Modifiche nell’RNA del coronavirus sono state recentemente scoperte ed offrono indizi per combattere COVID-19

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Jean e Peter Medawar scrissero nel 1977 che un virus è “semplicemente una brutta notizia racchiusa in proteine”.

La “cattiva notizia” nel caso SARS-CoV-2 è che il nuovo coronavirus porta il suo misterioso genoma sotto forma di una molecola di acido ribonucleico (RNA) molto lunga.

Alle prese con COVID-19 pandemia, il mondo sembra essere perduto senza alcun senso di direzione nello scoprire ciò che questo coronavirus (SARS-CoV-2) è composto da.

Essendo un virus RNA, SARS-Cov-2 entra nelle cellule ospiti e replica un RNA genomico e produce molti RNA più piccoli (chiamati “RNA subgenomici”).

Questi RNA subgenomici sono usati per la sintesi di varie proteine ​​(punte, buste, ecc.) Che sono necessarie per l’inizio del lignaggio SARS-Cov-2.

Pertanto, gli RNA più piccoli sono buoni obiettivi per rovinare la conquista del nuovo sistema immunitario da parte del nuovo coronavirus.

Sebbene studi recenti abbiano riportato la sequenza del genoma dell’RNA, hanno solo predetto dove potrebbero essere i loro geni, lasciando il mondo ancora affogato nel disorientamento.

Guidato dai professori KIM V. Narry e CHANG Hyeshik, il team di ricerca del Center for RNA Research presso l’Institute for Basic Science (IBS), Corea del Sud, è riuscito a dissezionare l’architettura del genoma SARS-CoV-2 RNA, in collaborazione con Korea National Institute of Health (KNIH) all’interno dei Korea Centers for Disease Control & Prevention (KCDC).

I ricercatori hanno confermato sperimentalmente gli RNA subgenomici previsti che sono a loro volta tradotti in proteine ​​virali.

Inoltre, hanno analizzato le informazioni sulla sequenza di ciascun RNA e rivelato dove i geni si trovano esattamente su un RNA genomico.

” Non solo per dettagliare la struttura di SARS-CoV-2, abbiamo anche scoperto numerosi nuovi RNA e molteplici modifiche chimiche sconosciute sugli RNA virali.

Il nostro lavoro fornisce una mappa ad alta risoluzione di SARS-CoV-2.

Questa mappa aiuterà a capire come il virus si replica e come sfugge al sistema di difesa umana “, spiega il professor KIM V. Narry, l’autore corrispondente dello studio.

In precedenza era noto che 10 RNA subgenomici compongono la struttura delle particelle virali. Tuttavia, il team di ricerca ha confermato l’esistenza di 9 RNA subgenomici, invalidando il restante RNA subgenomico.

I ricercatori hanno anche scoperto che ci sono dozzine di RNA subgenomici sconosciuti, a causa di eventi di fusione ed eliminazione di RNA.

“Sebbene richieda ulteriori indagini, questi eventi molecolari possono portare all’evoluzione relativamente rapida del coronavirus. Inoltre, troviamo molteplici modifiche chimiche sconosciute sugli RNA virali. Non è ancora chiaro cosa facciano queste modifiche, ma una possibilità è che possano aiutare il virus a evitare l’attacco da parte dell’ospite ”, afferma il prof. Kim.

Il team di ricerca suggerisce che gli RNA modificati possono avere nuove proprietà che sono diverse dagli RNA non modificati anche se hanno le stesse informazioni genetiche in termini di sequenza base di RNA.

Credono che se scoprono le caratteristiche sconosciute dell’RNA, i risultati potrebbero offrire un nuovo indizio per combattere il nuovo coronavirus. Le modifiche chimiche recentemente scoperte aiuteranno anche a comprendere il ciclo di vita del virus.

Questo mostra il ciclo di vita di sars-cov-2
Quando la proteina di picco di SARS-CoV-2 si lega al recettore della cellula ospite, il virus entra nella cellula e quindi l’involucro viene rimosso, il che consente all’RNA genomico di essere presente nel citoplasma. Gli RNA di ORF1a e ORF1b sono prodotti dall’RNA genomico e quindi tradotti rispettivamente in proteine ​​pp1a e pp1ab. Le proteine ​​pp1a e ppa1b vengono scisse per proteasi per un totale di 16 proteine ​​non strutturali. Alcune proteine ​​non strutturali formano un complesso di replicazione / trascrizione (RNA polimerasi RNA-dipendente, RdRp), che utilizza l’RNA genomico a filamento (+) come modello. L’RNA genomico a filamento (+) prodotto attraverso il processo di replicazione diventa il genoma della nuova particella virale. Gli RNA subgenomici prodotti attraverso la trascrizione vengono tradotti in proteine ​​strutturali (S: proteina di picco, E: proteina di inviluppo, M: proteina di membrana e N: proteina nucleocapside) che formano una particella virale. Le proteine ​​del picco, dell’involucro e della membrana entrano nel reticolo endoplasmatico e la proteina nucleocapside viene combinata con l’RNA genomico del filo (+) per diventare un complesso nucleoproteico. Si fondono nella particella virale completa nel compartimento dell’apparato endoplasmatico del reticolo-Golgi e vengono espulsi nella regione extracellulare attraverso l’apparato del Golgi e la vescicola. L’immagine è accreditata all’Institute for Basic Science.

Dietro il successo dello studio c’è l’associazione del gruppo di ricerca di due tecniche di sequenziamento complementari; Sequenziamento del DNA nanoball e sequenziamento diretto dell’RNA a nanopori.

Il sequenziamento diretto dell’RNA a nanopori consente di analizzare direttamente l’intero RNA virale lungo senza frammentazione.

I metodi convenzionali di sequenziamento dell’RNA di solito richiedono un processo passo-passo per tagliare e convertire l’RNA in DNA prima di leggere l’RNA.

Nel frattempo, il sequenziamento del DNA nanoball può leggere solo brevi frammenti, ma ha il vantaggio di analizzare un gran numero di sequenze con elevata precisione.

Queste due tecniche si sono rivelate altamente complementari tra loro per analizzare gli RNA virali.

“Ora abbiamo protetto una mappa genica ad alta risoluzione del nuovo coronavirus che ci guida dove trovare ogni bit di geni su tutti gli RNA SARS-CoV-2 totali (trascrittoma) e tutti gli RNA di modifica (epitranscriptome). io

È tempo di esplorare le funzioni dei geni appena scoperti e il meccanismo alla base della fusione del gene virale. Dobbiamo anche lavorare sulle modifiche dell’RNA per vedere se hanno un ruolo nella replicazione del virus e nella risposta immunitaria.

Crediamo fermamente che il nostro studio contribuirà allo sviluppo della diagnostica e della terapia per combattere il virus in modo più efficace “, osserva il professor KIM V. Narry.


Patologia

Gli studi di autopsia o biopsia sarebbero sempre la chiave per comprendere le caratteristiche biologiche di 2019-nCoV. 

Gli esami istologici di due pazienti sono stati sottoposti a lobectomie polmonari per adenocarcinoma, edema rivelato, essudato proteico, iperplasia focale di pneumociti con solo infiltrazione cellulare infiammatoria a chiazze senza prominenti membrane ialine.

Poiché entrambi i pazienti non hanno sviluppato sintomi di polmonite COVID-19 al momento dell’intervento, questi cambiamenti probabilmente rappresentano una fase iniziale della patologia polmonare della polmonite COVID-19. Qian et al. (2020) hanno riportato per la prima volta le caratteristiche patologiche di un paziente deceduto per COVID-19.

L’osservazione generale da parte degli occhi grezzi ha mostrato meno fibrosi e consolidamento, invece lesioni più essudative nella COVID-19 rispetto alla SARS. L’esame microscopico ha mostrato un danno alveolare diffuso bilaterale con essudati di fibromixo cellulare, indicando ARDS.

Gli infiltrati infiammatori mononucleari interstiziali erano dominati dai linfociti. Le cellule sinciziali multinucleate con pneumociti allargati atipici hanno mostrato cambiamenti virali di tipo citopatico, senza evidenti inclusioni virali intranucleari o intracitoplasmatiche.

I risultati dell’analisi citometrica a flusso hanno dimostrato che i conteggi delle cellule T CD4 + e CD8 + periferiche erano sostanzialmente ridotti, mentre il loro stato era iperattivato.

 Indicava la grave lesione immunitaria nella fase successiva di COVID-19, ma non dalla distruzione diretta del virus (Xu et al., 2020b).

Sulla base del database pubblico e della tecnica dell’RNA-Seq a singola cellula, studi patologici hanno rivelato che i donatori maschi avevano un rapporto cellulare che esprime ACE2 più elevato rispetto alle loro controparti femminili.

L’unico esemplare maschio asiatico ha altre cinque volte di più rispetto all’ACE2 che si esprime sui donatori bianchi e afroamericani. 

Questo potrebbe spiegare perché la 2019-nCov e la precedente pandemia di SARS-CoV erano concentrate nella popolazione asiatica e una maggiore suscettibilità dei pazienti maschi, sebbene fossero necessarie ulteriori prove per trarre tale conclusione (Yu et al., 2020).

Le manifestazioni patologiche dei pazienti con infezione da SARS e MERS possono far luce per controllare l’attuale pandemia 2019-nCoV. 

L’esame istologico ha dimostrato una carica virale considerevolmente più alta di SARS-CoV RNA nei polmoni e nell’intestino tenue rispetto ad altri organi del corpo, suggerendo un motivo per la manifestazione di polmonite e diarrea nei pazienti con SARS.

Virus attivi di 2019-nCoV sono stati anche rilevati nei campioni di feci e tamponi rettali di pazienti infetti, indicando la possibile via di trasmissione della trasmissione orale-fecale.

La corretta gestione del cadavere infetto e l’eliminazione degli escrementi umani di pazienti infetti erano di grande importanza (Nicholls et al., 2003). 

I trombi sono stati osservati in tutte e sei le autopsie dei pazienti con infezione da SARS-CoV, con persino un’enorme formazione di trombi in parte dei vasi polmonari.

Disturbi della funzione della coagulazione sono stati segnalati nella maggior parte dei pazienti con COVID-19 gravi, da livelli elevati di D-Dimero e prolungato tempo di protrombina, alcuni dei quali si sono conclusi con la coagulazione intravascolare disseminata (Chen et al., 2020a, Huang et al., 2020, Wang et al., 2020a). 

Questo può spiegare una morte improvvisa di pazienti con recupero clinico e servire da indicazione per gravità della malattia. 

In uno studio di autopsia, l’unico paziente senza uso di corticosteroidi ha dimostrato un aumento dei linfociti CD3 + rispetto ad altri cinque campioni trattati con corticosteroidi (Pei e Gao, 2005).

Ha suggerito un’inibizione del sistema immunitario e un uso attento dei corticosteroidi nel trattamento con COVID-19. Molto da scoprire in più autopsie 2019-nCoV.

Trattamento

Al momento non esistono vaccini o terapie antivirali efficaci specifiche per COVID-19 in generale. Pertanto vi è un urgente bisogno di sorveglianza globale dei pazienti COVID-19. Nuovi farmaci terapeutici stanno emergendo uno dopo l’altro.

Tuttavia, sono necessari studi controllati randomizzati in doppio cieco con campioni di dimensioni maggiori per determinare la sicurezza e l’efficacia di questi nuovi farmaci e guidare la decisione clinica. 

Gli interventi medici possono essere suddivisi in quattro categorie principali: trattamento generale, trattamenti specifici per coronavirus, trattamenti antivirali e altri.

I trattamenti generali includevano interventi nutrizionali, immuno-potenziatori e medicina cinese. 

Si riteneva che l’interferone, la gamma-globulina endovenosa e la timosina potessero rafforzare il nostro sistema immunitario per combattere con SARS-CoV e MERS-CoV e 2019-nCoV.

La clorochina, un’antica medicina cinese per il trattamento della malaria e delle malattie autoimmuni, aveva dimostrato una notevole inibizione nella diffusione della SARS-CoV interferendo con l’ACE2 nelle linee cellulari Vero E6 (Vincent et al., 2005).

Wang et al. (2020b) hanno dimostrato che la clorochina ha funzionato sia nelle fasi di ingresso e post-ingresso dell’infezione 2019-nCoV nelle cellule Vero E6, sia in un’attività di immuno-modulazione che ha migliorato l’effetto antivirale in vivo.

Recenti tracce cliniche multicentriche condotte in Cina hanno anche riportato un’evidente efficacia e una sicurezza accettabile nei pazienti COVID-19 riducendo l’esacerbazione della polmonite, migliorando i risultati radiologici, promuovendo una conversione virale negativa e accorciando il decorso della malattia (Gao et al., 2020).

A causa del ruolo indispensabile della proteina S nel coronavirus, le terapie e l’esplorazione del vaccino mirate all’interazione S-proteina-ACE2 possono essere molto promettenti. 

Terapie precedenti mirate a SARS-CoV e MERS-CoV potrebbero accelerare lo sviluppo del trattamento di COVID-19 a causa della loro somiglianza strutturale e somiglianze del genoma.

L’anticorpo monoclonale umano potrebbe neutralizzare efficacemente la SARS-CoV e inibire la formazione di sincitia tra le proteine ​​S e le cellule che esprimono ACE2 (Sui et al., 2004). Modifiche appropriate dell’anticorpo monoclonale possono essere efficaci per il trattamento di COVID-19.

Inoltre, in futuro potrebbero essere sviluppate potenziali terapie mirate al sistema renina-angiotensina, per aumentare l’espressione dell’ACE2 e inibire l’ACE per trattare COVID-19. Hoffmann et al. (2020) hanno riportato una proteasi cellulare TMPRSS2 per il priming 2019-nCoV all’entrata nelle cellule e diffusione virale nelle cellule ospiti infette.

L’inibitore della serina proteasi camostat mesilato contro TMPRSS2, può bloccare efficacemente l’ingresso cellulare guidato dalle proteine ​​2019-nCoV-S, che potrebbe essere un trattamento promettente per l’infezione da 2019-nCoV.

Non esiste un trattamento antivirale efficace per l’infezione da coronavirus, anche i candidati forti come lopinavir / ritonavir e abidol non hanno mostrato alcun effetto notevole sul miglioramento clinico, sulla mortalità al giorno 28 o sulla clearance del virus (Chen et al., 2020).

Le aspettative e l’attenzione sono state spostate sul “remdesivir”, che potrebbe essere il farmaco ad ampio spettro più potenziale per il trattamento antivirale del 2019-nCoV.

Remdesivir è un analogo dell’adenosina, che si incorpora in nuove catene virali di RNA e provoca l’interruzione pre-matura.

È attualmente in fase di sviluppo clinico per il trattamento dell’infezione da virus Ebola (Mulangu et al., 2019). Wang et al. (2020b) ha rivelato che remdesivir è altamente efficace e sicuro nel controllo dell’infezione 2019-nCoV nelle cellule Vero E6 e cellule Huh-7.

I dati sull’utilizzo con successo del remdesivir sul primo caso infetto 2019-nCoV negli Stati Uniti quando il suo stato clinico stava peggiorando, sono stati rilasciati recentemente (Holshue et al., 2020).

Gli esperimenti sugli animali hanno anche mostrato la superiorità di remdesivir su lopinavir / ritonavir in combinazione con interferone-β, riducendo i titoli MERS-CoV di topi infetti e migliorando il danno ai tessuti polmonari (Sheahan et al., 2020).

L’efficacia e la sicurezza di remdesivir possono essere attese dalla sperimentazione clinica condotta dal dott. Bin Cao.

L’infezione 2019-nCoV è associata a una tempesta di citochine innescata da un sistema immunitario iperattivato (Huang et al., 2020, Xu et al., 2020b), simile a SARS e MERS. 

Le risposte immunitarie aberranti ed eccessive portano a lungo termine e danni alla struttura polmonare nei pazienti sopravvissuti alla terapia intensiva.

Prove in corso di tocilizumab antagonista dell’IL-6, che si sono dimostrate efficaci contro la sindrome da rilascio di citochine derivante dall’infusione di cellule CAR-T contro la leucemia linfoblastica acuta a cellule B, possono essere estese per ripristinare la conta delle cellule T e trattare l’infezione grave 2019-nCoV (Le et al. , 2018).

Gli studi osservazionali disponibili e la meta-analisi del trattamento con corticosteroidi hanno suggerito una ridotta risposta anticorpale, aumento della mortalità e tassi di infezione secondaria nell’influenza, aumento della viremia e compromissione della clearance virale di SARS-CoV e MERS-CoV e complicanze della terapia con corticosteroidi nei sopravvissuti (Zumla et al., 2020).

Pertanto, il corticosteroide non deve essere raccomandato per il trattamento di 2019-nCoV o per l’uso su pazienti gravi con particolare cautela. 

Una revisione sul plasma convalescente per il trattamento della SARS-CoV e delle gravi infezioni influenzali, ha suggerito una riduzione della degenza ospedaliera e del tasso di mortalità, soprattutto se somministrato presto dopo l’insorgenza dei sintomi (Mair-Jenkins et al., 2015).

Tuttavia, un altro studio non ha dimostrato alcun miglioramento significativo della trasfusione di plasma convalescente sulla sopravvivenza dei pazienti con infezione da virus Ebola.

 Possibili ragioni possono essere i livelli sconosciuti di anticorpi neutralizzanti nel plasma convalescente e i tempi di trasfusione (van Griensven et al., 2016).

In termini di vaccino, se fossero identificati eventuali epitopi cross-reattivi tra 2019-nCoV e SARS-CoV, il vaccino precedente per SARS-CoV potrebbe essere riutilizzato per facilitare lo sviluppo del vaccino 2019-nCoV.

Raccomandiamo una vaccinazione contro l’influenza e lo Streptococcus pneumoniae per la profilassi, specialmente negli anziani (Chen et al., 2020b).

Entrambi i virus pandemici provocano sintomi respiratori simili e difficili da distinguere. 

La pandemia 2019-nCoV è iniziata nella stagione influenzale e questo cli consente di sviluppare facilmente un’infezione combinata di 2019-nCoV – infezione da influenza o streptococco. 

La vaccinazione contro l’influenza e la polmonite da streptococco negli anziani vulnerabili con comorbilità sono altamente efficaci in termini di costi, il che si è dimostrato associato alla riduzione del rischio di ospedalizzazione e morte per tutte le cause durante le stagioni influenzali (Nichol et al., 2003).


Fonte:
Institute for Basic Science

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