Svelato il legame tra consumo di cannabis negli adolescenti, vulnerabilità genetica e funzione microgliale: implicazioni per disturbi psichiatrici e anomalie cognitive

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Il consumo di cannabis tra gli adolescenti è oggetto di crescente preoccupazione a causa dei suoi potenziali effetti a lungo termine sulla salute mentale. La ricerca ha dimostrato che questa abitudine è associata ad un elevato rischio di disturbi psichiatrici e anomalie cognitive.

Questi effetti avversi sono principalmente attribuiti al delta-9-tetraidrocannabinolo (THC), il principale composto psicoattivo della cannabis. L’impatto del THC sulla funzione cerebrale è ben documentato ed è noto che esercita la sua influenza legandosi al recettore dei cannabinoidi di tipo 1 (Cnr1 ), situato principalmente sui terminali presinaptici. Studi recenti, tuttavia, hanno evidenziato l’importanza del Cnr1 espresso sugli astrociti e sulla microglia nella mediazione dei deficit cognitivi indotti dal THC.

Inoltre, il contributo del consumo di cannabis al rischio di disturbi psichiatrici sembra essere influenzato dalla predisposizione genetica alla psicosi, nel contesto dell’interazione gene-ambiente (GxE). Un’area di interesse emergente è il ruolo delle variazioni genetiche, come le variazioni del numero di copie (CNV), in questa interazione.

La duplicazione di circa 600 kb sul cromosoma 16p11.2 (16p11dup) è una CNV che è stata costantemente collegata a un aumento del rischio di difetti cognitivi osservati in vari disturbi psichiatrici.

In questo articolo, approfondiamo il territorio inesplorato della funzione microgliale nel contesto dell’esposizione al THC adolescenziale e le sue potenziali interazioni con la suscettibilità genetica, concentrandoci sulla CNV 16p11dup. Il nostro obiettivo è esplorare come l’esposizione adolescenziale al THC influisce sulla funzione microgliale attraverso i recettori dei cannabinoidi e se la presenza del CNV 16p11dup esacerba questi effetti.

In definitiva, il nostro obiettivo è capire come queste interazioni influiscono sulla funzione della corteccia prefrontale (PFC) e portano a menomazioni nelle funzioni sociali e cognitive in età adulta.

Il ruolo del THC e dei recettori dei cannabinoidi

Il THC, la componente psicoattiva della cannabis, esercita i suoi effetti legandosi al recettore dei cannabinoidi di tipo 1 (Cnr1) . Questo recettore si trova principalmente sui terminali presinaptici, dove modula la funzione cognitiva. È ampiamente accettato che l’impatto del THC sulla cognizione sia mediato attraverso il sistema endocannabinoide, che è composto da recettori dei cannabinoidi, endocannabinoidi ed enzimi coinvolti nel metabolismo degli endocannabinoidi.

Tuttavia, recenti ricerche hanno scoperto la presenza di Cnr1 sugli astrociti e sulla microglia nel cervello. Gli astrociti e la microglia sono cellule non neuronali che svolgono un ruolo cruciale nello sviluppo del cervello, nella potatura sinaptica e nelle risposte immunitarie. Il loro ruolo nei deficit cognitivi indotti dal THC è un’area di indagine relativamente nuova.

Microglia e il loro ruolo emergente

La microglia, un tipo di cellula gliale, ha recentemente guadagnato una significativa attenzione per il suo coinvolgimento in vari disturbi psichiatrici di origine dello sviluppo neurologico. È noto che queste cellule partecipano alla potatura sinaptica durante la maturazione del cervello e hanno ruoli nel controllo delle funzioni sociali e cognitive. Le implicazioni patologiche delle microglia nei disturbi psichiatrici sottolineano l’importanza di comprendere il loro coinvolgimento nei deficit cognitivi indotti dal THC.

La CNV 16p11dup e la vulnerabilità genetica

La CNV 16p11dup è stata identificata come un fattore di rischio genetico per difetti cognitivi osservati in vari disturbi psichiatrici. Studi preclinici in un modello murino portatore di questa CNV hanno rivelato anomalie comportamentali nei domini cognitivi, alterazioni nella struttura dendritica dei neuroni piramidali e interruzioni nelle sinapsi GABAergiche nella corteccia prefrontale (PFC). La corteccia prefrontale è una regione critica del cervello coinvolta nelle funzioni sociali e cognitive.

L’interazione gene-ambiente (GxE) nel modello 16p11dup deve ancora essere esplorata, lasciando aperte domande su come la vulnerabilità genetica possa interagire con fattori ambientali, come l’esposizione al THC, per influenzare i risultati cognitivi.

Microglia, esposizione al THC e 16p11dup: colmare il divario

Questo studio mira a colmare il divario indagando il ruolo della microglia negli effetti avversi dell’esposizione al THC negli adolescenti sulla maturazione cerebrale e sulle funzioni cognitive. Diverse domande chiave guidano la nostra ricerca:

  • In che modo l’esposizione al THC negli adolescenti influisce sulla funzione microgliale e in che misura questa è mediata dai recettori dei cannabinoidi, incluso Cnr1?
  • La presenza della CNV 16p11dup aggrava gli effetti dell’esposizione al THC sulla microglia?
  • In che modo le alterazioni della funzione microgliale influiscono sulla struttura e sulla funzione della PFC?
  • Quali sono le conseguenze di queste interazioni per la funzione sociale e cognitiva in età adulta?

Comprendere la complessa interazione tra esposizione al THC, vulnerabilità genetica e funzione microgliale può potenzialmente far luce sui meccanismi alla base delle conseguenze a lungo termine del consumo di cannabis negli adolescenti. Potrebbe fornire informazioni su nuovi bersagli terapeutici e strategie preventive per mitigare il rischio di disturbi psichiatrici e anomalie cognitive associati al consumo di cannabis durante l’adolescenza.

Discussione

In questo studio, abbiamo svelato una nuova e complessa interazione tra l’esposizione al THC in età adolescenziale, la variazione genetica 16p11dup e la funzione microgliale. I nostri risultati fanno luce sugli intricati meccanismi alla base delle conseguenze a lungo termine del consumo di cannabis negli adolescenti, che possono manifestarsi come disturbi psichiatrici e disturbi cognitivi in ​​età adulta. Nella discussione seguente, analizzeremo i risultati chiave della nostra ricerca e le loro implicazioni più ampie per comprendere il legame tra uso di cannabis, vulnerabilità genetica e funzione microgliale.

Apoptosi microgliale nella mPFC

Il nostro studio dimostra che l’esposizione al THC negli adolescenti, in concomitanza con la presenza della CNV 16p11dup, provoca l’apoptosi microgliale mediata da Cnr1 all’interno della corteccia prefrontale mediale (mPFC). Questa scoperta è particolarmente significativa in quanto suggerisce che le microglia, una componente cruciale del sistema immunitario del cervello, svolgono un ruolo centrale negli effetti cognitivi avversi del consumo di cannabis negli adolescenti. È noto che le microglia partecipano alla potatura e al rimodellamento sinaptico durante l’adolescenza, che è essenziale per la maturazione dei circuiti neuronali nel cervello, contribuendo in definitiva a una funzione cognitiva più elevata.

Fenotipi microgliali dipendenti dal sesso

È interessante notare che i nostri risultati rivelano una risposta sesso-dipendente all’esposizione al THC negli adolescenti, poiché l’apoptosi microgliale è stata osservata nei topi maschi ma non nei topi femmine. Questa scoperta sottolinea la complessità dell’interazione tra l’esposizione al THC e la funzione microgliale, suggerendo che fattori come il dosaggio del THC, la durata dell’esposizione, i periodi di astinenza e il sesso possono modulare la risposta delle microglia alla cannabis.

Inoltre, abbiamo osservato uno spostamento nel fenotipo microgliale da ramificato a ameboide in seguito al trattamento con THC. Questa transizione potrebbe essere indicativa di cambiamenti negli stati di attivazione della microglia e la ricerca futura dovrebbe esplorare i collegamenti meccanicistici tra le vie di segnalazione apoptotica e infiammatoria nella microglia.

Il ruolo della variabilità genetica

La nostra ricerca evidenzia l’importanza dei fattori genetici nel modulare gli effetti dell’esposizione al THC. Nello specifico, è stato scoperto che il CNV 16p11dup migliora l’apoptosi microgliale indotta dal THC, mentre la delezione 22q11 non ha mostrato lo stesso effetto. Ciò suggerisce che specifici rischi genetici sono alla base della vulnerabilità delle microglia agli effetti dell’esposizione alla cannabis. È interessante notare che diversi geni all’interno dei loci di rischio 16p11dup sono stati implicati nella morte cellulare apoptotica e nelle vie di segnalazione di p53, supportando ulteriormente l’idea che i fattori genetici possono contribuire alla suscettibilità della microglia all’apoptosi. Tuttavia, è importante notare che non tutti gli individui con CNV sviluppano disturbi cognitivi, suggerendo un ruolo delle interazioni gene-ambiente nel modellare questi risultati.

Implicazioni per i disturbi psichiatrici e la funzione cognitiva

L’impatto del THC sulla corteccia prefrontale del cervello è particolarmente rilevante dato il suo coinvolgimento nei disturbi psichiatrici di origine dello sviluppo neurologico, come il disturbo dello spettro autistico e la schizofrenia. I disturbi cognitivi sociali, spesso osservati in individui con queste condizioni, sono stati collegati a una struttura e una funzione prefrontale aberranti.

Il nostro studio sottolinea l’importanza di comprendere il ruolo di specifici sottotipi neuronali, come i neuroni PT nell’mPFC, nella regolazione della memoria sociale. È noto che le microglia sono coinvolte nei processi di maturazione di questi neuroni, rendendole un attore chiave nella regolazione della memoria sociale.

Direzioni future

Sebbene la nostra ricerca abbia scoperto approfondimenti critici sulla complessa interazione tra l’esposizione al THC negli adolescenti, la variabilità genetica e la funzione microgliale, rimangono molte domande. È fondamentale esplorare gli esatti meccanismi attraverso i quali geni specifici all’interno dei loci di rischio 16p11dup contribuiscono all’apoptosi microgliale in risposta all’esposizione al THC. Inoltre, lo studio dei ruoli precisi dell’espressione microgliale di Cnr1, in particolare nel contesto di varie linee driver Cre mirate alla microglia, fornirà una comprensione più completa del loro contributo agli effetti indotti dal THC.

Implicazioni traslazionali

Poiché la popolarità della cannabis per uso medico e ricreativo continua a crescere, la necessità di comprendere gli effetti avversi della cannabis diventa più pressante. Il nostro studio ha implicazioni di vasta portata per la ricerca clinica, fornendo una comprensione meccanicistica di come l’esposizione alla cannabis può contribuire alla psicopatologia in individui con una predisposizione genetica ai disturbi psichiatrici. Svelando l’intricata rete di interazioni gene-ambiente, potremmo aprire la strada a interventi mirati e strategie preventive per proteggere la salute mentale e la funzione cognitiva dei giovani.

In conclusione, la nostra ricerca sottolinea l’importanza di indagare ulteriormente il ruolo delle microglia nel mediare le interazioni gene-ambiente nel contesto dell’esposizione alla cannabis negli adolescenti. Questi risultati forniscono una base preziosa per la ricerca futura e promettono di far avanzare la nostra comprensione dei complessi meccanismi alla base dell’impatto della cannabis sui disturbi cognitivi e sui disturbi psichiatrici.


link di riferimento: https://www.nature.com/articles/s41467-023-42276-5

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