Le placente delle donne che hanno contratto il COVID-19 durante la gravidanza hanno mostrato segni di lesioni significative

Maggio 23, 2020

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Le placente di 16 donne che si sono dimostrate positive al COVID-19 durante la gravidanza hanno mostrato evidenza di lesioni, secondo gli esami patologici completati direttamente dopo la nascita – lo riporta un nuovo studio sulla medicina nordoccidentale.

Il tipo di lesione osservato nelle placente mostra un flusso sanguigno anomalo tra le madri e i loro bambini in utero, indicando una nuova complicazione di COVID-19.

I risultati, sebbene precoci, potrebbero aiutare a informare su come le donne in gravidanza debbano essere monitorate clinicamente durante la pandemia.

Lo studio è stato pubblicato il 22 maggio sulla rivista American Journal of Clinical Pathology. È il più grande studio per esaminare la salute delle placente nelle donne che sono risultate positive al test COVID-19.

“La maggior parte di questi bambini sono stati consegnati a termine dopo gravidanze altrimenti normali, quindi non ti aspetteresti di trovare qualcosa di sbagliato nelle placente, ma questo virus sembra indurre qualche lesione nella placenta”, ha detto l’autore senior Dr. Jeffrey Goldstein , assistente professore di patologia presso la Northwestern University Feinberg School of Medicine e un patologo della Northwestern Medicine.

“Non sembra indurre esiti negativi nei bambini nati vivi, sulla base dei nostri dati limitati, ma convalida l’idea che le donne con COVID dovrebbero essere monitorate più da vicino”.

Questo aumento del monitoraggio potrebbe presentarsi sotto forma di test antistress, che esaminano quanto bene la placenta sta erogando ossigeno o ultrasuoni di crescita, che misurano se il bambino sta crescendo a un ritmo sano, ha detto la coautrice Dr. Emily Miller, assistente professore di ostetricia e ginecologia a Feinberg e ostetrico della medicina nordoccidentale.

“Non dipingere un’immagine spaventosa, ma questi risultati mi preoccupano”, ha detto Miller.

“Non voglio trarre ampie conclusioni da un piccolo studio, ma questo sguardo preliminare su come COVID-19 potrebbe causare cambiamenti nella placenta comporta alcune implicazioni piuttosto significative per la salute di una gravidanza. Dobbiamo discutere se dovremmo cambiare il modo in cui monitoriamo le donne incinte in questo momento. “

Ricerche precedenti hanno scoperto che i bambini che erano in utero durante la pandemia di influenza del 1918-19, che viene spesso confrontata con l’ attuale pandemia di COVID-19, hanno redditi più bassi per tutta la vita e tassi più alti di malattie cardiovascolari.

L’influenza non attraversa la placenta, ha detto Goldstein, quindi qualsiasi cosa causi problemi per tutta la vita in quelle persone è molto probabilmente dovuta all’attività immunitaria e alle lesioni alla placenta.

“Il nostro studio, e altri studi simili, stanno cercando di arrivare al piano terra per questa esposizione in modo che possiamo pensare a quali domande di ricerca dovremmo porre a questi bambini e cosa possiamo o dovremmo fare ora per mitigare questi stessi tipi di risultati “, ha detto Goldstein.

Quindici pazienti hanno partorito neonati vivi nel terzo trimestre, tuttavia un paziente ha avuto un aborto spontaneo nel secondo trimestre.

“Quel paziente era asintomatico, quindi non sappiamo se il virus abbia causato l’aborto o non fosse correlato”, ha dichiarato Goldstein, “siamo a conoscenza di altri quattro casi di aborto con COVID.

Gli altri pazienti segnalati presentavano sintomi e tre su quattro presentavano grave infiammazione nella placenta. Mi piacerebbe vedere di più prima di trarre delle conclusioni. ”

La placenta è il primo organo che si forma nello sviluppo fetale. Agisce come i polmoni, l’intestino, i reni e il fegato del feto, prendendo ossigeno e sostanze nutritive dal flusso sanguigno della madre e scambiando rifiuti.

La placenta è anche responsabile di molti dei cambiamenti ormonali all’interno del corpo materno. L’esame della placenta di una donna consente a un patologo di seguire una tabella di marcia retroattiva della gravidanza di una donna per imparare cosa è successo al bambino in utero o cosa potrebbe accadere sia alla madre che al bambino dopo la nascita.

“La placenta agisce come un ventilatore per il feto e, se viene danneggiata, possono esserci risultati terribili”, ha affermato Miller.

“In questo studio molto limitato, questi risultati forniscono alcuni segnali del fatto che il ventilatore potrebbe non funzionare altrettanto bene finché vorremmo che la madre risultasse positiva per SARS-CoV2.”

Le placente in questi pazienti presentavano due anomalie comuni: flusso sanguigno insufficiente dalla madre al feto con vasi sanguigni anomali chiamati malperfusione vascolare materna (MVM) e coaguli di sangue nella placenta, chiamati trombi intermedi.

In casi normali di MVM, la pressione sanguigna della madre è più alta del normale. Questa condizione è in genere osservata nelle donne con preeclampsia o ipertensione. È interessante notare che solo uno dei 15 pazienti in questo studio aveva preeclampsia o ipertensione.

“C’è un consenso emergente che ci sono problemi con la coagulazione e la lesione dei vasi sanguigni nei pazienti con COVID-19”, ha detto Goldstein. “La nostra scoperta sostiene che potrebbe esserci qualcosa che si forma del coagulo sul coronavirus e sta accadendo nella placenta.”

Le 16 donne nello studio hanno partorito i loro bambini presso il Northwestern Medicine Prentice Women’s Hospital. Tutti sono risultati positivi per COVID-19.

Quattro pazienti sono arrivati con sintomi simil-influenzali da tre a cinque settimane prima del parto e sono risultati positivi al virus. I restanti pazienti sono risultati tutti positivi quando sono arrivati per consegnare.

Cinque pazienti non hanno mai sviluppato sintomi, altri erano sintomatici al momento del parto.

Tra 30 e 40 pazienti consegnano ogni giorno a Prentice. Il team ha iniziato a testare le placche delle madri COVID-19 positive all’inizio di aprile. Quattordici dei neonati nati nello studio sono nati a tempo pieno e con pesi normali e punteggi Apgar. Un bambino nato in vita era prematuro.

“Erano bambini sani, a lungo termine, meravigliosamente normali, ma i nostri risultati indicano che gran parte del flusso sanguigno era bloccato e molte delle placche erano più piccole di quanto avrebbero dovuto essere”, ha detto Miller.

“Le Placente vengono costruite con un’enorme quantità di ridondanza. Anche con solo la metà del suo funzionamento, i bambini spesso stanno completamente bene. Tuttavia, mentre la maggior parte dei bambini andrà bene, c’è il rischio che alcune gravidanze possano essere compromesse. “

A febbraio, prima che la pandemia fosse nota per raggiungere Chicago, Goldstein riunì il suo gruppo di ricerca.

“Se hai l’influenza e sei incinta, non sappiamo nulla di quello che sembra nella tua placenta, quindi ho iniziato a pensare a come avremmo studiato questa epidemia simil-influenzale se fosse venuta attraverso Chicago”, ha detto Goldstein. “Abbiamo iniziato a sistemare le cose e poi ecco ed ecco, l’epidemia è arrivata qui, quindi eravamo pronti.”

Altri coautori nord-occidentali includono Elisheva D. Shanes, Leena B. Mithal e Hooman A. Azad.

La sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) è un nuovo betacoronavirus che causa la mortale pandemia della malattia di coronavirus 2019 (Covid-19). I rischi e gli effetti specifici di SARS-CoV-2 nelle donne in gravidanza rimangono sconosciuti.

Non sono stati riportati esiti avversi in una piccola coorte di donne in gravidanza che hanno presentato Covid-19 alla fine del terzo trimestre di gravidanza a Wuhan, Cina1. Tuttavia, si sa poco sugli esiti materni e neonatali a seguito di infezione nel primo e nel secondo trimestre di gravidanza.

I disturbi ipertesi in gravidanza (HDP) complicano il 2-8% delle gravidanze e si verificano raramente nel secondo trimestre2. L’HDP nelle donne con Covid-19 è stato notato in casi clinici limitati provenienti da Cina e New York City3,4.

Allo stesso tempo, un sottogruppo di pazienti non gravidi con Covid-19 ha dimostrato anomalie significative degli enzimi epatici e coagulopatia5,6. Queste anomalie di laboratorio si sovrappongono significativamente con i risultati osservati nella preeclampsia grave, un sottoinsieme di HDP, definito dai risultati associati di emolisi, enzimi epatici elevati e piastrine basse, nonché proteinuria e pressione sanguigna elevata.

Ciò porta a un dilemma diagnostico di fronte a pazienti in gravidanza con Covid-19, ipertensione e coagulopatia.

Presentiamo un caso di una donna con Covid-19 nel secondo trimestre di gravidanza con ipertensione grave, coagulopatia e preeclampsia.

Questo caso evidenzia l’associazione tra Covid-19 e HDP e mostra una chiara invasione della placenta da SARS-CoV-2, con infiammazione placentare associata distinta dalla preeclampsia tipica.

Caso clinico:

Una donna di 35 anni in età gravida 3 para 1011 precedentemente in buona salute presentava a 22 settimane di gestazione i sintomi dell’infezione da Covid-19. Dieci giorni prima dell’ammissione, ha sviluppato febbre e tosse, con peggioramento acuto nei quattro giorni precedenti l’ammissione tra cui febbre, malessere, tosse non produttiva, mialgie diffuse, anoressia, nausea e diarrea.

La mattina della presentazione, il paziente si è svegliato con sanguinamento vaginale e dolore addominale. I suoi primi segni vitali hanno mostrato che era afebrile con un polso di 110, frequenza respiratoria di 22 al minuto e una saturazione di ossigeno del 99% nell’aria ambiente.

La sua pressione sanguigna era elevata a 150/100. L’esame fisico era notevole per il sangue scuro nella volta vaginale senza dilatazione cervicale. L’RNA SARS-CoV-2 è stato rilevato mediante RT-PCR in un tampone rinofaringeo ottenuto dal paziente al momento del ricovero.

La sua storia medica passata era significativa per la psoriasi senza sintomi attuali. La paziente aveva una gravidanza precedente che era complicata dal termine ipertensione gestazionale che si risolveva con il parto. Il suo attuale corso antepartum era notevole per la normale pressione sanguigna e la normale valutazione preeclampsia al basale.

Il paziente è stato ammesso al travaglio e alla nascita. La radiografia del torace era significativa per un’opacità nebulosa in tutto il polmone sinistro. L’ecografia transaddominale ha rivelato un feto attivo, un normale volume del liquido amniotico, un peso fetale stimato all’interno dell’intervallo previsto e una placenta posteriore posteriore con un coagulo retroplacentare relativo all’abrasione placentare.

Gli studi di laboratorio hanno rivelato elevate transaminasi epatiche, trombocitopenia profonda e aumento delle proteine urinarie coerenti con la preeclampsia, nonché un tempo parziale prolungato della tromboplastina e una diminuzione del fibrinogeno coerente con la coagulazione intravascolare disseminata (Tabella I).

Lo striscio di sangue ha rivelato globuli rossi normocromici normocromici con morfologia insignificante, linfociti atipici, indicativi di infezione virale e grave trombocitopenia (Figura supplementare S1). La tromboelastometria rotazionale (ROTEM) ha dimostrato gravi carenze nella formazione di coaguli.

Il paziente è stato rianimato con 4 unità di crioprecipitato, 4 vasche di piastrine confezionate, 2 grammi di acido tranexamico (TXA), 5 grammi di concentrato di fibrinogeno e 2 unità di plasma fresco congelato.

Ciò ha comportato il miglioramento della sua coagulopatia, ma la trombocitopenia e la pressione sanguigna elevata persistevano.

La combinazione di ipertensione, proteinuria, transaminasi elevate e piastrine basse ha supportato la diagnosi di preeclampsia grave, per la quale il parto è il trattamento definitivo. Consultazioni multidisciplinari sono state condotte tramite telemedicina in medicina materno-fetale, neonatologia e malattie infettive.

Il paziente ha optato per l’interruzione della gravidanza pre-vitale per ridurre il rischio di grave morbilità o morte materna, che è stata eseguita mediante dilatazione ed evacuazione in anestesia endotracheale generale.

I risultati intraoperatori includevano un coagulo retroplacentare ed erano altrimenti insignificanti. Il giorno post-operatorio, fu estubata e svezzata all’aria della stanza; tuttavia si è sviluppata la linfopenia.

L’idrossiclorochina è stata iniziata come trattamento sperimentale per Covid-19. I suoi marcatori della coagulazione sono migliorati ed è stata dimessa dall’autoisolamento il terzo giorno post-operatorio (Figura 1).

Il monitoraggio della pressione arteriosa a domicilio è stato avviato con il supporto di telemedicina a stretto fornitore Per titolare gli antiipertensivi era necessaria una visita al pronto soccorso il quarto giorno post-operatorio. Ha acconsentito all’esame di patologia e al rilascio di tessuto per i test relativi alla ricerca secondo il nostro protocollo regolato dall’IRB.

RISULTATI:

Indagine microbiologica:

Utilizzando il test US CDC qRT-PCR, la placenta (3 x 10 ⁷ copie di virus / mg) e il cordone ombelicale (2 x 10 ³ copie di virus / mg) sono risultati positivi per l’RNA SARS-CoV-2 (Figura 2A). Sono stati testati anche il cuore e i tessuti polmonari fetali e hanno soddisfatto gli standard di controllo dell’RNA umano (RNase P) ed erano negativi per l’RNA del virus (Figura 2).

I campioni materni sono stati raccolti anche dopo l’intervento; e mentre i tamponi orali e nasali erano negativi, la saliva e l’urina erano ancora positive per SARS-CoV-2 (Figura 2A). Il virus della placenta era sequenziato dal genoma intero (Yale-050) ed era filogeneticamente simile ad altri SARS-CoV-2 rilevati localmente (Connecticut, USA) e all’estero (Europa e Australia) (Figura 2B). Inoltre, il genoma SARS-CoV-2 dalla placenta non conteneva sostituzioni di aminoacidi uniche rispetto ad altri SARS-CoV-2 sequenziati.

Test sierologici:

I livelli di anticorpi IgG e IgM anti-SARS-CoV-2 nel paziente del caso di studio sono stati tra i più alti osservati in 56 pazienti Covid-19 ⁺ ricoverati al Yale New Haven Hospital. Un’ulteriore quantificazione ha rivelato titoli di diluizione dell’endpoint di 1: 1.600 per IgM e 1: 25.600 per IgG (Figura supplementare S2).

Patologia:

All’esame grossolano la placenta ha mostrato un coagulo di sangue aderente marginale associato a un infarto placentare focale a supporto della diagnosi clinica di distacco ed era altrimenti insignificante.

All’esame istologico la placenta è stata notevole per la presenza di fibrina perivillo diffusa e un infiltrato infiammatorio composto da macrofagi e linfociti T, come dimostrato dall’immunoistochimica per CD68 (Figura 3 AC) e CD3 (Figura 3F).

Nessun pigmento scuro è stato notato nello spazio intervillo. I vasi materni non mostravano caratteristiche di vasculopatia deciduale. Gli organi fetali erano grossolanamente e microscopicamente insignificanti (Figura supplementare S3). SARS-CoV-2 localizzato prevalentemente nelle cellule di sincitotrofofoblasto della placenta, come dimostrato dall’immunoistochimica per la proteina del picco SARS-CoV-2 (Figura 3G-H) e dall’ibridazione in situ di SARS-CoV-2 (Figura 3I) .

Microscopio elettronico:

L’analisi al microscopio elettronico del tessuto placentare fissato per immersione ha mostrato ultrastruttura relativamente ben conservata della placenta (Figura 4). Analisi della regione placentare adiacente

il cordone ombelicale ha identificato le particelle virali all’interno del citosol delle cellule della placenta. Le dimensioni di queste particelle virali erano di 75-100 nm di diametro, il che è coerente con le dimensioni e l’aspetto di SARS-CoV-2 ¹² .

Figura 1: sequenza temporale del caso. Corso clinico di 35 anni G3P1011 a 22 settimane di gestazione con Covid-19 associato a preeclampsia e distacco di placenta. Pannello superiore: linea temporale dall’esordio dei sintomi al periodo post-partum immediato, inclusi prodotti per la rianimazione, gestione dell’ipertensione e preparazione chirurgica per dilatazione ed evacuazione. dimostra la linea temporale dall’esordio dei sintomi al periodo post-partum immediato inclusi i prodotti per la rianimazione, la gestione dell’ipertensione e la preparazione chirurgica per la dilatazione e l’evacuazione. Pannello inferiore: conta piastrinica del paziente (linea verde) e fibrinogeno sierico (linea viola) durante il ricovero in ospedale. Principali eventi clinici evidenziati con frecce

**Figura 2** : **Esame dell’RNA SARS-CoV-2 nel tessuto materno e fetale.** ( A ) SARS-CoV-2 qRT-PCR risultati di campioni fetali e materni utilizzando il test CDC che comprende i primer / sonde N1 e N2 che colpiscono il nucleocapside coronavirus e i primer / sonda RP che prendono di mira la RNase P umana come controllo interno. I valori della soglia del ciclo (Ct) sia da N1 che da N2 devono essere inferiori a 38 affinché il risultato sia positivo, come convalidato internamente. Titoli dei virus mostrati come calcolo medio dai valori N1 e N2 Ct. Per i tessuti, 80-160 mg sono stati usati per le estrazioni; e per i tamponi nei mezzi di trasporto virali e altri campioni liquidi, sono stati utilizzati 0,25-0,4 ml. ( B) Il genoma SARS-CoV-2 sequenziato dalla placenta infetta è stato combinato con altri 289 genomi disponibili da GISAID in tutto il mondo. L’albero filogenetico è stato costruito utilizzando IQ-Tree all’interno della pipeline Nextstrain Augur e i risultati sono stati visualizzati utilizzando Auspice. La divergenza genetica viene mostrata come sostituzione per sito dalla radice. Una vista ingrandita dei 18 genomi nel clade che contiene il genoma SARS-CoV-2 sequenziato dalla placenta (USA / Connecticut-Yale-050). Il clade è definito da 3 sostituzioni nucleotidiche, A28881A, G28882A e G28883C, fornendo l’equivalente del supporto del ramo ~ 95%. Il genoma del consenso SARS-CoV-2 dalla placenta (Yale-050) può essere trovato usando l’NCBI BioProject PRJNA614976 e i dati filogenetici possono essere visualizzati su: https://nextstrain.org/community/grubaughlab/CT-SARS-CoV- 2 / paper2.

Figura 3: istopatologia e microscopia elettronica della placenta. AC. Sezione di placenta macchiata con ematossilina ed eosina che mostrano intervillosite istiocitica (40X, 100X, 400X). La stella C. indica lo spazio intervillo infiltrato dalle cellule immunitarie. Le frecce indicano la fibrina perivillo. D, E. Colorazione immunoistochimica per CD68 che mostra la maggior parte degli infiltrati infiammatori intermedi positivi (macchia marrone) per questo marcatore di macrofagi (40X, 400X) F. Colorazione per CD3, un marcatore di linfociti T (100X). G, H. Colorazione immunoistochimica per la proteina spike SARS-CoV-2, che dimostra la localizzazione virale prevalentemente nelle cellule di sincitotrofofoblasto (50X, 100X). I. L’analisi in situ per la presenza di SARS-CoV-2 RNA mostra una forte colorazione positiva all’interno della placenta.

**Figura 4: Immagini al microscopio elettronico di particelle di coronavirus in diversi tipi di cellule della placenta. A.** Illustrazione schematica di villi corionici. Citotrophoblast, syncytiotrophoblast e fibroblast sono indicati rispettivamente con rosa, viola e giallo. Casella di destra indica la posizione del cellulare sulle immagini EM di pannelli CF . La casella a sinistra indica l’origine delle immagini EM dei pannelli GI . B . Colorazione blu-toluidina della sezione da cui derivano immagini EM su pannelli CF. La freccia ha origine da quella raffigurata sui pannelli GI . La scala della barra rappresenta 25LJm.
C.  Citotrophoblast (a sinistra con nucleo) e syncytiotrophoblast (a destra). La scala della barra rappresenta 500nm.
D.  Immagine ingrandita di zona in scatola di pannello C . Citoplasma di cellule di un syncytiotrophoblast con particelle di virus (punte di freccia rosse). La scala nuda rappresenta 500 nm
E.  Citoplasma di una cellula di citotrofoblasto con particelle virali indicate da punte di freccia rosse. La scala a barre rappresenta 500 nm
F.  Un’immagine rappresentativa di ingrandimento ad alta potenza di una particella virale. La scala della barra rappresenta 100 nm. G . Immagine a bassa potenza dell’area corionica di strilli villi. La scala della barra rappresenta 2LJm.
H . Immagine ingrandita di zona in scatola indicata sul pannello G . Citoplasma di particelle virali di una cellula fibroblastica (punte di freccia rosse). Scala barra rappresenta 500 nm io . Immagine ad alta potenza dell’area scatolata del pannello H. La freccia rossa indica una particella di virus. La scala della barra rappresenta 100 nm.

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Source:
Northwestern University