COVID-19: Cosa fa il coronavirus al tuo corpo e perchè è così mortale

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COVID-19 è causato da un coronavirus chiamato SARS-CoV-2. 

I coronavirus appartengono a un gruppo di virus che infettano gli animali, dai pavoni alle balene.

Prendono il nome dai picchi a punta di bulbo che sporgono dalla superficie del virus e danno l’impressione di una corona che lo circonda.

Un’infezione da coronavirus di solito si manifesta in due modi: come un’infezione nei polmoni – che include alcuni casi il raffreddore comune – oppure un’infezione nell’intestino che provoca diarrea.

COVID-19 inizia nei polmoni come i comuni coronavirus del raffreddore, ma poi provoca il caos con il sistema immunitario che può causare danni ai polmoni a lungo termine o morte.

SARS-CoV-2 è geneticamente molto simile ad altri coronavirus respiratori umani, tra cui SARS-CoV e MERS-CoV. Tuttavia, le sottili differenze genetiche si traducono in differenze significative nel modo in cui un coronavirus infetta le persone e in che modo le fa ammalare.

SARS-CoV-2 ha tutte le stesse strutture genetiche dell’originale SARS-CoV, che ha causato un focolaio globale nel 2003, ma con circa 6.000 mutazioni sparse nei soliti luoghi in cui i coronavirus cambiano. Pensa al latte intero rispetto al latte scremato.

Rispetto ad altri coronavirus umani come MERS-CoV, emerso in Medio Oriente nel 2012, il nuovo virus ha personalizzato le versioni della stessa struttura generale per invadere le cellule e copiarsi.

Tuttavia, SARS-CoV-2 ha una serie completamente diversa di geni chiamati accessori, che danno a questo nuovo virus un piccolo vantaggio in situazioni specifiche.

Ad esempio, MERS ha una particolare proteina che interrompe la capacità di una cellula di emettere l’allarme per un intruso virale.

SARS-CoV-2 ha un gene non correlato con una funzione ancora sconosciuta in quella posizione nel suo genoma. Pensa al latte vaccino rispetto al latte di mandorle.

Come il virus infetta

Ogni infezione da coronavirus inizia con una particella virale, un guscio sferico che protegge una singola lunga stringa di materiale genetico e la inserisce in una cellula umana.

Il materiale genetico indica alla cellula di produrre circa 30 diverse parti del virus, permettendo al virus di riprodursi.

Le cellule che SARS-CoV-2 preferisce infettare hanno all’esterno una proteina chiamata ACE2 che è importante per regolare la pressione sanguigna.

L’infezione inizia quando le proteine ​​a punta lunga che sporgono dalla particella virale si attaccano alla proteina ACE2 della cellula. 

Da quel punto, la punta si trasforma, si sviluppa e si ripiega usando parti arrotolate a molla celate nella punta.

La punta riconfigurata si aggancia nella cellula e si aggancia in modo stabile – il virus e la cullula diventano una cosa unica. 

Ciò costituisce un canale in cui la stringa di materiale genetico virale può penetrare nella cellula ignara.

Sarebbe opportuno entrare nei dettagli ….

Tre coronavirus hanno attraversato la barriera di specie di causare una polmonite mortale nell’uomo fin dall’inizio del 21 °  secolo: (sindrome respiratoria acuta grave coronavirus (SARS-CoV) . Drosten et al, 2003 ,  . Ksiazek et al, 2003 ), Medio Sindrome respiratoria orientale coronavirus ( Zaki et al., 2012 ) (MERS-CoV) e SARS-CoV-2 ( Huang et al., 2020 ,  Zhu et al., 2020 ).

SARS-CoV è emerso nella provincia cinese del Guangdong nel 2002 e si è diffuso in cinque continenti attraverso rotte di trasporto aereo, colpendo 8.098 persone e causando 774 morti. 

Nel 2012, MERS-CoV è emerso nella penisola arabica, dove rimane una delle maggiori preoccupazioni per la salute pubblica, ed è stato esportato in 27 paesi, infettando un totale di 942.494 persone e causando 858 vittime.

Un coronavirus precedentemente sconosciuto, chiamato SARS-CoV-2, è stato scoperto nel dicembre 2019 a Wuhan, nella provincia cinese di Hubei, ed è stato sequenziato e isolato nel gennaio 2020 ( Zhou et al., 2020 ,  Zhu et al., 2020 ).

SARS-CoV-2 è stato associato a un focolaio di polmonite atipica (Covid-2019) che ha colpito oltre 90.000 persone e ucciso oltre 3.000 di quelli colpiti in> 60 paesi a partire dal 3 marzo 2020.

Il 30 gennaio 2020, l’Organizzazione mondiale della sanità ha dichiarato l’epidemia di SARS-CoV-2 un’emergenza di sanità pubblica di interesse internazionale.

È stato suggerito che MERS-CoV provenga da pipistrelli, ma l’ospite del serbatoio che alimenta lo spillover per gli umani sono inequivocabilmente i cammelli dromedari ( Haagmans et al., 2014 ,  Memish et al., 2013 ). 

Sia SARS-CoV che SARS-CoV-2 sono strettamente correlati e originati da pipistrelli, che molto probabilmente fungono da riserva per questi due virus ( Ge et al., 2013 ,  Hu et al., 2017 ,  Li et al., 2005b ,  Yang et al., 2015a ,  Zhou et al., 2020 ).

Considerando che gli zibetti di palma e i procioni sono stati riconosciuti come ospiti intermedi per la trasmissione zoonotica di SARS-CoV tra pipistrelli e umani ( Guan et al., 2003 ,  Kan et al., 2005 ,  Wang et al., 2005 ), l’host intermedio della SARS-CoV-2 rimane sconosciuto.

Le ricadute ricorrenti di coronavirus negli esseri umani insieme al rilevamento di numerosi coronavirus nei pipistrelli, inclusi molti coronavirus correlati alla SARS (SARSr-CoVs), suggeriscono che i futuri eventi di trasmissione zoonotica potrebbero continuare ( Anthony et al., 2017 ,  Ge et al., 2013 ,  Hu et al., 2017 ,  Li et al., 2005b ,  Menachery et al., 2015 ,  Menachery et al., 2016 ,  Yang et al., 2015a ,  Zhou et al., 2020 ).

Oltre ai patogeni zoonotici altamente patogeni SARS-CoV, MERS-CoV e SARS-CoV-2, tutti appartenenti al genere β-coronavirus, quattro coronavirus a bassa patogenicità sono endemici nell’uomo: HCoV-OC43, HCoV-HKU1, HCoV-NL63 e HCoV-229E. 

Ad oggi, nessuna terapia o vaccino è stato approvato contro i coronavirus infetti dall’uomo.

L’ingresso del coronavirus nelle cellule ospiti è mediato dalla glicoproteina con spike transmembrana (S) che forma omotrimeri che fuoriescono dalla superficie virale ( Tortorici e Veesler, 2019 ). 

S comprende due subunità funzionali responsabili del legame con il recettore delle cellule ospiti (subunità S1 ) e fusione delle membrane virali e cellulari (subunità S2 ).

Per molti CoV, S è divisa al confine tra le  subunità S1  e S2 , che rimangono non covalentemente vincolate nella conformazione di prefusione ( Belouzard et al., 2009 ,  Bosch et al., 2003 ,  Burkard et al., 2014 ,  Kirchdoerfer et al., 2016 ,  Millet and Whittaker, 2014 ,  Millet and Whittaker, 2015 ,  Park et al., 2016 ,  Walls et al., 2016a ).

La  subunità S1 distale comprende i domini che si legano ai recettori e contribuisce alla stabilizzazione dello stato di prefusione della  subunità S2 ancorata alla membrana che contiene il meccanismo di fusione ( Gui et al., 2017 ,  Kirchdoerfer et al., 2016 ,  Pallesen et al., 2017 ,  Song et al., 2018 ,  Walls et al., 2016a ,  Walls et al., 2017b ,  Yuan et al., 2017 ).

Per tutti i CoV, S viene ulteriormente suddiviso dalle proteasi dell’ospite nel cosiddetto sito S2 situato immediatamente a monte del peptide di fusione ( Madu et al., 2009 ,  Millet and Whittaker, 2015 ).

Questa scissione è stata proposta per attivare la proteina per la fusione di membrana attraverso ampi cambiamenti conformazionali irreversibili ( Belouzard et al., 2009 ,  Heald-Sargent e Gallagher, 2012 ,  Millet and Whittaker, 2014 ,  Millet and Whittaker, 2015 ,  Park et al., 2016 ,  Walls et al., 2017b ).

Di conseguenza, l’ingresso del coronavirus nelle cellule sensibili è un processo complesso che richiede l’azione concertata del legame con i recettori e l’elaborazione proteolitica della proteina S per promuovere la fusione delle cellule virus.

Coronavirus diversi usano domini distinti all’interno della  subunità S 1 per riconoscere una varietà di recettori di attaccamento e di ingresso, a seconda della specie virale. 

I coronavirus endemici OC43 e HKU1 si attaccano tramite il loro dominio S A (S A ) ai 5-N-acetil-9- O -acetil-sialosidi presenti sulle glicoproteine ​​e sui glicolipidi sulla superficie delle cellule ospiti per consentire l’ingresso nelle cellule sensibili ( Hulswit et al ., 2019 ,  Tortorici et al., 2019 ,  Vlasak et al., 1988 ).

MERS-CoV S, tuttavia, utilizza il dominio A per riconoscere i recettori di attaccamento dei sialosidi non acetilati ( Li et al., 2017 ,  Park et al., 2019 ), che probabilmente promuovono il successivo legame del dominio B (S B ) al recettore di ingresso , dipeptidil-peptidasi 4 ( Lu et al., 2013 ,  Raj et al., 2013 ).

SARS-CoV e diversi coronavirus correlati alla SARS (SARSr-CoV) interagiscono direttamente con l’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) tramite S B  per entrare nelle cellule bersaglio ( Ge et al., 2013 ,  Kirchdoerfer et al., 2018 ,  Li et al. ., 2005a ,  Li et al., 2003 ,  Song et al., 2018 ,  Yang et al., 2015a ).

Poiché la glicoproteina del coronavirus S è esposta in superficie e media l’ingresso nelle cellule ospiti, è l’obiettivo principale di neutralizzare gli anticorpi (Abs) sull’infezione e il focus della progettazione terapeutica e del vaccino.

I trimer S sono ampiamente decorati con glicani legati all’N che sono importanti per una corretta piegatura ( Rossen et al., 1998 ) e per modulare l’accessibilità per ospitare proteasi e neutralizzare Abs ( Walls et al., 2016b ,  Walls et al., 2019 ,  Xiong et al., 2018 ,  Yang et al., 2015b ).

In precedenza avevamo caratterizzato potenti ABS neutralizzanti per l’uomo da rare cellule B di memoria di individui infetti da SARS-CoV ( Traggiai et al., 2004 ) o MERS-CoV ( Corti et al., 2015 ) in complesso con SARS-CoV S e MERS- CoV S fornirà informazioni a livello molecolare del meccanismo di inibizione competitiva dell’attacco di S B  al recettore ospite ( Walls et al., 2019 ).

L’S230 anti-SARS-CoV Ab ha anche agito imitando funzionalmente l’attaccamento del recettore e promuovendo riarrangiamenti conformazionali fusogenici S attraverso un meccanismo a cricchetto che ha chiarito la natura unica dell’attivazione della fusione della membrana del coronavirus ( Walls et al., 2019 ).

Riportiamo qui che ACE2 potrebbe mediare l’ingresso nelle cellule mediato da SARS-CoV-2 S, stabilendolo come un recettore funzionale per questo coronavirus appena emerso. 

SARS-CoV-2 S B  coinvolge ACE2 umano (hACE2) con affinità comparabile a SARS-CoV S B  da isolati virali associati all’epidemia del 2002-2003 (cioè, legandosi con alta affinità con hACE2).

Lo stretto legame con hACE2 potrebbe parzialmente spiegare l’efficiente trasmissione di SARS-CoV-2 nell’uomo, come nel caso di SARS-CoV. Abbiamo identificato la presenza di un sito inaspettato di scissione della furina al  confine S 1 / S 2 di SARS-CoV-2 S, che viene scisso durante la biosintesi, una nuova caratteristica che distingue questo virus da SARS-CoV e SARSr-CoVs.

L’abrogazione di questo motivo di scissione ha influenzato moderatamente l’ingresso mediato da SARS-CoV-2 S nelle cellule VeroE6 o BHK ma può contribuire ad espandere il tropismo di questo virus, come riportato per diversi virus dell’influenza aviaria ad alta patogenicità e virus patogeno della malattia di Newcastle ( Klenk e Garten , 1994 ,  Steinhauer, 1999 ).

Abbiamo determinato le strutture di microscopia crioelettronica (cryo-EM) del trimero per ectodominio SARS-CoV-2 S e riveliamo che adotta più  conformazioni S B che ricordano i precedenti rapporti sia su SARS-CoV S sia su MERS-CoV S. Infine, abbiamo mostra che i sieri policlonali di topo SARS-CoV S inibiscono potentemente l’ingresso nelle cellule bersaglio di virus pseudotipati SARS-CoV-2 S.

Collettivamente, questi risultati aprono la strada alla progettazione di vaccini che suscitano un’ampia protezione contro SARS-CoV-2, SARS-CoV e SARSr-CoV.

. . . . . . . .

SARS-CoV-2 si diffonde da persona a persona per stretto contatto. L’epidemia della chiesa di Shincheonji nella Corea del Sud a febbraio fornisce una buona dimostrazione di come e con che rapidità si diffonde la SARS-CoV-2.

Sembra che una o due persone con il virus si siano seduti faccia a faccia molto vicino a persone non infette per diversi minuti alla volta in una stanza affollata. 

Entro due settimane, diverse migliaia di persone nel paese furono infettate e più della metà delle infezioni a quel punto erano attribuibili alla chiesa.

L’epidemia è iniziata rapidamente perché le autorità sanitarie pubbliche non erano a conoscenza del potenziale focolaio e non stavano testando ampiamente in quella fase. 

Da allora, le autorità hanno lavorato duramente e il numero di nuovi casi in Corea del Sud è diminuito costantemente.

Come il virus fa ammalare le persone

Risposte immunitarie ai CoV

L’intera popolazione umana in genere manca di immunità alla SARS-CoV-2 ed è quindi suscettibile al nuovo virus. 

Attualmente, non sono stati riportati studi dettagliati sulla risposta immunologica alla SARS-CoV-2.

Pertanto, possiamo solo fare riferimento a studi precedenti su altri CoV, in particolare SARS-CoV e MERS-CoV (Fig. (Fig. 4). In generale, dopo che un virus ha invaso l’ospite, viene prima riconosciuto dall’ospite innato ospite sistema attraverso i recettori per il riconoscimento di schemi (PRR) compresi i recettori simili alla lectina di tipo C, il recettore Toll-like (TLR), il recettore NOD-like (NLR) e il recettore RIG-I-like (RLR)  28 .

Attraverso percorsi diversi, il virus induce l’espressione di fattori infiammatori, la maturazione delle cellule dendritiche e la sintesi di interferoni di tipo I (IFN) che limitano la diffusione del virus e accelerano la fagocitosi macrofagica degli antigeni virali  28 . 

Tuttavia, la proteina N di SARS-CoV può aiutare il virus a fuggire dalle risposte immunitarie  29 .

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Figura 4 Risposta immunitaria dell’ospite all’infezione da coronavirus  4 ,  32 – 34 .

Presto, la risposta immunitaria adattiva si unisce alla lotta contro il virus. 

I linfociti T, inclusi i linfociti T CD4 +  e CD8 +  , svolgono un ruolo importante nella difesa.

Le cellule  T CD4 + stimolano le cellule B a produrre anticorpi specifici per virus e le cellule  T CD8 + uccidono direttamente le cellule infette da virus. 

Le cellule T helper producono citochine proinfiammatorie per aiutare le cellule in difesa.

Tuttavia, il CoV può inibire le funzioni delle cellule T inducendo l’apoptosi delle cellule T. 

L’immunità umorale, compresi i complementi come C3a e C5a e gli anticorpi, è anche essenziale nella lotta contro l’infezione virale  30 , 31 .

Ad esempio, gli anticorpi isolati da un paziente recuperato hanno neutralizzato MERS-CoV  32 .

D’altra parte, una reazione eccessiva del sistema immunitario genera localmente un gran numero di radicali liberi che possono causare gravi danni ai polmoni e ad altri organi e, nel peggiore dei casi, insufficienza multiorgano e persino morte  33 .

SARS-CoV-2 cresce nelle cellule polmonari di tipo II, che secernono una sostanza simile al sapone che aiuta l’aria a scivolare in profondità nei polmoni e nelle cellule che rivestono la gola.

Come per la SARS, la maggior parte dei danni in COVID-19, la malattia causata dal nuovo coronavirus, è causata dal sistema immunitario che esegue una difesa della terra bruciata per impedire la diffusione del virus.

Milioni di cellule del sistema immunitario invadono il tessuto polmonare infetto e  causano enormi quantità di danni  nel processo di pulizia del virus e di eventuali cellule infette.

Ogni lesione COVID-19 varia dalle dimensioni di un chicco d’uva alle dimensioni di un pompelmo. 

La sfida per gli operatori sanitari che trattano i pazienti è sostenere il corpo e mantenere l’ossigenazione del sangue mentre il polmone si sta riparando.

SARS-CoV-2 ha una scala mobile di gravità.

I pazienti di età inferiore ai 10 anni sembrano eliminare facilmente il virus, la maggior parte delle persone di età inferiore ai 40 anni sembra riprendersi rapidamente, ma  le persone anziane soffrono di COVID-19 sempre più grave .

La proteina ACE2 che SARS-CoV-2 usa come una porta per entrare nelle cellule è anche importante per regolare la pressione sanguigna e non fa il suo lavoro quando il virus arriva lì per primo.

Questo è uno dei motivi per cui COVID-19 è più grave nelle persone con ipertensione.

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Un’illustrazione della proteina del picco SARS-CoV-2 mostrata dal lato (a sinistra) e dall’alto. La proteina si aggancia alle cellule polmonari umane. L’immagine è accreditata su 5-HT2AR / Wikimedia.

SARS-CoV-2 è in parte più grave dell’influenza stagionale perché ha molti più modi per impedire alle cellule di chiamare il sistema immunitario per chiedere aiuto.

Ad esempio, un modo in cui le cellule cercano di rispondere alle infezioni è produrre interferone, la proteina che segnala l’allarme.

SARS-CoV-2 lo blocca mediante una combinazione di mimetismo, eliminando i marcatori proteici dalla cellula che fungono da segnali di soccorso e infine distruggendo tutte le istruzioni antivirali che la cellula impartisce prima che possano essere utilizzate.

Di conseguenza, COVID-19 può peggiorare per la durata di un mese, causando un piccolo danno ogni giorno, mentre la maggior parte delle persone lo supera come un caso di influenza in meno di una settimana.

Allo stato attuale, la velocità di trasmissione di SARS-CoV-2 è leggermente superiore a quella del virus dell’influenza H1N1 pandemica del 2009, ma SARS-CoV-2 è almeno 10 volte più letale. 

Dai dati disponibili ora, COVID-19 sembra molto simile alla sindrome respiratoria acuta grave (SARS), sebbene sia meno probabile che la SARS sia grave.

Ciò che non è noto

Ci sono ancora molti misteri su questo virus e sui coronavirus in generale: le sfumature di come causano la malattia, il modo in cui interagiscono con le proteine ​​all’interno della cellula, la struttura delle proteine ​​che formano nuovi virus e come alcuni dei processi di base per la copia dei virus lavori.

Un altro sconosciuto è come COVID-19 risponderà ai cambiamenti nelle stagioni. L’influenza tende a seguire il freddo, sia nell’emisfero settentrionale che meridionale. Alcuni altri coronavirus umani si diffondono a un livello basso tutto l’anno, ma sembrano raggiungere il picco in primavera. Ma  nessuno sa per certo  perché questi virus variano con le stagioni.

Ciò che è sorprendente finora in questo focolaio è tutta la buona scienza che è venuta fuori così rapidamente. 

La comunità di ricerca ha appreso delle  strutture della proteina del picco del virus e della proteina ACE2  con una parte della proteina del picco attaccata poco più di un mese dopo che la sequenza genetica è diventata disponibile.


Fonte:
la conversazione

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