I paesi che hanno una politica di vaccinazione contro la tubercolosi (BCG) hanno una crescita significativamente più lenta dei casi e dei decessi di COVID-19

Se gli Stati Uniti fossero stati vaccinati contro la tubercolosi obbligatoria diversi decenni prima, il numero totale di decessi correlati al coronavirus potrebbe non aver raggiunto le tre cifre entro la fine di marzo.

In effetti, secondo un nuovo rapporto dell’Università del Michigan, gli Stati Uniti avrebbero subito una stima di 94 morti, che sarebbero stati solo il 4% del bilancio delle vittime effettivo di 2.467 in questo paese il 29 marzo.

Il rapporto – intitolato “La vaccinazione Mandill Bacillus Calmette-Guérin (BCG) prevede curve appiattite per la diffusione di COVID-19″ – è un’analisi dei rapporti giornalieri sui casi di COVID-19 e sui decessi correlati in oltre 50 paesi.

I ricercatori affermano che i paesi che hanno una politica attuale che impone la vaccinazione contro il BCG, un vaccino contro la tubercolosi, hanno una crescita significativamente più lenta di entrambi i casi e dei decessi, rispetto a tutti gli altri paesi.

L’articolo di prestampa, che è attualmente in fase di revisione, si basa su prove preliminari che la vaccinazione con BCG – in genere somministrata alla nascita o durante l’infanzia – offre un effetto protettivo di lunga durata non solo contro la tubercolosi ma anche contro varie altre malattie infettive.

Il BCG può essere efficace quando una parte sostanziale della popolazione è resa resistente a un virus.

Vale a dire, la diffusione del virus può essere rallentata solo quando c’è “immunità da gregge” che impedisce al virus di diffondersi facilmente in tutta la popolazione, ha affermato Martha Berg, autrice principale dello studio e studente laureato in psicologia della messaggistica unificata.

Berg e colleghi hanno analizzato le segnalazioni quotidiane di casi confermati e decessi durante un periodo di 30 giorni, modellando le differenze tra le curve di crescita nei paesi che hanno imposto le politiche BCG almeno fino a poco tempo fa (come Brasile, Irlanda, Francia e India) e paesi che lo fanno no (come Stati Uniti, Italia e Libano).

Mentre il nuovo rapporto contribuisce alla ricerca sulle vaccinazioni contro la tubercolosi, ha anche rilevato alcune limitazioni; ad esempio, alcuni paesi potrebbero disporre di dati di qualità migliore riguardo al numero di casi e decessi di coronavirus rispetto ad altri.

Inoltre, poiché BCG viene somministrato all’inizio della vita, non è chiaro se la vaccinazione potrebbe essere efficace quando somministrata agli adulti né per quanto tempo potrebbe fornire l’immunità a COVID-19.

“Inoltre, non è chiaro se BCG potrebbe avere effetti negativi se somministrato a quelli già infetti da COVID-19″, ha detto Berg.

“Vi è un urgente bisogno di studi clinici randomizzati.”

Lo studio ha inoltre osservato che la vaccinazione può essere vista come un atto prosociale. Le persone che non sono state vaccinate possono essere protette fintanto che lo sono altre persone, specialmente negli Stati Uniti, che non impongono il BCG.

“Le norme culturali che enfatizzano gli orientamenti interdipendenti prosociali possono rivelarsi cruciali per il successo di BCG nella prevenzione di futuri focolai di COVID-19 “, ha affermato Berg.

I co-autori dello studio sono studenti laureati in psicologia della messaggistica unificata Qinggang Yu, Cristina Salvador e Irene Melani e il professore di psicologia Shinobu Kitayama.

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A gennaio, il direttore generale dell’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) Tedros Adhanom Ghebreyesus ha affermato che la sua “più grande preoccupazione” è stata la diffusione di COVID-19 in paesi con fragili sistemi sanitari.

Sebbene paesi come India, Filippine, Sri Lanka, Cambogia, Tailandia, Vietnam e Nepal abbiano segnalato i loro primi casi confermati del virus SARS-CoV-2 a gennaio, non sono stati riportati esempi diffusi di diffusione della comunità.

Di fatto, contrariamente a tali aspettative / previsioni giustificate, il 13 marzo 2020 l’OMS ha dichiarato che “l’Europa è ora diventata l’epicentro della pandemia, con più casi segnalati e morti rispetto al resto del mondo messi insieme”.

Anche se siamo ancora nel mezzo di questa nuova pandemia di coronavirus e la situazione potrebbe cambiare drasticamente nei prossimi giorni, il numero sproporzionatamente ridotto di casi segnalati da paesi svantaggiati / a basso reddito rimane sconcertante.

Ipotizziamo che le politiche generali di vaccinazione contro il BCG adottate da diversi paesi potrebbero aver influito sugli schemi di trasmissione e / o sulla morbilità e mortalità associate a COVID-19.

Di solito, un vaccino fornisce protezione da un determinato agente patogeno, inducendo meccanismi effettori diretti a quel patogeno. Tuttavia, alcuni vaccini vivi attenuati come il Bacillus Calmette – Guerin (BCG), un ceppo attenuato di Mycobacterium bovis, forniscono protezione non solo a un agente patogeno specifico, ma anche contro agenti patogeni non correlati, alcuni dei quali causano infezioni acute del tratto respiratorio. [1] , [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Si ritiene che il meccanismo alla base della protezione non specifica indotta dalla vaccinazione BCG sia mediato dall’induzione della memoria immunitaria innata, o “immunità addestrata, come è stato proposto per la prima volta da Netea e dai suoi collaboratori. [8]

Gli agenti che inducono l’immunità all’addestramento riprogrammano le cellule staminali ematopietiche del midollo osseo e i progenitori multipotenti attraverso cambiamenti epigenetici e metabolici, risultando in una risposta più solida nelle cellule immunitarie innate differenziate, dopo l’incontro con un patogeno. [8], [9]

Di interesse, in uno studio randomizzato controllato con placebo sull’uomo, è stato dimostrato che la vaccinazione con BCG induce la riprogrammazione epigenetica nei monociti, conferendo protezione contro l’infezione sperimentale con un ceppo di vaccino attenuato del virus della febbre gialla [10].

Sulla base di queste osservazioni, abbiamo ipotizzato che i paesi che continuano i programmi di immunizzazione con BCG avrebbero contenuto la diffusione di questo nuovo coronavirus meglio di quelli che non avevano o avevano cessato i loro programmi nazionali di vaccinazione con BCG.

Per verificare la validità di questa ipotesi, abbiamo confrontato il numero di casi e decessi per milione di persone provenienti da 40 paesi con almeno 500 casi in base al loro stato di vaccinazione BCG (Figura 1 e Tabella 1).

I numeri dei casi per milione di persone nei paesi con un programma nazionale di vaccinazione contro il BCG erano statisticamente significativamente più bassi di quelli che non avevano o hanno cessato i loro programmi nazionali di vaccinazione con BCG (P <0,0001).

Poiché i numeri dei casi dipendono dalla capacità di test SARS-CoV-2 di ciascun paese e potrebbero non essere rappresentativi della portata reale dell’epidemia regionale, abbiamo anche confrontato il numero di decessi per milione.

I risultati hanno mostrato che i decessi associati a COVID-19 relativi alla dimensione della popolazione erano statisticamente significativamente più bassi nei paesi con un programma di vaccinazione BCG nazionale rispetto a quelli che non avevano o hanno cessato i loro programmi di vaccinazione BCG nazionali (P <0,0058).

Il paese più colpito con il maggior numero di vittime è stato l’Italia, che storicamente non ha mai avuto una politica nazionale di vaccinazione contro il BCG per tutti. Coerentemente, anche l’Italia registra tassi di mortalità più elevati rispetto ad altri paesi.

Tabella 1

Paesi con copertura di immunizzazione BCG nazionale	Paesi senza copertura nazionale di immunizzazione BCG
Nazione	TotalCases	TotalDeaths	TotalCases / 1M pop	Morti totali / 1 milione di pop	Popolazione	Nazione	TotalCases	TotalDeaths	TotalCases / 1M pop	Morti totali / 1 milione di pop	Popolazione
Cina	81,093	3,270	56	2.258148	1448.089	Italy	63,927	6,077	1,057	100.4801	60.47966
Ho corso	23,049	1,812	274	21.54054	84.12044	USA	42,434	517	128	1.559504	331.5156
Corea del Sud	8,961	111	175	2.167727	51.20571	Spagna	33,089	2,207	708	47.22282	46.73588
Portogallo	2,060	23	202	2.25534	10.19802	Germania	29,056	118	347	1.40921	83.73487
Brasile	1,696	34	8	0.160377	212	Francia	19,856	860	304	13.1668	65.31579
tacchino	1,529	37	18	0.435579	84.94444	Svizzera	8,547	118	988	13.64034	8.65081
Malaysia	1,518	14	47	0.433465	32.29787	UK	6,650	335	98	4.936842	67.85714
Giappone	1,128	42	9	0.335106	125.3333	Olanda	4,749	213	277	12.42388	17.1444
Irlanda	1,125	6	228	1.216	4.934211	Austria	4,468	21	496	2.331244	9.008065
Ecuador	981	18	56	1.027523	17.51786	Belgio	3,743	88	323	7.593909	11.58824
Pakistan	873	6	4	0.027491	218.25	Norvegia	2,547	10	470	1.845308	5.419149
Polonia	749	8	20	0.213618	37.45	Svezia	2,046	25	203	2.48045	10.07882
chile	746	2	39	0.104558	19.12821	Canada	2,035	23	54	0.610319	37.68519
Tailandia	721	1	10	0.01387	72	Australia	1,717	7	67	0.273151	25.62687
Grecia	695	17	67	1.638849	10.37313	Danimarca	1,450	24	250	4.137931	5.8
Indonesia	579	49	2	0.169257	289.5	Israele	1,442	1	167	0.115811	8.634731
Romania	576	7	30	0.364583	19.2	Repubblica Ceca	1,236	1	115	0.093042	10.74783
Saudi Arabia	562		16		35.125	Lussemburgo	875	8	1,398	12.78171	0.625894
Singapore	509	2	87	0.341847	5.850575	Finlandia	700	1	126	0.18	5.555556
Qatar	501		174		2.87931	Islanda	588	1	1,723	2.930272	0.341265

Sono stati inclusi paesi con 500 casi e oltre. Le statistiche relative al coronavirus erano basate sui dati ottenuti da https://www.worldometers.info/coronavirus/ (Secondo l’ultimo aggiornamento del 23 marzo 2020, 20:44 GMT). Lo stato della vaccinazione BCG di ciascun paese è stato dedotto da https://www.who.int/immunization/sage/meetings/2017/october/1_BCG_report_revised_version_online.pdf, http://www.bcgatlas.org/ e dai dati presentati nel riferimento 17.

Se la vaccinazione con BCG ha un effetto protettivo non specifico generale contro la diffusione della morbilità e della mortalità associate a SARS-CoV-2 o COVID-19, la ric vaccinazione con BCG delle popolazioni offrirebbe una valida alternativa di protezione parziale fino a quando non sarà disponibile un vaccino specifico ?

Se questa strategia è utile, allora c’è la domanda su quale varietà di vaccini BCG scegliere. I ceppi di vaccino BCG impiegati nei programmi di immunizzazione di diversi paesi variano notevolmente.

Il vaccino BCG fu introdotto per la prima volta nel 1921 e i semi iniziali furono distribuiti in vari paesi. Durante il loro passaggio seriale, i ceppi di BCG hanno accumulato alterazioni genomiche, tra cui delezioni, polimorfismi a singolo nucleotide e duplicazioni di regioni genomiche, portando all’emergere di diverse sottostrazioni. [11]

Sulla base delle varianti di duplicazione in tandem (DU-2), i vaccini BCG si dividono in 4 gruppi (Figura 2). Il gruppo DU2-I e II è costituito da ceppi di vaccini BCG geneticamente “precoci”, tra cui BCG Giappone, BCG Russia e BCG Moreau / Brasile, mentre i DU2-III-IV sono considerati ceppi di vaccini “tardivi” geneticamente più distanti (come Pasteur , Danimarca, varietà Connaught). [11]

I ceppi di vaccino differiscono in termini di caratteristiche di crescita, biochimica, immunogenicità e virulenza. Contrariamente ai ceppi precoci, i ceppi tardivi di BCG sono difettosi nella produzione di acidi metossimicolici della parete cellulare e possiedono solo gli acidi alfa e chetomicolici. [12]

Coerentemente con questa differenza, i primi ceppi di BCG sono persistiti fino a 6 mesi nei linfonodi mesenterici dei bambini vaccinati, mentre non sono stati rilevati batteri vivi nei soggetti in età avanzata del ceppo. [13]

Allo stesso modo, i ceppi precoci che producono metossimicolato erano agenti immunostimolanti più potenti dei ceppi tardivi. [14]

Gli acidi micolici possono condizionare i macrofagi per produrre livelli più elevati di IFN-γ, mieloperossidasi e TNF-α in caso di rinnovata esposizione a fattori innati innati. [15]

Di conseguenza, gli acidi mycolic costituiscono un importante gruppo di ligandi in grado di indurre immunità allenata. A questo proposito, si è scoperto che gli acidi metossimicolici sono infiammatori e attivano i macrofagi, mentre gli acidi cheto-mycolic promuovono i macrofagi antinfiammatori e attivati ​​alternativamente. [16]

Pertanto, poiché la persistenza e le proprietà immunostimolatorie dei ceppi di BCG differiscono, il loro potenziale di indurre immunità addestrata negli individui vaccinati potrebbe anche ipoteticamente variare.

Quando abbiamo analizzato i dati disponibili sui ceppi di vaccini BCG utilizzati in diversi paesi (Figura 3, modificata dai riferimenti 17 e 18), l’Iran e la Cina sono emersi come produttori locali dei propri vaccini.

Sebbene i ceppi di vaccino utilizzati in questi paesi non siano del tutto chiari, l’evidenza suggerisce che il ceppo di vaccino BCG in Iran è BCG-Pasteur 1173p2 e quello in Cina è un ceppo derivato da Glaxo 1077, che rappresenta i ceppi più modificati e altamente attenuati carenti di acidi metossimossimici rispetto ai ceppi di Giappone e Russia. [19], [20]

È ipotizzabile che l’immunità addestrata indotta dai ceppi del vaccino BCG in Iran e Cina abbia una vita breve rispetto a quella conferita dai ceppi più vecchi ampiamente utilizzati.

Qui, ipotizziamo che, il numero di casi inferiore al previsto rilevato in paesi in Asia e Africa con estesi collegamenti di viaggio e commerciali con la Cina potrebbe derivare dall’attività protettiva eterologa indotta dall’immunizzazione del BCG del vaccino.

L’unico modo per verificare la validità dell’ipotesi è confrontare i dati epidemiologici delle popolazioni vaccinate e non vaccinate con BCG nel corso di questa pandemia. Se questa ipotesi dovesse mantenere la sua posizione, allora ci sarebbero importanti ripercussioni che potrebbero salvare delle vite.

Poiché in precedenza è stato dimostrato che la vaccinazione con BCG previene le infezioni acute del tratto respiratorio anche negli anziani (5), fino allo sviluppo di un vaccino specifico, le popolazioni vulnerabili della SARS-CoV-2 potrebbero essere immunizzate con i vaccini BCG. Tale strategia sarebbe adatta anche per il personale sanitario in prima linea.

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Fonte:
Università del Michigan

Riferimenti

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