La FDA ha approvato Houston Methodist per condurre una terapia con la trasfusione di plasma per il trattamento di COVID-19

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La Houston Methodist ha ricevuto sabato l’approvazione della FDA per diventare il primo centro medico accademico della nazione a trasfondere plasma donato da un paziente COVID-19 a un paziente gravemente malato.

Questo trattamento è stato seguito rapidamente al capezzale durante il fine settimana mentre il bilancio delle vittime della pandemia di COVID-19 è salito a oltre 2.000 persone negli Stati Uniti, con oltre 100.000 americani malati dal virus.

Gli scienziati del centreo medico Houston Methodist hanno iniziato a reclutare donatori di plasma sanguigno venerdì tra i circa 250 pazienti che sono risultati positivi al virus COVID-19 negli ospedali di Houston Methodist.

I donatori volontari sono stati immediatamente identificati, ognuno dei quali fornisce un litro di plasma sanguigno in una procedura simile alla donazione di sangue intero.

Il plasma di qualcuno che si è ripreso da COVID-19 contiene anticorpi prodotti dal sistema immunitario e usati per uccidere il virus.

Trasfondere questo plasma ricco di anticorpi in un paziente COVID-19 – un paziente che sta ancora combattendo il virus – può trasferire il potere degli anticorpi in una terapia curativa, forse salvavita.

Il primo paziente COVID-19 guarito a donare plasma era un individuo dell’area metropolitana di Houston che era in buona salute da più di due settimane. Il plasma è stato trasfuso in un paziente COVID-19 sabato sera al Houston Methodist Hospital.

Conosciuta come terapia sierica convalescente, il concetto risale a più di un secolo, quando trattamenti simili furono usati durante la pandemia di influenza spagnola del 1918, un’epidemia di difterite negli anni ’20, un’epidemia di batteri che mangiavano carne negli anni ’30 e durante altri focolai di malattie infettive.

Mentre la letteratura abbonda della teoria secondo cui l’immunità può essere trasferita da un individuo sano a un individuo malato usando plasma convalescente, i risultati sono stati vari. Una descrizione del trattamento di cinque pazienti in Cina è stata pubblicata questa settimana sul Journal of American Medical Association, suggerendo che il trattamento fosse benefico.

“Qui a Houston Methodist, abbiamo le capacità, l’esperienza e la base di pazienti del nostro sistema sanitario e ci sentiamo obbligati a provare questa terapia”, ha dichiarato Marc Boom, Presidente e CEO della Houston Methodist.

“C’è così tanto da imparare su questa malattia mentre si sta verificando”, ha detto.

“Se un’infusione di siero convalescente può aiutare a salvare la vita di un paziente gravemente malato, applicare tutte le risorse della nostra banca del sangue, della nostra facoltà di esperti e del nostro centro medico accademico è incredibilmente utile e importante da fare.”

Il reclutamento di Houston Methodist è iniziato non appena la FDA ha pubblicato le linee guida normative per lo studio all’inizio della scorsa settimana.

Gli scienziati medici di Houston Methodist avevano già progettato e convalidato un test molecolare COVID-19 due mesi fa ed erano pronti a iniziare a raccogliere dati quando i pazienti COVID-19 hanno iniziato ad arrivare.

L’IRB Houston Methodist e gli esperti in questioni normative hanno riesaminato rapidamente il protocollo di trattamento e ottenuto l’approvazione della FDA questo fine settimana.

A New York City all’inizio di questa settimana, il Governatore Andrew Cuomo ha annunciato che il reclutamento di pazienti per donazioni di plasma sarebbe iniziato nel giro di pochi giorni e inizialmente si sarebbe concentrato sul sobborgo di New Rochelle, New York.

Eric Salazar, MD, Ph.D., ricercatore principale e scienziato medico presso il Dipartimento di Patologia e Medicina Genomica presso il Houston Methodist Hospital e Research Institute, ha affermato che una revisione delle classifiche dei pazienti COVID-19 indica che quasi i due terzi di i pazienti possono soddisfare i criteri per donare il plasma. 

I pazienti con condizioni critiche sottostanti ed età avanzata non saranno ammessi a donare.

Il primo paziente COVID-19 guarito a donare plasma era un individuo dell’area metropolitana di Houston che era in buona salute da più di due settimane.

Secondo le linee guida della FDA, il trattamento con siero convalescente di Houston Methodist è classificato come un nuovo protocollo di sperimentazione di emergenza (eIND) che richiede l’approvazione della FDA per ogni paziente infuso con siero convalescente donato.

Gli scienziati del medico metodista di Houston cercheranno un’ulteriore approvazione della FDA per studi di follow-up, possibilmente uno studio nazionale multicentrico sull’efficacia della terapia sierica convalescente contro il virus COVID-19.

Il processo per la donazione di plasma è simile alla donazione di sangue e richiede circa un’ora. I donatori di plasma sono collegati a un piccolo dispositivo che rimuove il plasma restituendo contemporaneamente i globuli rossi ai loro corpi.

A differenza della normale donazione di sangue in cui i donatori devono attendere il rifornimento dei globuli rossi tra una donazione e l’altra, il plasma può essere donato più frequentemente, due volte alla settimana.

“La terapia con siero convalescente potrebbe essere una via di trattamento vitale, perché purtroppo c’è relativamente poco da offrire a molti pazienti, tranne le cure di supporto, e gli studi clinici in corso impiegheranno un po ‘. Non abbiamo molto tempo “, ha detto Salazar.


L’uso del plasma convalescente non è nuovo; è stato usato per la sindrome respiratoria acuta grave (SARS), l’influenza pandemica 2009 (H1N1), l’influenza aviaria A (H5N1), diverse febbri emorragiche come l’Ebola e altre infezioni virali.

Ad esempio, nel 2005, Cheng et al. Hanno riportato i risultati di pazienti che hanno ricevuto plasma convalescente a Hong Kong durante l’epidemia di SARS del 2003. 2

Sebbene questa indagine non sia stata una sperimentazione randomizzata, su 1775 pazienti, gli 80 che hanno ricevuto plasma convalescente avevano un tasso di mortalità inferiore (12,5%) rispetto alla mortalità complessiva correlata alla SARS per i pazienti ammessi (n = 299 [17%]).

I titoli anticorpali e i volumi delle trasfusioni plasmatiche variano e non sembrano correlarsi con la risposta clinica; tuttavia, i pazienti sottoposti a trasfusione entro 14 giorni dall’esordio dei sintomi (n = 33) hanno avuto esiti migliori.

Non sono stati segnalati eventi avversi tra i pazienti trattati con plasma convalescente.

Nonostante la potenziale utilità dei trattamenti con anticorpi passivi, ci sono stati pochi sforzi concertati per usarli come terapie iniziali contro le minacce infettive emergenti e pandemiche.

L’assenza di grandi prove contribuisce sicuramente all’esitazione a utilizzare questo trattamento. Inoltre, le formulazioni più efficaci (plasma convalescente o globulina iperimmune, H-Ig) sono sconosciute.

Il plasma convalescente ha il vantaggio che mentre i suoi anticorpi limitano la replicazione virale, altri componenti del plasma possono anche esercitare effetti benefici come il reintegro dei fattori di coagulazione quando somministrato a pazienti con febbri emorragiche come l’Ebola. 3 – 5 

D’altro canto, singole unità di plasma convalescente dimostrano la variabilità dipendente dal donatore nelle specificità e nei titoli degli anticorpi. 

I preparati di H-Ig, al contrario, contengono dosi standardizzate di anticorpi, sebbene il frazionamento rimuova le IgM, che possono essere necessarie contro alcuni virus.

Tuttavia, la costruzione di una scorta strategica di plasma congelato a ridotto patogeno, raccolto da pazienti convalescenti con Ebola con attività di neutralizzazione virale ben caratterizzate, è un esempio di come procedere nonostante le incognite esistenti. 6

L’implementazione di terapie anticorpali passive contro il numero in rapido aumento di casi COVID-19 offre un’opportunità senza precedenti di eseguire studi clinici sull’efficacia di questo trattamento contro un agente virale.

Se i risultati di indagini rigorosamente condotte, come uno studio clinico randomizzato su larga scala, dimostrano l’efficacia, l’uso di questa terapia potrebbe anche aiutare a cambiare il corso di questa pandemia. 4 

Shen et al. Usavano prodotti per aferesi prodotti in ospedale. 1

Come può essere ridimensionato per soddisfare le crescenti richieste?

Un approccio sarebbe quello di combinare l’uso di plasma convalescente e H-Ig in modo complementare per trattare i pazienti infetti nell’attuale pandemia di COVID-19 e le successive onde infettive, forse con i seguenti passaggi e considerazioni.

In primo luogo , i centri ematici potrebbero iniziare a raccogliere il plasma dai donatori convalescenti, preferibilmente sul bordo anteriore dell’onda infettiva; gli operatori sanitari potrebbero incoraggiare i pazienti con infezione da COVID-19 a donare dopo le dimissioni dall’ospedale.

Il plasma verrebbe testato, congelato e distribuito agli ospedali; campioni accoppiati verrebbero conservati per indagini simultanee.

In secondo luogo , entro pochi giorni dalla raccolta, i medici potrebbero trasfondere plasma convalescente a pazienti infetti.

Questo approccio dovrebbe essere più efficace nei pazienti prima che sviluppino una risposta umorale a COVID-19; test sierologici che rilevano gli anticorpi neutralizzanti COVID-19 sarebbero utili per identificare i migliori candidati al trattamento.

Il monitoraggio delle risposte dei pazienti in base a risultati clinici, di laboratorio e di imaging potrebbe essere confrontato con titoli anticorpali, specificità e attività di neutralizzazione in campioni di plasma accoppiati per sviluppare algoritmi migliori per identificare i fattori paziente e donatore che predicono l’efficacia clinica.

In terzo luogo , i finanziamenti per espandere le capacità di raccolta del plasma, nonché per le iniziative di ricerca accademica, industriale e governativa, potrebbero mobilitare questi sforzi.

Tuttavia, nonostante la disponibilità potenzialmente rapida, lo spiegamento del plasma convalescente avrà una portata limitata poiché le trasfusioni vengono generalmente eseguite in ambito ospedaliero e possono richiedere grandi volumi di infusione.

Inoltre, le trasfusioni di plasma sono anche associate ad eventi avversi che vanno dalla febbre lieve e reazioni allergiche a broncospasmo potenzialmente letale, lesioni polmonari acute correlate alle trasfusioni e sovraccarico circolatorio in pazienti con disturbi cardiorespiratori, che devono essere attentamente monitorati. 3 

Esiste anche un piccolo, ma diverso da zero, rischio di trasmissione di malattie infettive.

In quarto luogo , la modellizzazione dinamica delle infezioni e dei fattori COVID-19 associati all’efficacia clinica potrebbe essere utilizzata per informare la distribuzione del plasma convalescente (e dei donatori) tra i centri ematici e l’industria del plasma di origine in modo che questi ultimi possano produrre concentrati COVID-19 H- Ig.

In quinto luogo , entro alcuni mesi, potrebbe essere possibile per i medici iniziare a utilizzare preparazioni di Ig-H di piccolo volume in contesti ambulatoriali e cliniche drive-through, nonché negli ospedali.

I preparati concentrati di H-Ig sono un trattamento iniettabile testato nel tempo per le malattie virali (ad es. Epatite A e B) e batteriche (ad es. Tetano, difterite).

In linea di principio, ogni dose fornisce preparati anticorpali con specificità, affinità e titoli accuratamente determinati rispetto a COVID-19 ed è logisticamente più semplice del plasma da distribuire in tutto il mondo.

Come nel caso del plasma convalescente, sarà fondamentale identificare i fattori che predicono le risposte a COVID-19 H-Ig e anche tenere traccia degli eventi avversi.

Mentre l’H-Ig (come il plasma) può essere conservato per anni, 7  potrebbe essere necessario riattivare un percorso simile la prossima stagione, soprattutto perché l’efficacia dell’anticorpo passivo diminuisce a causa delle mutazioni virali accumulate.

Durante ciascuna iterazione, le indagini condotte parallelamente all’uso clinico porteranno miglioramenti, ad esempio guidando le quantità relative di plasma convalescente rispetto a H-Ig che vengono preparate o identificando i pazienti che hanno maggiori probabilità di beneficiare di questi trattamenti.

Sia i  gruppi accademici 4 che quelli del settore stanno iniziando a studiare l’efficacia delle terapie anticorpali passive per l’infezione da COVID-19. Se prove sostanziali e solide provenienti da studi clinici condotti rigorosamente dimostrano chiaramente l’efficacia e se i test potessero identificare pazienti che potrebbero beneficiare dell’immunità passiva, gli Stati Uniti e altri paesi potrebbero prendere in considerazione una campagna nazionale per fornire tale trattamento.

Sebbene sia una sfida logistica, questo potrebbe essere un approccio per proteggere le popolazioni ad alto rischio e potrebbe sinergizzare con sforzi paralleli per sviluppare vaccini e farmaci antivirali.

Tuttavia, proprio come la direzione esecutiva è stata fondamentale per la rapida implementazione dei test COVID-19, quindi sarà importante accelerare questo sforzo.

In particolare, sarebbe necessaria una guida per dirigere i centri ematici e i frazionatori di plasma per iniziare a dare la priorità alle raccolte dei donatori convalescenti COVID-19; accelerare la disponibilità di questi prodotti per uso terapeutico; creare una raccolta di dati, analisi e infrastruttura normativa per identificare i fattori che predicono l’efficacia terapeutica e per informare i livelli relativi della produzione di plasma convalescente rispetto a H-Ig; e rimuovere le barriere normative che, ad esempio, attualmente limitano l’uso della tecnologia di riduzione dei patogeni per le raccolte di plasma convalescente o che richiedono riserve di inventario di diversi mesi su H-Ig


Fonte:
metodista di Houston

Riferimenti

1. Shen C, Wang Z, Zhao F, et al. Trattamento di 5 pazienti in condizioni critiche con COVID-19 con plasma convalescente.  JAMA … Pubblicato online il 27 marzo 2020 doi: 10.1001 / jama.2020.4783

2. Cheng Y, Wong R, Soo YO, et al. Uso della terapia al plasma convalescente nei pazienti con SARS a Hong Kong.  Eur J Clin Microbiol Infect Dis . 2005; 24 (1): 44-46. doi: 10.1007 / s10096-004-1271-9

3. Leider JP, Brunker PA, Ness PM. Trasfusione convalescente per influenza pandemica: preparare le banche del sangue per un nuovo prodotto al plasma?  Trasfusione . 2010; 50 (6): 1384-1398. doi: 10.1111 / j.1537-2995.2010.02590.x

4. Casadevall A, Pirofski LA. L’opzione sieri convalescenti per contenere COVID-19.  J Clin Invest . 2020; 138003. doi: 10.1172 / JCI138003

5. Kraft CS, Hewlett AL, Koepsell S, et al; Unità di biocontenimento del Nebraska e Unità per le malattie trasmissibili gravi di Emory. L’uso di TKM-100802 e plasma convalescente in 2 pazienti con malattia da virus Ebola negli Stati Uniti.  Clin Infect Dis . 2015; 61 (4): 496-502. doi: 10.1093 / cid / civ334

6. Dean CL, Hooper JW, Dye JM, et al. Caratterizzazione della risposta immunitaria del donatore di plasma convalescente Ebola e plasma trattato con psoraleni negli Stati Uniti.  Trasfusione . 2020. doi: 10.1111 / trf.15739

7. Tabor E. L’epidemiologia della trasmissione del virus da derivati ​​del plasma: studi clinici per verificare la mancanza di trasmissione dei virus dell’epatite B e C e del tipo di HIV 1.   Trasfusione . 1999; 39 (11-12): 1160-1168. doi: 10.1046 / j.1537-2995.1999.39111160.x

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