Una nuova ricerca mostra che la pandemia COVID-19 potrebbe diminuire durante i mesi estivi ma tornare in autunno con una forte ripresa il prossimo inverno

0
397

I ricercatori del Karolinska Institutet in Svezia e dell’Università di Basilea in Svizzera hanno prodotto un modello matematico che mostra che la diffusione del nuovo coronavirus può diminuire in estate e poi tornare in autunno e in inverno.

L’analisi è stata pubblicata sulla rivista scientifica Swiss Medical Weekly.

“Anche se la diffusione dovrebbe diminuire in estate, non possiamo concludere che la pandemia sia contenuta perché un tale declino può essere temporaneo e dovuto a una combinazione di sforzi di controllo delle infezioni e variazioni stagionali nel modo in cui il virus si diffonde”, afferma Jan Albert, professore di controllo delle malattie infettive presso il Dipartimento di microbiologia, biologia tumorale e cellulare, Karolinska Institutet.

“Invece, può essere visto come un’opportunità per preparare i sistemi sanitari e investire nello sviluppo di vaccini e farmaci antivirali.”

Jan Albert e i suoi colleghi dell’Università di Basilea hanno cercato di prevedere l’effetto delle variazioni stagionali nell’efficienza di trasmissione del nuovo coronavirus (SARS-CoV-2) sull’emisfero settentrionale.

Nel loro modello matematico, tengono conto della probabilità che la diffusione del virus mostrerà la stessa variazione stagionale dei coronavirus respiratori comuni e strettamente correlati, vale a dire che si diffonde meglio in inverno.

Potrebbe essere un nuovo picco nell’inverno 2020/2021

“Uno scenario possibile è che ci sia un picco nella primavera 2020 nelle regioni temperate dell’emisfero settentrionale, un calo in estate e un nuovo picco nell’inverno 2020/2021”, afferma Jan Albert.

I ricercatori hanno utilizzato le cifre e i dati disponibili su SARS-CoV-2 e quattro coronavirus “comuni” correlati chiamati HKU1, NL63, OC43 e 229E.

Poiché questi coronavirus correlati sono virus del raffreddore comuni, ci sono molti dati sulle loro variazioni stagionali.

I ricercatori sottolineano che c’è molta incertezza nei vari parametri su cui basano la loro analisi e che bisogna ricordare che è solo un modello che tenta di esaminare scenari immaginabili.

L’analisi dei risultati di oltre 52.000 campioni di pazienti dall’ospedale universitario di Karolinska mostra che l’infezione con uno dei quattro coronavirus “comuni”, HKU1, NL63, OC43 o 229E, era dieci volte più comune nel periodo da dicembre ad aprile di quanto non fosse da luglio a settembre.

I ricercatori hanno quindi raccolto tutti i dati disponibili e utilizzato un cosiddetto modello SIR, che viene spesso utilizzato nella modellistica matematica delle malattie infettive.

Molte cose che entrano in gioco

I ricercatori sottolineano che c’è molta incertezza nei vari parametri su cui basano la loro analisi e che bisogna ricordare che è solo un modello che tenta di esaminare scenari immaginabili.

“Ci sono molte cose che entrano in gioco nella diffusione di un virus e che non siamo stati in grado di tenere in considerazione, come ad esempio quali misure pubbliche vengono prese e quanto sia efficace l’isolamento / la quarantena”, afferma Jan Albert.

“Con la nostra analisi, vogliamo sottolineare che è importante ricordare la possibilità di stagionalità quando vengono valutati i dati sulla diffusione della pandemia.”


REDITTI: (GRAFICO) N. DESAI / SCIENCE ; (DATI) PROGETTO TYCHO

Micaela Martinez della Columbia University studia un fenomeno riconosciuto 2500 anni fa da Ippocrate e Tucidide: molte malattie infettive sono più comuni in determinate stagioni. “È una domanda molto antica, ma non molto ben studiata”, afferma Martinez.

È anche una domanda che è diventata improvvisamente più urgente a causa dell’emergere della malattia di coronavirus nel 2019 (COVID-19).

Malattie diverse hanno schemi diversi. Alcuni raggiungono il picco all’inizio o alla fine dell’inverno, altri in primavera, estate o autunno. Alcune malattie hanno picchi stagionali diversi a seconda della latitudine. E molti non hanno alcun ciclo stagionale. Quindi nessuno sa se SARS-CoV-2, il virus che causa COVID-19, cambierà il suo comportamento in primavera.

“Vorrei mettere in guardia dall’interpretazione eccessiva di questa ipotesi”, ha detto Nancy Messonnier, la persona di punta di COVID-19 presso i Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie, in una conferenza stampa del 12 febbraio.

Se le stagioni influenzano SARS-CoV-2, potrebbe comunque sfidare quel modello in questo primo anno e continuare a diffondersi, perché l’umanità non ha avuto la possibilità di costruirne l’immunità.

Anche per le malattie stagionali ben note, non è chiaro il motivo per cui crescono e calano durante l’anno solare.

“È un suino assoluto di un campo”, afferma Andrew Loudon, un cronobiologo dell’Università di Manchester. L’indagine di un’ipotesi su più stagioni può richiedere 2 o 3 anni. 

“Postdocs può fare solo un esperimento e può essere un assassino di carriera”, afferma Loudon. Il campo è anche afflitto da variabili confondenti.

“Tutti i tipi di cose sono stagionali, come lo shopping natalizio”, afferma l’epidemiologo Scott Dowell, che dirige lo sviluppo e la sorveglianza dei vaccini presso la Bill & Melinda Gates Foundation e nel 2001 ha scritto una prospettiva ampiamente citata che ha ispirato l’attuale studio di Martinez. Ed è facile essere fuorviati da correlazioni spurie, dice Dowell.

Nonostante gli ostacoli, i ricercatori stanno testando una moltitudine di teorie. Molti si concentrano sulle relazioni tra l’agente patogeno, l’ambiente e il comportamento umano. 

L’influenza, ad esempio, potrebbe fare di meglio in inverno a causa di fattori come l’umidità, la temperatura, le persone più vicine tra loro o i cambiamenti nelle diete e nei livelli di vitamina D. 

Martinez sta studiando un’altra teoria, che il documento di Dowell ha postulato ma non testato: il sistema immunitario umano può cambiare con le stagioni, diventando più resistente o più suscettibile alle diverse infezioni in base a quanta luce provano i nostri corpi.

Al di là dell’urgente domanda su cosa aspettarsi con COVID-19, sapere quali limiti o promuovono le malattie infettive in particolari periodi dell’anno potrebbe informare la sorveglianza delle malattie, le previsioni e i tempi delle campagne di vaccinazione.

Potrebbe anche indicare nuovi modi per prevenirli o curarli. “Se sapessimo cosa ha soppresso l’influenza ai livelli estivi, sarebbe molto più efficace di qualsiasi altro vaccino antinfluenzale che abbiamo”, afferma Dowell.

MARTINEZ DIVENTA  interessata alla stagionalità quando, come studente universitario presso la University of Alaska Southeast, aveva un lavoro taggando le foche dagli anelli artici, facendo biopsie cutanee e monitorando i loro movimenti quotidiani e stagionali. 

Mentre lavorava al suo dottorato di ricerca, la sua attenzione alla stagionalità si è spostata sulla poliomielite, una malattia estiva molto temuta prima dell’avvento dei vaccini.

(I focolai spesso portavano alla chiusura delle piscine, che non aveva praticamente nulla a che fare con la diffusione virale.) La stagionalità della polio a sua volta la rendeva curiosa riguardo ad altre malattie.

Nel 2018, ha pubblicato “Il calendario delle epidemie” in  Patogeni PLOS , che comprendeva un catalogo di 68 malattie e i loro cicli peculiari.

Tranne che nelle regioni equatoriali, il virus respiratorio sinciziale (RSV) è una malattia invernale, scrisse Martinez, ma la varicella favorisce la primavera. Il Rotavirus raggiunge il picco a dicembre o gennaio nel sud-ovest degli Stati Uniti, ma ad aprile e maggio nel nord-est.

L’herpes genitale si diffonde in tutto il paese in primavera e in estate, mentre il tetano favorisce l’estate; la gonorrea decolla in estate e in autunno e la pertosse ha un’incidenza più elevata da giugno a ottobre. 

La sifilide fa bene in inverno in Cina, ma la febbre tifoide aumenta a luglio. 

L’epatite C raggiunge il picco in inverno in India ma in primavera o in estate in Egitto, Cina e Messico.

Le stagioni secche sono legate alla malattia del verme della Guinea e alla febbre di Lassa in Nigeria e all’epatite A in Brasile.

La stagionalità è più facile da capire per le malattie diffuse dagli insetti che prosperano durante le stagioni delle piogge, come la malattia del sonno in Africa, il chikungunya, la dengue e la cecità fluviale. Per la maggior parte delle altre infezioni, c’è poca rima o motivo per i tempi.

“La cosa davvero sorprendente per me è che puoi trovare un virus che raggiunge il picco quasi ogni mese dell’anno nello stesso ambiente nella stessa posizione”, afferma Neal Nathanson, un virologo emerito della Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania.

“È davvero pazzesco se ci pensi.” Per Nathanson, questa variazione suggerisce che l’attività umana – come i bambini che tornano a scuola o le persone rannicchiate al chiuso durante la stagione fredda – non favorisce la stagionalità. 

“La maggior parte dei virus viene trasmessa tra i bambini e, in tali circostanze, ci si aspetta che la maggior parte dei virus sia sincronizzata”, afferma.

Nathanson sospetta che, almeno per i virus, la loro vitalità al di fuori del corpo umano sia più importante. Il materiale genetico di alcuni virus è impacchettato non solo in una proteina capside, ma anche in una membrana chiamata involucro, che è tipicamente composta da lipidi.

Interagisce con le cellule ospiti durante il processo di infezione e aiuta a schivare gli attacchi immunitari. 

I virus con le buste sono più fragili e vulnerabili alle condizioni avverse, afferma Nathanson, tra cui, ad esempio, il caldo e la secchezza durante l’estate.

Uno studio del 2018 in  Scientific Reports  supporta l’idea. La virologa Sandeep Ramalingam dell’Università di Edimburgo e i suoi colleghi hanno analizzato la presenza e la stagionalità di nove virus – alcuni avvolti, altri no – in oltre 36.000 campioni respiratori prelevati in oltre 6,5 anni da persone che cercavano assistenza medica nella loro regione. 

“I virus avvolti hanno una stagionalità molto, molto definita”, afferma Ramalingam.

L’RSV e il metapneumovirus umano hanno entrambi un involucro, come l’influenza, e il picco durante i mesi invernali. Nessuno dei tre è presente per oltre un terzo dell’anno. 

I rinovirus, la causa più nota del raffreddore comune, non hanno un involucro e – ironia della sorte – non hanno particolari affinità con il freddo: lo studio li ha trovati nei campioni respiratori sull’84,7% dei giorni dell’anno e ha mostrato che raggiungono il picco quando i bambini ritorno a scuola dalle vacanze estive e primaverili. 

Anche gli adenovirus, un’altra serie di virus del raffreddore, mancano di un involucro e avevano un modello simile, non stagionale, che circolava per la metà dell’anno.

Il team di Ramalingam ha anche studiato la relazione tra abbondanza virale e cambiamenti climatici quotidiani. L’influenza e l’RSV hanno fatto entrambi il meglio quando il cambiamento di umidità relativa in un periodo di 24 ore è stato inferiore alla media (una differenza del 25%).

“C’è qualcosa nell’involucro lipidico che è più fragile” quando l’umidità cambia bruscamente, conclude Ramalingam.

Jeffrey Shaman, geofisico del clima alla Columbia, sostiene che ciò che conta di più per il virus dell’influenza è l’umidità assoluta – la quantità totale di vapore acqueo in un determinato volume di aria – e non l’umidità relativa, che misura la vicinanza dell’aria alla saturazione.

In un articolo del 2010 su  PLOS Biology , lo sciamano e l’epidemiologo Marc Lipsitch della Harvard TH Chan School of Public Health hanno riferito che i cali di umidità assoluta spiegavano meglio l’inizio delle epidemie di influenza negli Stati Uniti continentali rispetto all’umidità relativa o alla temperatura. E l’umidità assoluta cala bruscamente in inverno, perché l’aria fredda trattiene meno vapore acqueo.

Tuttavia, il motivo per cui una bassa umidità assoluta potrebbe favorire alcuni virus rimane poco chiaro. 

Le variabili che potrebbero influenzare la vitalità della membrana virale potrebbero includere variazioni della pressione osmotica, dei tassi di evaporazione e del pH, afferma Shaman. “Una volta che ci si arriva alle chiavette di ottone, non abbiamo una risposta.”

SARS-CoV-2, che ha un involucro, si rivelerà fragile in primavera ed estate, quando l’umidità assoluta e relativa salirà? 

La più nota delle altre malattie del coronavirus, la sindrome respiratoria acuta grave (SARS) e la sindrome respiratoria del Medio Oriente (MERS), non offrono indizi.

La SARS è emersa alla fine del 2002 ed è stata cacciata dalla popolazione umana nell’estate del 2003 attraverso intensi sforzi di contenimento. MERS salta sporadicamente dai cammelli agli umani e ha provocato focolai negli ospedali, ma non ha mai mostrato una trasmissione diffusa da uomo a uomo. 

Nessuno dei due virus circolò abbastanza a lungo, su una scala sufficientemente ampia, per far emergere qualsiasi ciclo stagionale.

Quattro coronavirus umani che causano raffreddori e altre malattie respiratorie sono più rivelatori. 

Tre hanno “una marcata stagionalità invernale”, con pochi o nessun rilevamento in estate, la biologa molecolare Kate Templeton, anche all’Università di Edimburgo, ha concluso in un’analisi del 2010 di 11.661 campioni respiratori raccolti tra il 2006 e il 2009. Questi tre virus si comportano essenzialmente come l’influenza.

Ciò non significa che anche COVID-19 lo farà. Il virus può trasmettere chiaramente in climi caldi e umidi: Singapore ha già più di 240 casi.

Due nuovi articoli pubblicati su server prestampa la scorsa settimana giungono a conclusioni opposte. Uno, scritto da Lipsitch, ha esaminato la diffusione di COVID-19 in 19 province della Cina, che variava da fredda e secca a tropicale, e ha trovato una trasmissione sostenuta ovunque.

Il secondo studio conclude che la trasmissione sembra avvenire solo in bande specifiche del globo con temperature medie comprese tra 5 ° C e 11 ° C e umidità relativa compresa tra 47% e 70%.

Gli altri coronavirus possono essere più sensibili ai cambiamenti stagionali nell’ambiente semplicemente perché hanno infettato le persone per molto più tempo. Una volta che un’alta percentuale della popolazione sviluppa l’immunità, un ambiente sfavorevole può fornire la spinta extra necessaria per esiliare temporaneamente quei virus.

Ma questa non è la situazione con COVID-19. “Anche se potrebbe esserci un grande declino stagionale, se ci sono abbastanza persone suscettibili in circolazione, può contrastarlo e continuare a lungo”, dice Martinez. Lipsitch non pensa che il virus andrà in fumo anche in aprile. Qualsiasi rallentamento “dovrebbe essere modesto e non abbastanza per interrompere la trasmissione da solo”, ha scritto in un recente post sul blog.

A SURREY, MARTINEZ  sta studiando un diverso fattore che potrebbe eventualmente influenzare l’incidenza di COVID-19. 

I suoi soggetti sono tornati ripetutamente in clinica – nei solstizi invernali ed estivi e di nuovo negli equinozi di primavera e autunno – così i ricercatori possono valutare come il loro sistema immunitario e altra fisiologia cambiano nel corso della giornata e da stagione a stagione.

Non si aspetta di dimostrare che la nostra immunità è, diciamo, più debole in inverno e più forte in estate. Ma contando diverse cellule del sistema immunitario, valutando i metaboliti e le citochine nel sangue, decifrando il microbioma fecale e misurando gli ormoni, il team di Martinez spera di sapere se le stagioni “ristrutturano” il sistema immunitario, rendendo alcuni tipi di cellule più abbondanti in alcune parti del corpo, e altri meno, in modi che influenzano la nostra suscettibilità ai patogeni.

Gli studi sugli animali supportano l’idea che l’immunità cambia con le stagioni. L’ornitologa Barbara Helm dell’Università di Groningen e i suoi colleghi, ad esempio, hanno studiato gli stonechat europei, piccoli uccelli canori che hanno catturato e poi allevati in cattività.

Raccogliendo più campioni di sangue nel corso di 1 anno, hanno scoperto che gli uccelli aumentano il loro sistema immunitario in estate, ma poi li schiacciano in autunno, il tempo in cui migrano, presumibilmente perché la migrazione è un grande drenaggio della loro energia .

La melatonina, un ormone secreto principalmente di notte dalla ghiandola pineale, è uno dei principali motori di tali cambiamenti. L’ormone tiene traccia dell’ora del giorno ma è anche un “calendario biologico” per le stagioni, afferma Randy Nelson, endocrinologo della West Virginia University, specializzato in ritmi circadiani.

Quando le notti sono lunghe, viene rilasciata più melatonina.

“Le cellule dicono, ‘Oh, sto vedendo un bel po’ di melatonina, lo so, è una notte d’inverno. ‘” Negli studi sui criceti siberiani – che, come gli umani, sono diurni – Nelson e i suoi colleghi hanno dimostrato che l’amministrazione la melatonina o l’alterazione dei modelli di luce possono modificare le risposte immunitarie fino al 40%.

Anche il sistema immunitario umano sembra avere un ritmo circadiano innato. Ad esempio, uno studio sui vaccini condotto su 276 adulti da ricercatori dell’Università di Birmingham ha assegnato in modo casuale metà a ricevere un vaccino antinfluenzale al mattino e l’altra metà al pomeriggio.

 I partecipanti al gruppo mattutino hanno avuto risposte anticorpali significativamente più elevate a due dei tre ceppi influenzali nel vaccino, hanno riferito i ricercatori nel 2016.

Ci sono prove di variazioni stagionali anche nelle azioni dei geni immunitari umani. In una massiccia analisi di campioni di sangue e di tessuto di oltre 10.000 persone in Europa, Stati Uniti, Gambia e Australia, i ricercatori dell’Università di Cambridge hanno scoperto circa 4000 geni correlati alla funzione immunitaria che avevano “profili di espressione stagionale”.

In una coorte tedesca, l’espressione nei globuli bianchi di quasi uno su quattro geni nell’intero genoma differiva dalle stagioni. I geni nell’emisfero settentrionale tendevano ad accendersi quando venivano spenti a sud dell’equatore e viceversa.

Tuttavia, non è chiaro come questi enormi cambiamenti possano influenzare la capacità del corpo di combattere i patogeni, come spiegano l’immunologo Xaquin Castro Dopico e i suoi colleghi in un documento del 2015 che descrive i risultati. E alcuni cambiamenti potrebbero essere il risultato di un’infezione, anziché la causa.

Il team ha cercato di eliminare le persone che avevano avuto infezioni acute, ma “ovviamente un onere infettivo stagionale ha probabilmente un ruolo”, afferma Dopico, che ora è al Karolinska Institute. E i cambiamenti di immunità stagionale non potrebbero spiegare tutta la complessa variazione della stagionalità che le malattie mostrano.

“Sono tutti sincronizzati tra loro”, sottolinea Nathanson. È anche scettico sul fatto che un cambiamento del sistema immunitario stagionale potrebbe essere abbastanza grande da fare la differenza. “Dovrebbe essere piuttosto marcatamente diverso.”

Martinez, tuttavia, afferma di aver trovato suggerimenti intriganti. Le prime analisi del suo studio sul Surrey, che ha raccolto i suoi dati finali a dicembre 2019, non rivelano ancora nulla sulla stagionalità, ma mostrano che specifici sottoinsiemi di globuli bianchi che svolgono ruoli centrali nella memoria del sistema immunitario e la risposta sono elevati Momenti della giornata. Spera di consolidare la scoperta lanciando uno studio simile ma più ampio l’anno prossimo.

Martinez avverte che la luce artificiale può provocare danni con ritmi circadiani naturali, con effetti imprevedibili sulla suscettibilità alle malattie.

Per esplorare possibili impatti, ha in corso uno studio separato, con Helm, nelle parti urbane e rurali di New York e New Jersey. Hanno installato sensori di luce su alberi e pali e attrezzato partecipanti con dispositivi che monitorano l’esposizione alla luce e la temperatura corporea. “Il fatto che le persone stiano davvero lavando i ritmi nell’esposizione alla luce può essere problematico”, afferma.


Prevalenza stagionale del coronavirus

I dati sulla variazione stagionale delle diagnosi HKU1, NL63, OC43 e 229E nei campioni respiratori sono stati ottenuti dalla diagnostica molecolare di routine presso l’ospedale universitario Karolinska, Stoccolma, Svezia.

Il laboratorio fornisce servizi diagnostici a sei dei sette grandi ospedali e circa la metà delle cure ambulatoriali nella contea di Stoccolma (2,2 milioni di abitanti). Abbiamo estratto i dati pseudonimizzati su tutte le analisi per i quattro virus tra il 1 ° gennaio 2010 e il 31 dicembre 2019.

Il set di dati comprendeva un totale di 52.158 campioni di pazienti con 190.257 test diagnostici, di cui 2084 positivi per uno qualsiasi dei coronavirus (229E = 319; NL63 = 499; OC43 = 604; HKU1 = 355; OC43 / HKU1 = 307).

I metadati includevano informazioni sulla data del campionamento e sull’età del paziente. Nel periodo dal 1 ° gennaio 2010 al 5 novembre 2017, la diagnostica del coronavirus è stata eseguita utilizzando saggi interni [ 25 ].

Dal 6 novembre 2017 al 31 dicembre 2019, i campioni sono stati analizzati utilizzando il kit commerciale Allplex Respiratory Panels (Seegene Inc., Seoul (Corea del Sud)). Questo kit commerciale non distingue tra HKU1 e OC43, e per questo motivo sono stati combinati test positivi per questi due virus per l’intero periodo di studio.

La frazione di test positivi per i quattro CoV stagionali ha mostrato una variazione stagionale forte e costante, vedi  figura 1 . Da dicembre ad aprile circa il 2% dei test è risultato positivo, mentre meno dello 0,2% dei test è risultato positivo tra luglio e settembre, vale a dire una differenza di 10 volte ( fig. 1 , a destra).

Sebbene la frazione dei test positivi non sia una misura diretta della prevalenza, è ragionevole supporre che ci aspettiamo di essere ben correlati con la prevalenza. La forza della variazione della velocità di trasmissione nel corso dell’anno potrebbe essere di grande rilevanza per la diffusione di SARS-CoV-2 nel 2020 e negli anni successivi.

Figura 1
Variazione stagionale della frazione di test CoV positivi a Stoccolma, Svezia. Il pannello A mostra i risultati dei test tra il 2010 e il 2019. Il pannello B mostra i dati aggregati per tutti gli anni. Tutti i CoV mostrano un marcato declino in estate e in autunno, con HKU1 / OC43 al picco da gennaio a dicembre, e NL63 e 229E al picco in febbraio-marzo.

Modello base

Consideriamo semplici modelli SIR [ 26 ] con un’ulteriore categoria E di individui esposti della forma (equazione 1)

(d / dt) S = b (1 – S) – β (t) SI

(d / dt) E = β (t) SI – (µ + b) E

(d / dt) I = µE – (ν + b) I

R = 1 – S – I – E

dove β (t) è il tasso con cui un individuo infetto infetta un soggetto sensibile, µ è il tempo di latenza inversa, ν è il tasso di recupero eb è il tasso di turn over della popolazione. A seconda dell’analisi che segue, implementiamo diverse popolazioni di questo tipo che scambiano individui attraverso la migrazione, per i dettagli vedere Metodi supplementari. La stocastica è implementata attraverso il ricampionamento di Poisson della popolazione una volta ogni intervallo seriale µ −1  + (ν + b) −1 .

Il tasso di turnover della popolazione b è irrilevante per uno scenario pandemico, ma è importante per la nostra analisi dei CoV stagionali e dovrebbe essere interpretato come la somma del tasso di natalità e del tasso a cui gli individui precedentemente immuni diventano sensibili a causa della diminuzione immunitaria e della fuga. Esaminiamo le proprietà generali di tale modello nei materiali supplementari. A seguito di lavori precedenti, parametrizziamo la trasmissibilità come (equazione 2)

β (t) = β 0  (1 + ε cos (2π (t – θ)))

dove β 0  è il tasso medio annuale di infezione, ε è l’ampiezza del forzante stagionale che modula la trasmissibilità durante l’anno e θ è il momento della massima trasmissibilità [ 27 ,  28 ]. Per simulazioni della pandemia, aggiungeremo un termine aggiuntivo a β (t) che spiega le misure di controllo delle infezioni nelle aree fortemente colpite, vedere materiali supplementari.

Parametrizzazione del modello mediante osservazioni CoV stagionali

I CoV stagionali sono endemici in tutto il mondo e pertanto prevediamo che i virus vengano importati durante tutto l’anno.

Modelliamo questa importazione attraverso la migrazione di individui sensibili con tasso m che ritorna esposto con probabilità x. Gli esseri umani sviluppano rapidamente risposte immunitarie ai CoV e i successivi studi sulle sfide mostrano una ridotta suscettibilità e una malattia meno grave per un anno [ 29 ].

Gli anticorpi contro SARS-CoV1 persistono per diversi anni [ 30 ]. Ciò è coerente con l’osservazione che circa il 50% di tutti i campioni positivi nei nostri dati proviene da pazienti di età superiore ai 10 anni con una distribuzione piatta tra le fasce di età.

In analogia al tasso di attacco dell’influenza stagionale, ipotizziamo che gli esseri umani soffrano di un’infezione da CoV stagionale in media ogni 10 anni (b = 0,1 / a). Inoltre, utilizziamo (R 0 ) = 2.3, un tasso di recupero di 0,2 giorni −1 e un periodo di incubazione di 5 giorni.

Con questi presupposti, possiamo risolvere il modello e confrontare le traiettorie risultanti con la variazione stagionale nella prevalenza dei CoV stagionali, vedere la  figura 2 .

A Stoccolma, la variazione stagionale dei CoV (in particolare HKU1 / OC43) è molto coerente nel corso degli anni (vedere la figura S3 supplementare  nell’appendice 1 ). Adattiamo pertanto il modello SIER alla variazione stagionale media negli anni calcolando la deviazione quadrata della prevalenza osservata e prevista rispetto ai rispettivi valori medi.

Le simulazioni del modello sono compatibili con le osservazioni in due regioni separate dello spazio dei parametri: se il Nord Europa fosse molto isolato con meno di 1 su 1.000 soggetti sensibili che ritornavano con un’infezione da CoV stagionale dall’estero ogni anno, una debole stagionalità di circa ε = 0,15 sarebbe sufficiente a generare forti variazioni durante l’anno compatibili con le osservazioni ( fig. 2 , cresta in basso a sinistra).

In questo regime, la prevalenza oscilla intrinsecamente con un periodo che è commisurato alle oscillazioni stagionali annuali dando origine a un fenomeno di risonanza con schemi annuali o biennali anche per forzature stagionali deboli [ 27 ,  28 ].

Figura 2
Compatibilità delle traiettorie del modello SEIR con le osservazioni. La mappa di calore mostra la deviazione quadrata media inversa tra le traiettorie del modello e la forzatura stagionale osservata nella prevalenza stagionale del CoV. Modello e osservazioni sono compatibili (ombreggiatura gialla) in una regione di valori di parametro corrispondenti a bassa migrazione / debole stagionalità e seconda regione ad alta migrazione / forte stagionalità. La migrazione si riferisce al tasso annuale di un soggetto suscettibile al ritorno dall’estero con un’infezione da CoV.

Se il tasso di importazione delle infezioni stagionali da COV è più elevato, le importazioni smorzano la risonanza e una stagionalità molto più forte, con valori compresi tra ε = 0,3 e 0,7, è necessaria per adattarsi alle osservazioni ( figura 2 , cresta in alto a destra e al centro) . In questo regime, le variazioni stagionali nella trasmissibilità modulano le dimensioni dei micro-focolai innescati da casi importati in una popolazione prevalentemente immune.

Questi due scenari differiscono leggermente nel periodo dell’anno in cui si verifica il picco di trasmissibilità θ: quando la trasmissione è prevalentemente locale e la stagionalità è amplificata dalla risonanza, θ deve essere intorno a ottobre-novembre per adattarsi ai dati con la maggior parte dei casi tra dicembre e gennaio.

Nel secondo scenario con elevata connettività, θ deve coincidere tra dicembre e gennaio in coincidenza con il picco di prevalenza. Dato che la maggior parte dei paesi è altamente connessa, ci concentriamo qui sull’esplorazione dello scenario di forzanti stagionali forti e di importazione.

Questo scenario, con β massimo a metà inverno, è anche più compatibile con le variazioni climatiche intorno all’anno. Il comportamento qualitativo dell’adattamento è robusto rispetto all’incertezza in R 0  e alla frequenza di reinfezione b.

Scenari per le pandemie SARS-CoV-2 nel 2020 e nel 2021

L’analisi dei modelli di prevalenza stagionale del CoV ci ha permesso di limitare le gamme di parametri ed esplorare diversi scenari di SARS-CoV-2 sparsi in tutto il mondo, in particolare nei climi temperati come il Nord Europa.

Qui esploriamo scenari in cui le regioni temperate hanno una forzatura stagionale compresa tra ε = 0,3 e 0,7 e tassi di migrazione di 0,01 / anno. Le prime stime suggeriscono un tempo di incubazione di circa 5 giorni e un intervallo seriale medio di 7–8 giorni [ 11 ]. Il nostro modello utilizza un tempo di latenza medio di 5 giorni [ 31 ] e un periodo infettivo di 5 giorni.

Per abbinare le  stime di R 0 per l’epidemia precoce con la nostra parametrizzazione della trasmissibilità nell’equazione 2 dobbiamo tenere conto del fatto che dicembre / gennaio sono mesi invernali in Hubei e che la massima trasmissibilità in Hubei corrisponde probabilmente a θ ≈ 0 (0 è l’inizio dell’anno, quindi un θ a dicembre / gennaio).

Un R 0  ≈ 3 in inverno in Hubei e una forzatura stagionale di ε = 0.4 implica una media annuale ‹R 0 › = β 0 / ν = 2.2. Questo ragionamento porta alla nostra scelta dei parametri di β 0  = 158 / anno, ν = 72 / anno, θ = 0. Supponiamo che l’epidemia sia iniziata a t = 2019.8 in Hubei con un individuo infetto e utilizziamo N = 6 × 10 7  come popolazione taglia.

Per incorporare le misure di controllo delle infezioni, la trasmissibilità è ridotta del 50% una volta che la prevalenza ha raggiunto il 3% (funzione Hill di terzo ordine, vedere appendice 1). Si presume che l’introduzione in un luogo come il Nord Europa con ε = 0,5 (ovvero una forzatura stagionale leggermente più forte dell’Hubei) avvenga ad un tasso di 0,01 all’anno per ogni individuo infetto altrove.

La simulazione del modello SIER in diverse regioni è deterministica, ma la migrazione è implementata stocasticamente dal ricampionamento di Poisson del numero medio di individui migranti. La Figura 3  mostra traiettorie simulate della prevalenza di SARS-CoV-2 nell’emisfero settentrionale temperato ipotizzando che l’epidemia sia iniziata a Hubei all’inizio di dicembre 2019.

A seconda che il picco di trasmissibilità di SARS-CoV-2 nella zona temperata settentrionale sia a novembre, gennaio o marzo, la simulazione prevede un picco principale nella prima metà del 2020, un picco principale nell’inverno 2020/2021 o due dimensioni simili vette.

Figura 3
Previsioni del modello per i numeri di casi SARS-CoV-2 in zone temperate per uno scenario pandemico. Il pannello A mostra traiettorie di esempio che ipotizzano picchi di trasmissibilità SARS-CoV-2 a novembre, gennaio o marzo. Si presume che questi focolai nel Nord Europa (“NE”) siano seminati dallo scoppio in Hubei (traiettoria del modello mostrata come una linea tratteggiata). All’interno del modello, questi casi vengono esportati al tasso di 0,01 / anno per temperare il Nord Europa con una media ‹R 0 › = 2,2 e forzatura stagionale di ε = 0,5. I grafici corrispondenti per i diversi valori di (R 0 ) e il tasso di migrazione sono mostrati nella figura supplementare S4. Il pannello B mostra il rapporto tra il primo e il secondo picco per un intervallo di diverse combinazioni di R 0 e θ. L’area gialla corrisponde alle combinazioni di parametri con essenzialmente solo un picco iniziale simile alla linea gialla a sinistra. L’area blu / viola mostra combinazioni di parametri per le quali domina un picco alla fine del 2020, come con la linea viola a sinistra, mentre la banda centrale rosa / arancione mostra le combinazioni dando origine a due picchi comparabili. Queste simulazioni sono per ε = 0,5. Re simile

Per esplorare possibili scenari in modo più sistematico, abbiamo eseguito tali simulazioni per un intervallo di valori per R 0  e trasmissibilità dei picchi θ e registrato se osserviamo un picco iniziale, un picco tardivo o due picchi.

Il pannello di destra della  figura 3  mostra il rapporto dell’altezza di questi picchi per valori diversi. La rapida crescita (R 0 elevato ) e i picchi di trasmissione tardiva comportano un picco elevato nella prima metà del 2020, mentre i  picchi di R 0 e di trasmissione più bassi all’inizio dell’inverno favoriscono un grande picco secondario.

Questi due scenari sono separati da una banda di valori dei parametri che danno origine a due onde pandemiche negli inverni del 2020 e del 2021 nell’emisfero settentrionale. Traiettorie individuali per una varietà di combinazioni di parametri sono riportate nella figura S4.

Il comportamento qualitativo è robusto per modellare le perturbazioni e la variazione dei parametri purché il forzante stagionale sia forte. Con una forzatura debole (ε = 0,15), il modello prevede un singolo picco per la maggior parte delle combinazioni di (R 0 ) e tassi di migrazione (vedere la figura S5  nell’appendice 1 ).

L’incertezza nei valori dei parametri e il potenziale impatto delle misure di controllo delle infezioni implicano che tutti gli scenari sono plausibili e dovrebbero essere considerati quando si sviluppano strategie di prevenzione e contenimento della pandemia.

Proiezioni globali

In assenza di misure di controllo, inizialmente i focolai crescono esponenzialmente all’interno di comunità ben miste e, a un certo ritmo, il virus verrà trasportato in altre regioni e potenzialmente seminerà nuovi focolai.

Tale esportazione è inizialmente improbabile, ma diventa quasi certa una volta che la dimensione dell’epidemia supera la probabilità inversa che un determinato individuo migra mentre è infetto. Abbiamo assistito a una così rapida dispersione a SARS-CoV-2 in molti paesi del mondo durante gennaio e febbraio 2020.

Ogni località ha un diverso profilo socioeconomico tale che il tasso di crescita dell’epidemia (e quindi R 0 ) potrebbe differire. La sovrapposizione di molte di tali sottopopolazioni con una gamma di valori ‹R 0 › e la variazione stagionale della trasmissione comporterà dinamiche qualitativamente diverse da un modello SIR a singola popolazione.

In particolare, tale variazione si traduce in una pandemia diffusa in 2 anni prima che il virus diventi eventualmente endemico.

La Figura 4  mostra il risultato di una tale simulazione di 1000 popolazioni. Le popolazioni sono state suddivise tra temperato settentrionale (50%), temperato meridionale (10%) e tropicale (40%) e assegnato i parametri come segue:

  • ‹R 0 › è stato tratto da una distribuzione normale con media 2.2 (vedere la figura S7  nell’appendice 1  per ‹R 0 › = 1.5 e 3.0) e deviazione standard 0,5.
  • Il forzamento stagionale ε è stato tratto da una distribuzione uniforme tra 0,25 e 0,75 per le regioni temperate, tra 0 e 0,2 per le regioni tropicali.
  • La trasmissibilità dei picchi θ delle regioni temperate è stata ricavata da distribuzioni normali con deviazione standard 0,1 e picco a 0 per le regioni settentrionali e 0,5 per le regioni meridionali; θ per le regioni tropicali è stato scelto uniformemente tra 0 e 1.
  • Le dimensioni della popolazione sono state tratte da una distribuzione log-normale con σ = 1 e una media tale che tutte le popolazioni ammontano a 7,6 miliardi.
  • I tassi di migrazione sono stati campionati da una distribuzione log-normale con σ = 1 e una media di 0,01.
Figura 4
Circolazione estesa attraverso epidemie sovrapposte in sottopopolazioni variabili. Queste simulazioni di uno scenario di pandemia assumono 1.000 sottopopolazioni con una media ‹R 0 › di 2,2 e deviazione standard 0,5, il 40% delle quali ha un forzante stagionale debole ε ∈ [0, 0,2] (tropicale) e il resto ha forti variazioni ε ∈ [0,25, 0,75]. La super-posizione di molte epidemie variabili può portare a una prevalenza globale che decade solo lentamente tra il 2020 e il 2021. Le linee più chiare hanno R 0 più basso , le linee più scure hanno R 0 più alto. I conteggi dei casi osservati effettivi riportati per Hubei vengono aggiunti (linea marrone) e moltiplicati per tre per tenere conto di possibili sottostima di casi lievi. Viene tracciato un sottoinsieme di 30 simulazioni scelte casualmente per ciascuna regione. Figure analoghe per diversi  valori dei parametri R 0 sono mostrate nella figura S7 (appendice 1).

Per Hubei, utilizziamo gli stessi parametri descritti nella sezione precedente “Scenari per le pandemie SARS-CoV-2 nel 2020 e nel 2021”.

La variazione di R 0  e il tasso di migrazione si traducono in una super-posizione di epidemie veloci e lente seminate in momenti diversi. La fase iniziale è dominata da epidemie veloci che determinano una rapida dispersione, in particolare ai tropici, mentre le epidemie lente dominano più tardi nel 2020 e nel 2021.

Con l’impostazione dei parametri utilizzata nella  figura 4 , le regioni temperate settentrionali registrano la maggior diffusione nell’inverno 2020/2021. In conformità con la  figura 3 , questo picco si sposta di più verso l’inizio del 2020 per R 0 più elevato , vedere la figura S7 (appendice 1).

Dopo diversi anni, SARS-CoV-2 potrebbe diventare un CoV stagionale con caratteristici focolai invernali come mostrato in  figura 1 . Tale scenario è dimostrato nella  figura 5 in  cui una simulazione simile a quella mostrata nella  figura 4  viene eseguita per 12 anni, con l’ipotesi aggiuntiva che dopo l’infezione un individuo diventi nuovamente sensibile alla SARS-CoV-2 ad un tasso di 0,1 all’anno come abbiamo ipotizzato per il CoV stagionale sopra. Dopo un pronunciato minimo nel 2020-2024, la prevalenza recupera e si assesta in uno schema stagionale, simile a quello dei quattro CoV stagionali esistenti.

Figura 5
Transizione a un virus stagionale endemico. Se gli individui precedentemente infetti possono essere reinfezione dopo un po ‘di tempo, come ad esempio il virus dell’influenza stagionale, SARS-CoV-2 potrebbe svilupparsi in un CoV stagionale che ritorna ogni inverno. Ciò si verifica in genere con una prevalenza molto più bassa rispetto ai livelli di picco di pandemia. Queste simulazioni presuppongono una reinfezione in media ogni 10 anni.

Disponibilità di codice e dati

Tutti i dati e gli script rilevanti che generano i grafici sono disponibili in un repository github dedicato su  github.com/neherlab/CoV_seasonality .


Source:
Karolinska Institute

References

1keyboard_arrow_upGorbalenya AE. bioRxiv, 2020;2020.02.07.937862.

2keyboard_arrow_upWHO Emergency Committee. Statement on the second meeting of the international health regulations (2005) emergency committee regarding the outbreak of novel coronavirus (2019-ncov). 2020. Available at: https://www.who.int/news-room/detail/30-01-2020-statement-on-the-second-meeting-of-the-international-health-regulations-(2005)-emergency-committee-regarding-the-outbreak-of-novel-coronavirus-(2019-ncov).

3keyboard_arrow_upWHO. WHO Director-General’s opening remarks at the media briefing on COVID-19. 2020. Available at: https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-mission-briefing-on-covid-19—13-march-2020.

4keyboard_arrow_upChen L, Liu W, Zhang Q, Xu K, Ye G, Wu WRNA based mNGS approach identifies a novel human coronavirus from two individual pneumonia cases in 2019 Wuhan outbreak. Emerg Microbes Infect. 2020;9(1):313–9. doi:. http://dx.doi.org/10.1080/22221751.2020.1725399 PubMed

5keyboard_arrow_upWHO. Report of the WHO-China Joint Mission on Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). 2020 Available at: https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/who-china-joint-mission-on-covid-19-final-report.pdf.

6keyboard_arrow_upECDC. Daily risk assessment on COVID-19. 2020 Available at: https://www.ecdc.europa.eu/en/current-risk-assessment-novel-coronavirus-situation

7keyboard_arrow_upRothe C, Schunk M, Sothmann P, Bretzel G, Froeschl G, Wallrauch CTransmission of 2019-nCoV Infection from an Asymptomatic Contact in Germany. N Engl J Med. 2020;382(10):970–1. doi:. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMc2001468 PubMed

8keyboard_arrow_upSingapore Ministry of Health. Updates on 2019 novel coronavirus (2019-ncov) local situation. 2020. Available at: https://www.moh.gov.sg/covid-19.

9keyboard_arrow_upWHO Emergency Committee. Novel Coronavirus (2019-nCoV) Situation Report – 23. 2020. Available at: https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200212-sitrep-23-ncov.pdf?sfvrsn=41e9fb78_4.

10keyboard_arrow_upRiou J, Althaus CL. Pattern of early human-to-human transmission of Wuhan 2019 novel coronavirus (2019-nCoV), December 2019 to January 2020. Euro Surveill. 2020;25(4). doi:. http://dx.doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2020.25.4.2000058 PubMed

11keyboard_arrow_upkeyboard_arrow_upWu JT, Leung K, Leung GM. Nowcasting and forecasting the potential domestic and international spread of the 2019-nCoV outbreak originating in Wuhan, China: a modelling study. Lancet. 2020;395(10225):689–97. doi:. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30260-9 PubMed

12keyboard_arrow_upSanche S, Lin,YT, Xu C, Romero-Severson E, Hengartner N, Ke R. medRxiv. 2020;2020.02.07.20021154.

13keyboard_arrow_upYang Y, Lu, Q, Liu M, Wang Y, Zhang A, Jalali, N, et al. medRxiv. 2020;2020.02.10.20021675.

14keyboard_arrow_upPetrova VN, Russell CA. The evolution of seasonal influenza viruses. Nat Rev Microbiol. 2018;16(1):47–60. doi:. http://dx.doi.org/10.1038/nrmicro.2017.118 PubMed

15keyboard_arrow_upAl-Khannaq MN, Ng KT, Oong XY, Pang YK, Takebe Y, Chook JBDiversity and Evolutionary Histories of Human Coronaviruses NL63 and 229E Associated with Acute Upper Respiratory Tract Symptoms in Kuala Lumpur, Malaysia. Am J Trop Med Hyg. 2016;94(5):1058–64. doi:. http://dx.doi.org/10.4269/ajtmh.15-0810 PubMed

16keyboard_arrow_upFriedman N, Alter H, Hindiyeh M, Mendelson E, Shemer Avni Y, Mandelboim M. Human Coronavirus Infections in Israel: Epidemiology, Clinical Symptoms and Summer Seasonality of HCoV-HKU1. Viruses. 2018;10(10):515. doi:. http://dx.doi.org/10.3390/v10100515 PubMed

17keyboard_arrow_upGalanti M, Birger R, Ud-Dean M, Filip I, Morita H, Comito DLongitudinal active sampling for respiratory viral infections across age groups. Influenza Other Respir Viruses. 2019;13(3):226–32. doi:. http://dx.doi.org/10.1111/irv.12629 PubMed

18keyboard_arrow_upGóes LGB, Zerbinati RM, Tateno AF, de Souza AV, Ebach F, Corman VMTypical epidemiology of respiratory virus infections in a Brazilian slum. J Med Virol. 2019;jmv.25636. doi:. http://dx.doi.org/10.1002/jmv.25636 PubMed

19keyboard_arrow_upHuang S-H, Su M-C, Tien N, Huang C-J, Lan Y-C, Lin C-SEpidemiology of human coronavirus NL63 infection among hospitalized patients with pneumonia in Taiwan. J Microbiol Immunol Infect. 2017;50(6):763–70. doi:. http://dx.doi.org/10.1016/j.jmii.2015.10.008 PubMed

20keyboard_arrow_upKillerby ME, Biggs HM, Haynes A, Dahl RM, Mustaquim D, Gerber SIHuman coronavirus circulation in the United States 2014-2017. J Clin Virol. 2018;101:52–6. doi:. http://dx.doi.org/10.1016/j.jcv.2018.01.019 PubMed

21keyboard_arrow_upkeyboard_arrow_upAmato-Gauci A, Zucs P, Snacken R, Ciancio B, Lopez V, Broberg E. Surveillance trends of the 2009 influenza A(H1N1) pandemic in Europe. Euro Surveill. 2011;16(26):19903. doi:. http://dx.doi.org/10.2807/ese.16.26.19903-en PubMed

22keyboard_arrow_upTaubenberger JK, Kash JC, Moren DM, et al. The 1918 influenza pandemic: 100 years of questions answered and unanswered. Sci Transl Med. 2019;11(502):eaau5485.

23keyboard_arrow_upkeyboard_arrow_upViboud C, Grais RF, Lafont BAP, Miller MA, Simonsen L. Multinational impact of the 1968 Hong Kong influenza pandemic: evidence for a smoldering pandemic. J Infect Dis. 2005;192(2):233–48. doi:. http://dx.doi.org/10.1086/431150 PubMed

24keyboard_arrow_upViboud C, Simonsen L, Fuentes R, Flores J, Miller MA, Chowell G. Global Mortality Impact of the 1957-1959 Influenza Pandemic. J Infect Dis. 2016;213(5):738–45. doi:. http://dx.doi.org/10.1093/infdis/jiv534 PubMed

25keyboard_arrow_upTiveljung-Lindell A, Rotzén-Ostlund M, Gupta S, Ullstrand R, Grillner L, Zweygberg-Wirgart BDevelopment and implementation of a molecular diagnostic platform for daily rapid detection of 15 respiratory viruses. J Med Virol. 2009;81(1):167–75. doi:. http://dx.doi.org/10.1002/jmv.21368 PubMed

26keyboard_arrow_upKermack WO, McKendrick AG. Contributions to the mathematical theory of epidemics–I. 1927. Bull Math Biol. 1991;53(1-2):33–55. PubMed

27keyboard_arrow_upkeyboard_arrow_upChen S, Epureanu B. Regular biennial cycles in epidemics caused by parametric resonance. J Theor Biol. 2017;415:137–44. doi:. http://dx.doi.org/10.1016/j.jtbi.2016.12.013 PubMed

28keyboard_arrow_upkeyboard_arrow_upDushoff J, Plotkin JB, Levin SA, Earn DJD. Dynamical resonance can account for seasonality of influenza epidemics. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101(48):16915–6. doi:. http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0407293101 PubMed

29keyboard_arrow_upCallow KA, Parry HF, Sergeant M, Tyrrell DA. The time course of the immune response to experimental coronavirus infection of man. Epidemiol Infect. 1990;105(2):435–46. doi:. http://dx.doi.org/10.1017/S0950268800048019 PubMed

30keyboard_arrow_upGuo X, Guo Z Duan C, Chen Z, Wang G Lu Y, et al. (2020), medRxiv. 2020;2020.02.12.20021386.

31keyboard_arrow_upBacker, JA, Klinkenberg D, Wallinga J. medRxiv. 2020;2020.01.27.20018986.

32keyboard_arrow_upQuilty BJ, Clifford S, Flasche S, Eggo RM. Effectiveness of airport screening at detecting travellers infected with novel coronavirus (2019-nCoV). Euro Surveill. 2020;25(5):2000080. doi:. http://dx.doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2020.25.5.2000080 PubMed

33keyboard_arrow_upWHO Emergency Committee. Novel Coronavirus (2019-nCoV) Situation Report – 50. 2020. Available at: https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200310-sitrep-50-covid-19.pdf?sfvrsn=55e904fb_2

34keyboard_arrow_upLuo W, Majumder MS, Liu D, Poirier C, Mandl KD, Lipsitch M, et al. medRxiv. 2020 2020.02.12.20022467.

35keyboard_arrow_upBattegay M, Kuehl R, Tschudin-Sutter S, Hirsch HH, Widmer AF, Neher RA. 2019-novel Coronavirus (2019-nCoV): estimating the case fatality rate – a word of caution. Swiss Med Wkly. 2020;150(0506):w20203. doi:. http://dx.doi.org/10.4414/smw.2020.20203 PubMed

Appendix 1

Impact of seasonal forcing on a potential SARS-CoV-2 pandemic

The appendix is available as a separate file for downloading at: https://smw.ch/article/doi/smw.2020.20224.

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here

Questo sito usa Akismet per ridurre lo spam. Scopri come i tuoi dati vengono elaborati.