L’analisi genetica smaschera il collegamento della mutazione somatica con lo sviluppo e la diffusione della psoriasi

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La psoriasi, una condizione cronica della pelle che colpisce circa 125 milioni di persone in tutto il mondo, ha a lungo sconcertato i ricercatori con le sue origini e i suoi meccanismi sfuggenti. Una recente ricerca condotta dal Wellcome Sanger Institute sfida la saggezza convenzionale sulla psoriasi, rivelando che le mutazioni somatiche non sono responsabili né dell’insorgenza né della propagazione di questa malattia debilitante della pelle.

I risultati, pubblicati su Nature Genetics il 26 ottobre, gettano nuova luce sulla comprensione della psoriasi, reindirizzando l’attenzione scientifica verso strade alternative di esplorazione.

Mutazioni somatiche e il loro ruolo nelle malattie:

Le mutazioni somatiche, alterazioni nel DNA delle cellule non riproduttive, si accumulano naturalmente nel tempo a causa di errori di replicazione, esposizione a sostanze chimiche o fattori ambientali. Sebbene alcune mutazioni contribuiscano allo sviluppo del cancro, molte sono innocue. In alcuni casi, le mutazioni possono conferire un vantaggio selettivo alle cellule colpite, portando alla loro proliferazione e al potenziale contributo alla malattia. Precedenti ricerche, in particolare sulle malattie infiammatorie come la malattia infiammatoria intestinale, hanno evidenziato il ruolo delle mutazioni somatiche nell’inizio e nella progressione della malattia.

Il puzzle della psoriasi:

La psoriasi, caratterizzata da chiazze cutanee squamose e doloranti, è rimasta a lungo un enigma in termini di fattori causali. Il Wellcome Sanger Institute, noto per la ricerca genetica innovativa, mirava a indagare se le mutazioni somatiche giocassero un ruolo nello sviluppo e nella diffusione della psoriasi, simile al loro impatto su altre malattie infiammatorie.

Progettazione e metodologia dello studio:

Il gruppo di ricerca, in collaborazione con altre istituzioni, ha sequenziato campioni di pelle di 111 individui con diagnosi di psoriasi. Fondamentalmente, hanno confrontato i geni mutati nelle chiazze psoriasiche con quelli nel tessuto cutaneo non affetto degli stessi individui. La tecnica della microdissezione con cattura laser ha consentito l’isolamento di 1.182 campioni, che sono stati sottoposti a sequenziamento dell’intero genoma o dell’esoma.

Risultati chiave:

Contrariamente alle aspettative, lo studio non ha rivelato differenze significative nei geni mutati tra le chiazze psoriasiche e la pelle sana. Il team ha identificato solo un aumento marginale del numero di mutazioni nel tessuto affetto da psoriasi, sfatando l’idea che le mutazioni somatiche guidino lo sviluppo o la diffusione della psoriasi.

Inoltre, l’analisi funzionale non ha dimostrato differenze distintive tra il tessuto psoriasico e quello non psoriasico, indicando che la psoriasi non è collegata a una specifica mutazione somatica nella pelle.

Nuove intuizioni e scoperte intriganti:

In una rivelazione degna di nota, il gruppo di ricerca ha identificato quattro nuove mutazioni driver che hanno fornito alle cellule della pelle un vantaggio competitivo, verificandosi sia nelle macchie di psoriasi che nella pelle sana. Inoltre, è stata identificata una firma mutazionale associata all’uso degli psoraleni, un composto talvolta utilizzato nel trattamento della psoriasi. Tuttavia, questa firma era presente nei pazienti sia con che senza prescrizione di psoraleni, suggerendo una potenziale origine ambientale per queste mutazioni.

Il dottor Sigurgeir Olafsson, il primo autore dello studio, ha sottolineato l’importanza dei recenti progressi tecnologici che consentono lo studio delle mutazioni somatiche in condizioni non cancerose. Ha sottolineato che comprendere l’impatto delle mutazioni sulle malattie, inclusa la psoriasi, contribuisce alla conoscenza collettiva del ruolo delle mutazioni in varie condizioni di salute.

Implicazioni per la ricerca e il trattamento della psoriasi:

Mentre lo studio dissipa la nozione di mutazioni somatiche come causa principale della psoriasi, apre nuove strade per la ricerca su cause e meccanismi alternativi alla base della condizione. I risultati sottolineano la necessità di esplorare fattori oltre le mutazioni genetiche per svelare i misteri della psoriasi.

Discussione: svelare il panorama genomico della psoriasi

In questa indagine completa che utilizza il sequenziamento dell’intero esoma (WES) di microbiopsie dall’epidermide di 111 pazienti con psoriasi vulgaris, abbiamo cercato di chiarire l’impatto di questa malattia cronica sul panorama delle mutazioni somatiche della pelle. I nostri risultati mettono in discussione le nozioni consolidate riguardanti il ​​ruolo della psoriasi nella diffusione dei cloni dei cheratinociti, il carico di mutazioni e la potenziale influenza del trattamento sull’aumento del rischio di tumori dei cheratinociti associati alla condizione.

Impatto minimo sulla diffusione dei cloni di cheratinociti:

Contrariamente alle aspettative, la nostra analisi suggerisce che la psoriasi non esercita un’influenza significativa sulla diffusione laterale dei cloni di cheratinociti nella pelle. Ciò implica che il panorama delle mutazioni somatiche delle chiazze psoriasiche assomiglia molto a quello della pelle non affetta, sfidando la convinzione convenzionale secondo cui la psoriasi innesca estese mutazioni che portano alla diffusione delle cellule colpite.

Effetto modesto sul carico di mutazione:

Sebbene la psoriasi sia associata a un modesto aumento del rischio di cancro dei cheratinociti, i nostri risultati indicano che questo aumento può derivare prevalentemente dagli effetti del trattamento piuttosto che dalle caratteristiche intrinseche della malattia. Abbiamo osservato un impatto minimo sul carico di mutazioni nel tessuto psoriasico, rafforzando l’idea che fattori oltre le mutazioni somatiche contribuiscono all’aumento del rischio di cancro nei pazienti affetti da psoriasi.

Carico di infiammazione e mutazione:

Il nostro studio ha esplorato la relazione tra la durata della psoriasi, un indicatore dell’esposizione all’infiammazione e il carico di mutazioni. L’associazione osservata tra la durata della malattia e un aumento del carico di mutazioni delle firme simili a orologi SBS1 e SBS5 suggerisce un potenziale collegamento tra infiammazione e accumulo di mutazioni. Tuttavia, sono necessarie ulteriori convalide ed esplorazioni per consolidare questa connessione.

Selezione positiva dei geni:

Curiosamente, la nostra indagine ha identificato quattro geni non precedentemente riportati negli studi sull’epidermide normale che sono sottoposti a selezione positiva nella psoriasi. Proponiamo che le mutazioni non sinonime in questi geni non siano specifiche della psoriasi ma siano piuttosto sottoposte a selezione positiva negli epiteli squamosi in generale. Questa scoperta aggiunge complessità alla nostra comprensione del panorama genetico associato alla psoriasi.

Esposizione agli psoraleni e firme mutazionali:

Abbiamo svelato una firma mutazionale distinta associata all’esposizione agli psoraleni, un noto mutageno utilizzato nel trattamento della psoriasi. Sebbene la correlazione con il trattamento PUVA non fosse impeccabile, i nostri risultati sono in linea con le prove sperimentali che dimostrano gli effetti mutageni degli psoraleni. Le potenziali vie di esposizione, comprese le creme solari o le fonti alimentari, offrono strade interessanti per ulteriori esplorazioni ed evidenziano la necessità di una cauta considerazione degli effetti mutageni in vari contesti.

Contrasto dei paesaggi di mutazione somatica con IBD:

Il confronto con il nostro precedente lavoro sulla malattia infiammatoria intestinale (IBD) rivela notevoli differenze nei paesaggi di mutazione somatica dei tessuti colpiti. Nonostante siano entrambe malattie infiammatorie croniche mediate da Th17 che condividono loci genetici comuni, l’IBD e la psoriasi mostrano effetti distinti sui geni immuno-correlati. L’assenza di selezione positiva per i geni della via IL-17 nella psoriasi sottolinea il ruolo differenziale di questa citochina nelle due malattie. I nostri dati sottolineano l’importanza di discernere i profili di mutazione somatica unici in diverse condizioni autoimmuni e indirizzano l’attenzione su potenziali divergenze nei meccanismi patogeni sottostanti.

Direzioni future:

Sebbene il nostro studio fornisca approfondimenti cruciali sul panorama delle mutazioni somatiche della pelle colpita da psoriasi, abbondano le strade per la ricerca futura. Il potenziale ruolo delle mutazioni somatiche nelle cellule immunitarie nella patogenesi della psoriasi rimane aperto, in linea con i dati emergenti da altre malattie autoimmuni. Indagare se le mutazioni somatiche consentono ai linfociti di aggirare i checkpoint di tolleranza e favorire l’espansione dei cloni autoreattivi rappresenta una direzione promettente per l’esplorazione futura. Il nostro studio pone le basi per una comprensione sfumata delle complessità genomiche associate alla psoriasi, aprendo la strada a interventi terapeutici più mirati ed efficaci.

Conclusione:

Nel tentativo di decifrare le complessità della psoriasi, la ricerca del Wellcome Sanger Institute sfida la convinzione prevalente che le mutazioni somatiche siano strettamente legate allo sviluppo e alla diffusione di questa condizione cronica della pelle. Dimostrando differenze minime nei geni mutati tra la pelle psoriasica e quella sana, lo studio apre la strada a una nuova prospettiva nella ricerca sulla psoriasi. Sebbene l’analisi genetica non abbia scoperto una specifica mutazione somatica responsabile della psoriasi, fornisce preziose informazioni sulle conseguenze mutazionali dell’esposizione agli psoraleni, esortando i ricercatori a considerare i fattori ambientali nella loro ricerca per svelare i segreti della psoriasi.


Maggiori informazioni


  1. The replacement of non-mutated cells with those containing an advantage could have an impact on the functioning of the tissue, potentially contributing to common complex disease risk or influencing the disease progression or response to treatment.
  2. Previous work by the Wellcome Sanger Institute found mutations that could be linked to the development of IBD. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32697969/
  3. National Psoriasis Foundation. Available at https://www.psoriasis.org/psoriasis-statistics/#:~:text=Prevalence&text=125%20million%20people%20worldwide%20%E2%80%94%202,the%20World%20Psoriasis%20Day%20consortium. [Accessed October 2023]
  4. Exome sequencing targets and sequences coding regions of the genome, referred to as “the exome”. Whole genome sequencing captures and sequences the entire genome.

Publication:

S. Olafsson, E. Rodriguez, A. Lawson, et al. (2023) Effects of psoriasis and psoralen exposure on the somatic mutation landscape of the skin. Nature Genetics. DOI: 10.1038/s41588-023-01545-1

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