Clorochina e idrossiclorochina: nuova arma disponibile per combattere COVID-19

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La clorochina e l’idrossiclorochina sono farmaci derivati ​​dalla molecola di chinolina.

Entrambi sono usati come schizonticidi nel sangue antimalarico e l’idrossiclorochina è spesso usata anche come antireumatico.

Il loro meccanismo d’azione non è del tutto compreso. Tuttavia, nonostante il loro dosaggio terapeutico e la tossicità variabili, entrambi i farmaci hanno indicazioni cliniche ed effetti collaterali simili.

Gli ultimi studi mostrano che due farmaci, remdesivir (GS-5734) e clorochina (CQ) fosfato, hanno inibito efficacemente l’infezione SARS-CoV-2 in vitro 1 .

La malattia respiratoria causata dal nuovo coronavirus (SARS-CoV-2) emersa nel dicembre 2019 in Cina ha dato un forte impulso ai centri di ricerca per testare molecole nuove o vecchie, in grado di rispondere efficacemente alle cure di COVID-19.

In effetti, in seguito alla recente pubblicazione dei risultati che mostrano l’attività in vitro della clorochina contro SARS-CoV-2 [23], sono stati riportati dati sull’efficacia di questo farmaco in pazienti con polmonite correlata a SARS-CoV-2 ( denominata COVID -19) a diversi livelli di gravità [24,25].

Pertanto, in seguito ai risultati in vitro, sono stati avviati 20 studi clinici in diversi ospedali cinesi.

I primi risultati ottenuti da oltre 100 pazienti hanno mostrato la superiorità della clorochina rispetto al trattamento del gruppo di controllo in termini di riduzione dell’esacerbazione della polmonite, durata dei sintomi e ritardo della clearance virale, il tutto in assenza di gravi effetti collaterali [24, 25].

Ciò ha portato in Cina a includere la clorochina nelle raccomandazioni riguardanti la prevenzione e il trattamento della polmonite COVID-19 [24,26].

Esiste una forte razionalità nell’uso della clorochina per il trattamento delle infezioni con microrganismi intracellulari.

Pertanto, la malaria è stata trattata per diversi decenni con questa molecola [27]. Inoltre, il nostro team ha usato per la prima volta l’idrossiclorochina per le infezioni batteriche intracellulari da 30 anni per trattare il batterio intracellulare  Coxiella burnetii , l’agente della febbre Q, per il quale abbiamo dimostrato in vitro e quindi nei pazienti che questo composto è l’unico uno efficace per uccidere questi patogeni intracellulari [28,29].

Da allora, abbiamo anche dimostrato l’attività dell’idrossiclorochina su  Tropheryma whipplei , l’agente della malattia di Whipple, che è un altro batterio intracellulare per il quale l’idrossiclorochina è diventata un farmaco di riferimento [30,31].

Complessivamente, uno di noi (DR) ha trattato circa 4000 casi di  infezioni da  C. burnetii  o  T. whipplei nell’arco di 30 anni (dati personali).

Per quanto riguarda i virus, per ragioni probabilmente in parte identiche che coinvolgono l’alcalinizzazione da parte della clorochina del fagolisosoma, diversi studi hanno dimostrato l’efficacia di questa molecola, incluso contro i coronavirus tra cui il coronavirus associato alla sindrome respiratoria acuta grave (SARS) [21,32,33] (Tabella 1).

In precedenza abbiamo sottolineato l’interesse per la clorochina per il trattamento delle infezioni virali in questo diario [21], prevedendo il suo uso nelle infezioni virali prive di droghe. A seguito della scoperta in Cina dell’attività in vitro della clorochina contro SARS-CoV-2, scoperta durante i test di coltura su cellule Vero E6 con concentrazioni effettive del 50% e 90% (  valori EC 50  e EC 90 ) di 1,13 μM e 6,90 μM, rispettivamente (attività antivirale osservata quando l’aggiunta di questo farmaco è stata effettuata prima o dopo l’infezione virale delle cellule) [23], abbiamo atteso con grande interesse i dati clinici [34].

I successivi dati in vivo sono stati comunicati in seguito ai primi risultati degli studi clinici condotti da team cinesi [24] e hanno suscitato grande entusiasmo tra di noi.

Hanno dimostrato che la clorochina potrebbe ridurre la durata della degenza ospedaliera e migliorare l’evoluzione della polmonite COVID-19 [24,26], portando a raccomandare la somministrazione di 500 mg di clorochina due volte al giorno in pazienti con forme lievi, moderate e gravi di COVID -19 polmonite.

A tale dosaggio, potrebbe essere raggiunta una concentrazione terapeutica di clorochina. Con la nostra esperienza su 2000 dosaggi di idrossiclorochina negli ultimi 5 anni in pazienti con trattamento a lungo termine (> 1 anno), sappiamo che con un dosaggio di 600 mg / die raggiungiamo una concentrazione di 1 μg / mL [35].

Il dosaggio ottimale per SARS-CoV-2 è un problema che dovrà essere valutato nei prossimi giorni. Per noi l’attività dell’idrossiclorochina sui virus è probabilmente la stessa di quella della clorochina poiché il meccanismo d’azione di queste due molecole è identico e siamo abituati a prescrivere a lungo l’idrossiclorochina, che sarebbe quindi la nostra prima scelta nel trattamento di SARS-CoV-2. Per un trattamento ottimale, potrebbe essere necessario somministrare una dose di carico seguita da una dose di mantenimento.

Tabella 1. Principali risultati degli studi sull’attività della clorochina o dell’idrossiclorochina su coronavirus a

RiferimentoComposti)Virus miratoSistema utilizzato per lo screening dell’attività antiviraleEffetto antivirale
[32]clorochinaSARSVero (rene di scimmia verde africano) E6 celluleEC 50  = 8,8 ± 1,2 μM
[36]clorochinaVero E6 cellsEC 50  = 4,4 ± 1,0 μM
[37]Clorochina, clorochina monofosfato, clorochina difosfatoSARS-CoV (quattro ceppi)Vero 76 cellsClorochina: EC 50  = 1–4 μM
Clorochina monofosfato: EC 50  = 4–6 μM
Clorochina difosfato: EC 50  = 3–4 μM
Topi BALB / cSomministrazione di clorochina per via intraperitoneale o intranasale, a partire da 4 ore prima dell’esposizione al virus: 50 mg / kg ma non 10 mg / kg o 1 mg / kg ridotti per la via intranasale (ma non la via intraperitoneale) titoli polmonari virali dalla media ± DS di 5,4 ± 0,5 a 4,4 ± 1,2 nel log 10  CCID 50 / g al giorno 3 (considerato non significativo)
[38]Clorochina, idrossiclorochinaSARSVero cellsClorochina: EC 50  = 6,5 ± 3,2 μM
Idrossiclorochina: EC 50  = 34 ± 5 ​​μM
Coronavirus felinoCellule renali di Crandell-Reese feline (CRFK)Clorochina: EC 50  > 0,8 μM
Idrossiclorochina: EC 50  = 28 ± 27 μM
[39]clorochinaHCoV-229ECellule polmonari epiteliali umane (L132)La clorochina a concentrazioni di 10 μM e 25 μM inibisce il rilascio di HCoV-229E nel surnatante di coltura
[40]clorochinaHCoV-OC43Cellule HRT-18EC 50  = 0,306 ± 0,0091 μM
Topi neonati C57BL / 6; somministrazione clorochina per via transplacentare e tramite latte maternoTasso di sopravvivenza del 100%, 93%, 33% e 0% dei cuccioli quando i topi madri sono stati trattati al giorno con 15, 5, 1 e 0 mg / kg di peso corporeo, rispettivamente
[41]clorochinaVirus della peritonite infettiva felina (FIPV)Sus scrofa  cellule intera prole-4La replicazione FIPV è stata inibita in modo dipendente dalla concentrazione di clorochina
[42]clorochinaSARSVero E6 cellsEC 50  = 4,1 ± 1,0 μM
MERSCellule Huh7 (linea cellulare epatica umana)EC 50  = 3,0 ± 1,1 μM
HCoV-229E-GFP (HCoV-229E ricombinante che esprime GFP)Cellule Huh7 (linea cellulare epatica umana)EC 50  = 3,3 ± 1,2 μM
[23]clorochinaSARS-2Vero E6 cellsEC 50  = 1,13 μM

CCID 50 , dose infettiva di coltura cellulare del 50%; CoV, coronavirus; EC 50 , concentrazione effettiva del 50% (media ± DS); GFP, proteina fluorescente verde; HCoV, coronavirus umano; MERS, sindrome respiratoria mediorientale; SARS, sindrome respiratoria acuta grave; SD, deviazione standard.

Vedi anche [21] (Tabella 1) per riferimenti aggiuntivi.

Remdesivir è un profarmaco analogico nucleosidico sviluppato da Gilead Sciences (USA).

Un recente caso clinico ha mostrato che il trattamento con remdesivir ha migliorato le condizioni cliniche del primo paziente infetto da SARS-CoV-2 negli Stati Uniti 2 e uno studio clinico di fase III di remdesivir contro SARS-CoV-2 è stato avviato a Wuhan lo scorso febbraio 4, 2020.

Tuttavia, come farmaco sperimentale, non si prevede che remdesivir sia ampiamente disponibile per il trattamento di un numero molto elevato di pazienti in modo tempestivo.

Pertanto, dei due potenziali farmaci, il CQ sembra essere il farmaco di scelta per l’uso su larga scala a causa della sua disponibilità, comprovata documentazione di sicurezza e un costo relativamente basso.

Alla luce dei dati clinici preliminari, il CQ è stato aggiunto all’elenco dei farmaci sperimentali nelle Linee guida per la diagnosi e il trattamento di COVID-19 (sesta edizione) pubblicato dalla National Health Commission della Repubblica popolare cinese.

CQ (N4- (7-cloro-4-chinolinil) -N1, N1-dietil-1,4-pentanediamina) è stato a lungo usato per trattare la malaria e l’amebiasi.

Tuttavia,  Plasmodium falciparum ha  sviluppato una diffusa resistenza ad esso e, con lo sviluppo di nuovi antimalarici, è diventata una scelta per la profilassi della malaria. Inoltre, un sovradosaggio di CQ può causare avvelenamento acuto e morte 3 .

Negli ultimi anni, a causa del raro utilizzo del CQ nella pratica clinica, la sua produzione e l’offerta sul mercato sono state notevolmente ridotte, almeno in Cina. L’idrossiclorochina (HCQ) solfato, un derivato del CQ, fu sintetizzato per la prima volta nel 1946 introducendo un gruppo idrossilico nel CQ e dimostrò di essere molto meno (~ 40%) tossico del CQ negli animali 4 .

Ancora più importante, l’HCQ è ancora ampiamente disponibile per il trattamento di malattie autoimmuni, come il lupus eritematoso sistemico e l’artrite reumatoide.

Poiché CQ e HCQ condividono strutture chimiche e meccanismi simili di azione come base debole e immunomodulatore, è facile evocare l’idea che HCQ può essere un potente candidato per trattare l’infezione da SARS-CoV-2.

In realtà, dal 23 febbraio 2020, sette registri di studi clinici sono stati trovati nel registro di sperimentazione clinica cinese ( http://www.chictr.org.cn ) per l’utilizzo di HCQ per il trattamento di COVID-19.

Se HCQ è efficace quanto CQ nel trattamento dell’infezione da SARS-CoV-2 manca ancora l’evidenza sperimentale.

A tal fine, abbiamo valutato l’effetto antivirale dell’HCQ contro l’infezione da SARS-CoV-2 rispetto al CQ in vitro. Innanzitutto, la citotossicità di HCQ e CQ nelle cellule VeroE6 del rene di scimmia verde africana (ATCC-1586) è stata misurata mediante saggio CCK8 standard e il risultato ha mostrato che i valori di concentrazione citotossica del 50% (CC 50 ) di CQ e HCQ erano 273,20 e 249,50 μM, rispettivamente, che non sono significativamente differenti tra loro (Fig. 1a).

Per confrontare meglio l’attività antivirale di CQ rispetto a HCQ, le curve dose-risposta dei due composti contro SARS-CoV-2 sono state determinate in quattro diverse molteplicità di infezione (MOI) mediante quantificazione dei numeri di copie dell’RNA virale nel surnatante cellulare a 48 h post infezione (pi).

I dati riassunti nella Fig. 1a e nella Tabella supplementare S1 mostrano che, in tutti i MOI (0,01, 0,02, 0,2 e 0,8), la concentrazione effettiva massima del 50% (EC 50 ) per CQ (2,71, 3,81, 7,14 e 7,36 μM ) era inferiore a quello di HCQ (4,51, 4,06, 17,31 e 12,96 μM). Le differenze nei  valori di EC 50 erano statisticamente significative con un MOI di 0,01 ( P  <0,05) e MOI di 0,2 ( P  <0,001) (Tabella supplementare S1).

Vale la pena notare che i  valori EC 50 di CQ sembravano essere leggermente superiori a quelli del nostro precedente rapporto (1,13 μM con un MOI di 0,05) 1 , probabilmente dovuto all’adattamento del virus nella coltura cellulare che è aumentato significativamente infettività virale al passaggio continuo. Di conseguenza, l’indice di selettività (SI = CC 50 / EC 50 ) di CQ (100,81, 71,71, 38,26 e 37,12) era superiore a quello di HCQ (55,32, 61,45, 14,41, 19,25) a MOI di 0,01, 0,02, 0,2, e 0,8, rispettivamente.

Questi risultati sono stati confermati dalla microscopia a immunofluorescenza, come evidenziato dai diversi livelli di espressione della nucleoproteina virale (NP) alle concentrazioni di farmaco indicate a 48 h pi (Figura complementare S1).

Nel loro insieme, i dati suggeriscono che l’attività anti-SARS-CoV-2 dell’HCQ sembra essere meno potente rispetto al CQ, almeno in alcuni MOI.

Fig. 1a: efficacia comparativa antivirale e meccanismo d’azione di CQ e HCQ contro l’infezione da SARS-CoV-2 in vitro.

Citotossicità e attività antivirali di CQ e HCQ. La citotossicità dei due farmaci nelle cellule Vero E6 è stata determinata mediante saggi CCK-8. Le cellule Vero E6 sono state trattate con dosi diverse di entrambi i composti o con PBS nei controlli per 1 ora e quindi infettate con SARS-CoV-2 a MOI di 0,01, 0,02, 0,2 e 0,8. La resa del virus nel surnatante cellulare è stata quantificata da qRT-PCR a 48 ore pi l’  asse Y rappresenta la media dell’inibizione percentuale normalizzata nel gruppo PBS. Gli esperimenti sono stati ripetuti due volte. b ,  c Meccanismo di CQ e HCQ nell’inibizione dell’ingresso del virus. Le cellule Vero E6 sono state trattate con CQ o HCQ (50 μM) per 1 ora, seguito dal legame del virus (MOI = 10) a 4 ° C per 1 ora. Quindi i virioni non legati sono stati rimossi e le cellule sono state ulteriormente integrate con terreno fresco contenente farmaco a 37 ° C per 90 minuti prima di essere fissate e colorate con IFA utilizzando l’anticorpo anti-NP per virioni (rosso) e anticorpi contro EEA1 per EE ( verde) o LAMPADA1 per EL (verde). I nuclei (blu) sono stati colorati con colorante Hoechst. La porzione di virioni che è stata localizzata con EE o EL in ciascun gruppo ( n  > 30 cellule) è stata quantificata ed è mostrata in  b . Immagini microscopiche confocali rappresentative di particelle virali (rosso), EEA1 +  EEs (verde) o LAMP1 + Gli EL (verdi) in ciascun gruppo sono visualizzati in  c . Le immagini ingrandite nelle caselle indicano un singolo virione contenente vescicola. Le frecce indicavano le vescicole ingrandite in modo anomalo. Barre, 5 μm. L’analisi statistica è stata eseguita utilizzando un’analisi unidirezionale della varianza (ANOVA) con GraphPad Prism ( F  = 102,8, df = 5.182, *** P  <0,001).

Sia il CQ che l’HCQ sono basi deboli che sono note per elevare il pH degli organelli intracellulari acidi, come endosomi / lisosomi, essenziali per la fusione della membrana 5 . Inoltre, CQ potrebbe inibire l’ingresso di SARS-CoV modificando la glicosilazione del recettore ACE2 e la proteina spike 6 .

L’esperimento al momento dell’addizione ha confermato che l’HCQ ha inibito efficacemente la fase di ingresso, così come le fasi post-entrata della SARS-CoV-2, che è stata trovata anche durante il trattamento con CQ (Figura supplementare S2).

Per esplorare ulteriormente il meccanismo d’azione dettagliato di CQ e HCQ nell’inibire l’ingresso del virus, la co-localizzazione dei virioni con endosomi precoci (EE) o endolisosomi (EL) è stata analizzata mediante analisi di immunofluorescenza (IFA) e microscopia confocale.

L’analisi di quantificazione ha mostrato che, a 90 min pi in cellule non trattate, il 16,2% dei virioni interiorizzati (anti-NP, rosso) sono stati osservati negli EE positivi all’antigene endosomiale 1 (EEA1) (verde), mentre più virioni (34,3%) erano trasportato nella proteina endosomiale-lisosomiale tardiva LAMP1 +  EL (verde) ( n  > 30 cellule per ciascun gruppo).

Al contrario, in presenza di CQ o HCQ, sono stati rilevati significativamente più virioni (35,3% per CQ e 29,2% per HCQ;  P  <0,001) negli EE, mentre solo pochi virioni (2,4% per CQ e 0,03% per HCQ ;  P  <0,001) sono stati trovati per essere localizzati con LAMP1 +  EL ( n  > 30 cellule) (Fig. 1b, c).

Ciò ha suggerito che sia CQ che HCQ hanno bloccato il trasporto di SARS-CoV-2 da EE a EL, che sembra essere un requisito per rilasciare il genoma virale come nel caso di SARS-CoV 7 .

È interessante notare che abbiamo scoperto che il trattamento con CQ e HCQ ha causato notevoli cambiamenti nel numero e nelle dimensioni / morfologia di EE ed EL (Fig. 1c).

Nelle cellule non trattate, la maggior parte degli EE erano molto più piccoli degli EL (Fig. 1c). Nelle cellule trattate con CQ e HCQ sono state osservate vescicole EE anormalmente ingrandite (Fig. 1c, frecce nei pannelli superiori), molte delle quali sono persino più grandi degli EL nelle cellule non trattate.

Ciò è in accordo con la precedente relazione secondo cui il trattamento con CQ ha indotto la formazione di vescicole citoplasmatiche espanse 8 .

All’interno delle vescicole EE, i virioni (rossi) erano localizzati attorno alla membrana (verde) della vescicola. Il trattamento con CQ non ha causato evidenti cambiamenti nel numero e nella dimensione degli EL; tuttavia, la struttura regolare della vescicola sembrava essere stata interrotta, almeno in parte.

Al contrario, nelle cellule trattate con HCQ, la dimensione e il numero di EL sono aumentati significativamente (Fig. 1c, frecce nei pannelli inferiori).

Poiché l’acidificazione è cruciale per la maturazione e la funzione dell’endosoma, supponiamo che la maturazione dell’endosoma possa essere bloccata negli stadi intermedi dell’endocitosi, con conseguente fallimento di un ulteriore trasporto di virioni nel sito di rilascio finale.

È stato riferito che CQ aumenta il pH del lisosoma da circa 4,5 a 6,5 ​​a 100 μM 9 . A nostra conoscenza, mancano studi sull’impatto dell’HCQ sulla morfologia e sui valori di pH degli endosomi / lisosomi. Le nostre osservazioni hanno suggerito che il modo di agire di CQ e HCQ sembra essere distinto in alcuni aspetti.

È stato riferito che l’assorbimento orale di CQ e HCQ nell’uomo è molto efficace. Negli animali, entrambi i farmaci condividono modelli simili di distribuzione dei tessuti, con alte concentrazioni nel fegato, nella milza, nei reni e nei polmoni che raggiungono livelli 200-700 volte superiori a quelli nel plasma 10 .

È stato riferito che un dosaggio sicuro (6–6,5 mg / kg al giorno) di solfato di HCQ potrebbe generare livelli sierici di 1,4–1,5 μM nell’uomo 11 . Pertanto, con un dosaggio sicuro, è probabile che la concentrazione di HCQ nei tessuti sopra sia raggiunta per inibire l’infezione da SARS-CoV-2.

L’indagine clinica ha rilevato che nel plasma di pazienti in condizioni critiche infetti da SARS-CoV-2 è stata rilevata un’alta concentrazione di citochine, suggerendo che la tempesta di citochine fosse associata alla gravità della malattia 12 .

Oltre alla sua attività antivirale diretta, l’HCQ è un agente antinfiammatorio sicuro e di successo che è stato ampiamente utilizzato nelle malattie autoimmuni e può ridurre significativamente la produzione di citochine e, in particolare, fattori pro-infiammatori.

Pertanto, nei pazienti COVID-19, l’HCQ può anche contribuire ad attenuare la risposta infiammatoria. In conclusione, i nostri risultati mostrano che l’HCQ può inibire efficacemente l’infezione da SARS-CoV-2 in vitro. In combinazione con la sua funzione antinfiammatoria, prevediamo che il farmaco ha un buon potenziale per combattere la malattia.

Questa possibilità è in attesa di conferma da studi clinici. Dobbiamo sottolineare, sebbene l’HCQ sia meno tossico del CQ, l’uso prolungato e da sovradosaggio può comunque causare avvelenamento. E il SI relativamente basso di HCQ richiede un’attenta progettazione e conduzione di studi clinici per ottenere un controllo efficiente e sicuro dell’infezione da SARS-CoV-2.

In un lavoro molto recente di un gruppo di ricerca guidato da Drs. Gengfu Xiao, Wu Zhong e Zhihong Hu , l’efficienza antivirale dei farmaci approvati dalla FDA tra cui ribavirina, penciclovir, nitazoxanide, nafamostat, clorochina (CQ) e due noti farmaci antivirali ad ampio spettro remdesivir (RDV, GS-5734) e favipiravir (T-705) sono stati valutati rispetto a un isolato clinico di 2019-nCoV in un modello di infezione da coltura cellulare (Wang  et al. 2020 [57]).

Gli autori hanno scoperto che due composti CQ (  valore EC 50 = 1,13 μmol / L; CC 50  > 100 μmol / L, SI> 88,50) e RDV (EC 50  = 0,77 μmol / L; CC 50  > 100 μmol / L; SI> 129,87) potentemente ha bloccato l’infezione da virus a bassa concentrazione micromolare e ha mostrato un alto indice di selettività (SI).

Dai   risultati in vitro , questi due composti sembrano promettenti da trasformare in farmaci clinici per il trattamento delle infezioni 2019-nCoV.

RDV è un profarmaco analogo dell’adenosina e può essere incorporato in catene nascenti di RNA virale, con conseguente interruzione pre-matura della sintesi di RNA. RDV ha dimostrato di possedere una potente e ampia attività antivirale contro un diverso pannello di virus RNA come SARS-CoV, MERS-CoV, virus Ebola (EBOV), virus Marburg, virus Nipah, virus Hendra e virus respiratorio sinciziale nei modelli di coltura cellulare e infezione da topo (Warren  et al. 2016 [58]; Sheahan  et al. 2017 [56]; Lo  et al. 2017 [53]).

Attualmente, è in sperimentazione clinica per valutare la sua efficacia contro le infezioni da virus Ebola. Lo studio di Wang  et al.  (2020 [57]) estende la sua attività antivirale al nuovo micidiale coronavirus 2019-nCoV. Tuttavia, RDV non è stato utilizzato in alcun trattamento clinico e l’efficacia clinica e la sicurezza devono essere ulteriormente studiate.

Sorprendentemente, il CQ è stato identificato come un potente inibitore contro il 2019-nCoV nel modello di infezione delle colture cellulari (Wang  et al. 2020 [57]).

Il CQ, un derivato 4-aminoquinolone base debole, è stato usato come farmaco antimalarico standard per oltre mezzo secolo per la sua rapida attività schizonticida contro tutte le infezioni da parassiti della malaria.

Il CQ ha anche proprietà antinfiammatorie ed è stato approvato per il trattamento clinico di malattie autoimmuni come il lupus eritematoso e l’artrite reumatoide (Rainsford  et al. 2015 [54] ).

Recentemente, è stato dimostrato che CQ ha un’attività antivirale ad ampio spettro contro un gruppo di virus, tra cui SARS-CoV, MERS-CoV, EBOV, virus dell’influenza A, virus Chikungunya, virus dell’immunodeficienza umana, virus della dengue, virus del Nilo occidentale, Crimea Virus della febbre emorragica del Congo e virus dell’epatite A (García-Serradilla  et al.2019 [51]).

Non sorprende che CQ possa sopprimere l’infezione di un diverso gruppo di virus.

Il CQ può entrare efficacemente nelle cellule e accumularsi in compartimenti acidi come lisosomi, endosomi e vescicole della rete trans-Golgi, aumentando di conseguenza il loro valore di pH mentre molti virus hanno bisogno degli organelli endocitici acidi in alcune fasi della loro replicazione, come il rivestimento virale e l’ingresso cellulare attraverso fusione di membrana.

Il CQ è anche in grado di alterare la maturazione delle proteine ​​virali e dei recettori virali di modifica post-traslazionale come ACE2 per SARS-CoV mediante l’inibizione di enzimi pH-dipendenti come proteasi o glicosiltransferasi (Savarino  et al. 2003 [55] ).

In considerazione della sua attività antivirale verso SARS-CoV e MERS-CoV, non è inaspettato che CQ possieda un’attività antivirale contro 2019-nCoV. Tuttavia, questa scoperta è clinicamente importante e tempestiva poiché il 2019-nCoV si sta diffondendo rapidamente in Cina e causando gravi malattie respiratorie e morti per molti pazienti.

Poiché CQ è il farmaco di prima linea per il trattamento della malaria e di altre malattie con una comprovata esperienza sicura per diversi decenni, molto probabilmente rappresenta il miglior candidato da applicare e valutare immediatamente nel trattamento clinico delle infezioni acute 2019-nCoV.

Per i benefici dei pazienti 2019-nCoV, si suggerisce di sfruttare il potenziale uso clinico di CQ e di valutarne l’efficacia durante le epidemie 2019-nCoV. Tutti gli usi riutilizzati di CQ nel trattamento delle malattie virali devono essere conformi alle normative delle autorità amministrative e all’etica medica.

Sebbene il CQ appartenga ai farmaci antimalarici più sicuri mai scoperti, in alcuni pazienti sono stati anche osservati effetti avversi del CQ da solo o in combinazione con altri farmaci, che hanno mostrato sintomi lievi come vertigini, nausea e diarrea (Chattopadhyay  et al. 2007 [50]) .

In rare occasioni, l’uso a lungo termine di CQ può essere associato a neuromiopatia e retinopatia (Chattopadhyay  et al. 2007 [50]). Il CQ è considerato sicuro per l’uso durante la gravidanza, ma la sua somministrazione è controindicata in pazienti con ipersensibilità nota, gravi malattie renali ed epatiche, una storia di epilessia e psoriasi.

Pertanto, quando utilizzato nel controllo delle malattie virali, la controindicazione del CQ dovrebbe essere presa in considerazione dalla valutazione delle condizioni fisiche, delle malattie sottostanti e delle comorbidità dei pazienti.

Si spera che il CQ e molti altri farmaci clinici approvati possano essere riproposti al trattamento antivirale delle malattie virali emergenti che hanno altri efficaci trattamenti antivirali.


Riferimenti


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