna (vedere  Tabella 1 ).

Il kit completo contiene i componenti per un singolo regime di dosaggio (cioè due iniezioni di bolo da 10 unità), inclusi due flaconcini da 10 unità di reteplase, due siringhe preriempite da 10 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili, USP, due pistoni a siringa, due Siringhe graduate da 10 ml e due punte sterili di ricostituzione, mentre ogni mezzo kit contiene uno per ogni componente.

Dopo la ricostituzione, ogni flaconcino di reteplase contiene 10 ml di reteplase 1 unità / ml (ovvero un’iniezione di bolo da 10 unità) più una piccola quantità di soluzione aggiuntiva per garantire un farmaco sufficiente per la somministrazione.

PREVENZIONE DEGLI ERRORI

Un fattore che contribuisce in primo luogo agli errori dei farmaci attivatori del plasminogeno tissutale è l’uso dell’abbreviazione “TPA” ( ISMP, 2015 ;  Scott & Davis, 2001 ;  Tu, 2015 ). “TPA” (o “tPA”) è l’abbreviazione comunemente usata per “attivatore del plasminogeno tissutale”.

Tuttavia, gli operatori sanitari usano spesso “TPA” per riferirsi specificamente ad alteplase perché è stato il primo attivatore plasminogeno ricombinante del tessuto umano approvato dalla FDA; inoltre, alteplase è spesso indicato come “TPA” nella letteratura pubblicata.

Poiché “TPA” è l’abbreviazione utilizzata per la classe di farmaci che comprende tutti gli attivatori del plasminogeno tissutale, l’uso di “TPA” nelle prescrizioni scritte o verbali può creare confusione riguardo all’agente previsto. Inoltre, gli operatori sanitari possono riferirsi a tenecteplase come “TNK”, un’abbreviazione del marchio tenecteplase TNKase (Genentech, Inc., South San Francisco, CA); tuttavia, “TNK” è stato spesso confuso con “TPA”, aumentando ulteriormente il potenziale errore terapeutico ( Tu, 2015 ).

“TPA”, “tPA” e “TNK” sono elencati nell’elenco ISMP di abbreviazioni, simboli e designazioni di dosi soggette a errori e nell’elenco di farmaci ad alto allarme in contesti di terapia acuta ( ISMP, 2018a ,  2018b ).

Sia la FDA che l’ISMP raccomandano di utilizzare nomi completi o generici per gli attivatori approvati del plasminogeno tissutale nelle prescrizioni, nelle serie di ordini, nei protocolli di trattamento e nella letteratura pubblicata (vedere la  Tabella 2 ;  ISMP, 2015 ;  Tu, 2015 ).

L’abbreviazione “TPA” non deve essere utilizzata per prescrizioni scritte o ordini verbali per alteplase. Allo stesso modo, l’abbreviazione “TNK” non dovrebbe essere utilizzata per prescrivere tenecteplase; il marchio completo TNKase o il nome generico completo tenecteplase devono essere utilizzati nelle prescrizioni scritte e negli ordini verbali. L’ISMP raccomanda inoltre di includere l’indicazione sulle prescrizioni scritte ( ISMP, 2015 ).

Poiché alteplase è l’unico attivatore del plasminogeno tissutale approvato per la gestione di AIS e PE, inclusa l’indicazione può aiutare a ridurre la confusione nelle prescrizioni per i pazienti con queste condizioni.

È possibile stabilire set di ordini separati per ciascuna indicazione (ad es. AIS, AMI e PE). Inoltre, i formulari delle farmacie ospedaliere potrebbero essere limitati a un agente fibrinolitico, se possibile.

Se è disponibile più di un agente, potrebbe essere possibile utilizzare una tasca in un distributore automatico dimensionato per adattarsi a una sola dose di trattamento di un fibrinolitico. Allo stesso modo, per le istituzioni che utilizzano pompe intelligenti per il dosaggio, l’indicazione può essere utilizzata per una corretta selezione.


Tabella 2: 
 strategie per prevenire errori terapeutici durante la somministrazione di alteplase, tenecteplase o reteplase

Sia la FDA che l’ISMP richiedono agli ospedali partecipanti di disporre di elenchi di farmaci “simili-simili-simili” per sensibilizzare l’opinione pubblica sui nomi dei farmaci confusi. Raccomandano di usare lettere in grassetto per attirare l’attenzione su differenze con nomi simili (ad esempio, predni SONE  vs. predniso LONE ;  ISMP, 2018c ).

Ulteriori etichette di avvertimento potrebbero essere incluse per avvisare il personale di droghe simili o simili, in particolare negli ospedali con tecnologia limitata. Per gli ospedali con sistemi informatici di immissione degli ordini dei medici, gli ordini scritti potrebbero essere scoraggiati in generale per evitare confusione.

Se i tempi da porta a ago non saranno compromessi, si può prendere in considerazione l’immissione di un ordine e la scansione del codice a barre del farmaco prima della somministrazione. Se il farmaco viene conservato in un distributore automatico, è possibile attivare un avviso per garantire l’acquisizione del farmaco corretto.

Altri fattori che contribuiscono agli errori farmacologici tra gli attivatori del plasminogeno tissutale possono includere impostazioni d’uso simili, come i dipartimenti di emergenza e le aree di terapia intensiva; approvazione di alteplase, tenecteplase e reteplase per il trattamento dell’AMI; conoscenza o esperienza inadeguate con attivatori plasminogeni di più tessuti; mancanza di comprensione delle differenze tra attivatori del plasminogeno tissutale; stoccaggio di un attivatore del plasminogeno a tessuto singolo per uso cardiaco nei reparti di emergenza; e / o uso di sistemi automatizzati di distribuzione di farmaci che potrebbero o meno riconoscere “TPA” o “tPA” ( Cohen & Smetzer, 2015 ;  ISMP, 2015 ;  Scott & Davis, 2001 ).

Ulteriori passi per ridurre gli errori possono includere la revisione dei protocolli di trattamento dell’ictus per ridurre la possibilità di sostituzioni di farmaci, una maggiore formazione del medico e del personale sulle differenze tra gli attivatori di plasminogeno tissutale e l’aggiunta di allarmi nei sistemi elettronici di immissione degli ordini di prescrizione o nei sistemi automatizzati di distribuzione dei farmaci per assicurare la selezione dell’agente corretto ( Cohen & Smetzer, 2015 ;  ISMP, 2015 ;  Scott & Davis, 2001 ). Diverse strategie per prevenire errori terapeutici sono riassunte nella  Tabella 2 .


Fonte:
MIT

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here

Questo sito usa Akismet per ridurre lo spam. Scopri come i tuoi dati vengono elaborati.