Le statine mostrano risultati promettenti per il trattamento di gravi infezioni da COVID-19

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L’uso di farmaci che abbassano il colesterolo chiamati statine è associato a un tasso di mortalità più basso e una minore incidenza di ventilazione meccanica nei pazienti ospedalizzati con malattia di Coronavirus 2019 ( COVID-19 ), i ricercatori riportano il 24 giugno su Metabolismo cellulare.

Lo studio retrospettivo su larga scala ha anche mostrato che il rischio di mortalità e altri esiti negativi non sono stati aumentati dalla terapia di combinazione costituita da statine e farmaci per abbassare la pressione sanguigna chiamati inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e bloccanti del recettore dell’angiotensina II (ARB).

“Questi risultati supportano la sicurezza e i potenziali benefici della terapia con statine in pazienti ospedalizzati con COVID-19 e forniscono una logica per studi prospettici per determinare se le statine conferiscono protezione contro la mortalità associata a COVID-19 “, afferma l’autore senior dello studio Hongliang Li dell’Università di Wuhan .

“Inoltre, i nostri risultati rappresentano un importante contributo all’accumulo di prove cliniche riguardanti gli effetti benefici o dannosi della prescrizione di ACE-inibitori o ARB a pazienti con COVID-19.”

Attualmente, non esiste un vaccino o un farmaco antivirale specifico approvato per prevenire o curare l’infezione da coronavirus 2 ( SARS-CoV-2) della sindrome respiratoria acuta grave , che causa COVID-19 . 

Poiché un vaccino o farmaci per COVID-19 probabilmente non saranno disponibili per mesi o addirittura anni, la ricostituzione di terapie clinicamente approvate potrebbe essere un’opzione più interessante.

Le statine possono servire a tale scopo perché questi farmaci rallentano la progressione della lesione polmonare negli animali, migliorano le risposte delle cellule immunitarie e riducono fortemente l’infiammazione, che è probabilmente responsabile di gravi complicazioni COVID-19 come il danno d’organo.

Sebbene le statine abbiano generalmente un eccellente profilo di sicurezza nell’uomo, studi sugli animali hanno dimostrato che aumentano l’espressione dell’enzima II di conversione dell’angiotensina (ACE2), il recettore a cui SARS-CoV-2 si lega e utilizza per entrare nelle cellule ospiti.

D’altra parte, studi sugli animali hanno anche dimostrato che l’ACE2 protegge gli organi come i polmoni dalle lesioni indotte da virus. Di conseguenza, non è stato chiaro in che modo gli esiti clinici nei pazienti con COVID-19 sono influenzati dall’uso di statine, da soli o in combinazione con ACE-inibitori e ARB, che sono comunemente prescritti con statine e aumentano anche l’espressione di ACE2 negli animali .

Per colmare questa lacuna nella conoscenza, Li e i suoi collaboratori hanno condotto uno studio retrospettivo su 13.981 pazienti COVID-19 ricoverati in 21 ospedali nella provincia di Hubei, in Cina. Tra questi pazienti, 1.219 hanno utilizzato statine, principalmente atorvastatina alla dose media di 20 mg / die.

Tra i pazienti con ipertensione (cioè ipertensione arteriosa), 319 hanno usato statine combinate con ACE-inibitori o ARB e 603 hanno usato statine combinate con altri farmaci antiipertensivi.

I ricercatori hanno analizzato i tassi di mortalità e gli esiti secondari, tra cui l’incidenza della ventilazione meccanica invasiva, l’ammissione a unità di terapia intensiva, la sindrome da distress respiratorio acuto e lesioni al fegato, ai reni o al cuore.

Poiché i pazienti con statine erano più anziani e avevano una maggiore incidenza di lesioni polmonari e malattie croniche, i ricercatori hanno anche eseguito analisi su sottoinsiemi di pazienti che sono stati abbinati per caratteristiche di base come età, gravità della malattia e condizioni preesistenti.

In un periodo di follow-up di 28 giorni, l’uso di statine è stato associato a un tasso di mortalità inferiore e una minore incidenza di ventilazione meccanica. L’uso di statine è stato associato con un tasso di mortalità del 5,5%, rispetto al 6,8% senza uso di statine, con una riduzione del 19%.

Quando i ricercatori hanno esaminato la coorte corrispondente di 861 pazienti nel gruppo delle statine e 3.444 pazienti nel gruppo non statinico, l’uso di statine è stato associato con una riduzione del 45% del tasso di mortalità, dal 9,4% al 5,2%.

Nei casi corrispondenti, l’uso di statine era anche associato a livelli più bassi di tre biomarcatori dell’infiammazione e una minore incidenza di sindrome da distress respiratorio acuto e ricovero in unità di terapia intensiva.

Nel campione senza eguali, la mortalità e gli esiti secondari nell’arco di 28 giorni non sono stati influenzati dall’uso di statine combinate con ACE-inibitori o ARB, rispetto alla terapia di combinazione consistente in statine e altri farmaci antiipertensivi.

Ma nella coorte abbinata con 204 pazienti in ciascun gruppo, l’uso di statine combinato con ACE-inibitori o ARB rispetto ad altri farmaci antiipertensivi è stato associato con un calo del 65% del tasso di mortalità (3,4% contro 9,8%) e una minore incidenza di cuore lesioni e sindrome da distress respiratorio acuto.

“Sebbene l’uso di un ACE-inibitore o ARB sia stato ipotizzato una volta potenzialmente dannoso nei pazienti con COVID-19, diverse società professionali hanno raccomandato l’uso continuato di questi farmaci in pazienti con COVID-19 e ipertensione preesistente”, afferma Li .

“Per quanto ne sappiamo, i risultati di questo studio sono le prime prove cliniche a sostegno dell’idea che il rischio di mortalità COVID-19 non sia aumentato utilizzando ACE-inibitori o ARB in combinazione con il trattamento con statine”.

Tuttavia, lo studio non dimostra che il tasso di mortalità più basso nei pazienti con COVID-19 è direttamente causato dall’uso di statine, da soli o in combinazione con ACE-inibitori o ARB. Per ora, non è anche chiaro se i risultati si applicano ai pazienti non ospedalizzati con COVID-19.

Inoltre, i risultati degli studi retrospettivi dovrebbero essere interpretati con cautela, afferma Li. “Sebbene questi dati forniscano prove a supporto della sicurezza delle statine o della combinazione di statine con ACE-inibitori o ARB per il trattamento in pazienti con COVID-19, ulteriori studi randomizzati controllati per esplorare prospetticamente l’efficacia delle statine sugli esiti di COVID-19 sembrano giustificati “.

Finanziamento:  questo lavoro è stato supportato da sovvenzioni del Programma nazionale di R&S chiave della Cina, i progetti scientifici e tecnologici della provincia del Guangdong, la National Science Foundation della Cina, il principale piano di ricerca della National Natural Science Foundation della Cina, l’Hubei Science e Progetto di supporto tecnologico e piano di volo medico dell’Università di Wuhan. Gli autori non dichiarano interessi in conflitto.


La sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) è l’agente causale dell’attuale pandemia della malattia di coronavirus 2019 (COVID-19). SARS-CoV-2 è un betacoronavirus a singolo filamento di RNA a senso positivo che condivide somiglianze genetiche con la sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 1 (SARS-CoV-1) e il coronavirus correlato alla sindrome respiratoria del Medio Oriente (MERS-CoV) .1

SARS -CoV-2 entra nelle cellule principalmente attraverso l’enzima 2 di conversione dell’angiotensina (ACE2) e innesca un’intensa risposta infiammatoria dell’ospite, a volte portando a una sindrome da distress respiratorio acuto potenzialmente letale (ARDS) .1

Diversi studi randomizzati controllati (RCT) sono studiare la sicurezza e l’efficacia di vari agenti antivirali e immunosoppressori. Tuttavia, molti di questi farmaci hanno gravi effetti collaterali e potrebbero non essere prontamente disponibili in alcune strutture sanitarie,

In questo documento supportiamo la logica dell’uso delle statine, una classe di farmaci con ampia disponibilità e un profilo di tollerabilità ottimale, come trattamento aggiuntivo per i pazienti COVID-19, sulla base delle loro note proprietà immunomodulanti.

Oltre alla loro attività ipolipemizzante, le statine esercitano effetti pleiotropici sull’infiammazione e lo stress ossidativo, contribuendo al loro impatto benefico sulle malattie cardiovascolari. 

Le statine modulano la risposta immunitaria a diversi livelli, tra cui adesione e migrazione delle cellule immunitarie, presentazione dell’antigene e produzione di citochine. Inoltre, ripristinano l’equilibrio redox vascolare riducendo le specie reattive dell’ossigeno e aumentando gli antiossidanti e migliorando la biodisponibilità, la funzione endoteliale e l’integrità dell’ossido nitrico. 

La maggior parte di questi effetti dipende dall’inibizione mediata dalle statine della produzione di isoprenoidi, che sono componenti fondamentali di piccole GTPasi (come Ras, Rho e Rac) e dalla conseguente down-regolazione di fattori trascrizionali proinfiammatori sensibili al redox come NF -κB.2

Le statine hanno dimostrato di essere utili come terapia aggiuntiva in pazienti con diverse condizioni infiammatorie autoimmuni (ad es. Lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, sclerosi multipla e malattia del trapianto contro l’ospite) .2

Le statine sono state anche valutate come trattamento immunomodulatore in varie malattie infettive. Sebbene gli studi osservazionali abbiano riportato risultati migliori nei pazienti con polmonite acquisita in comunità o sepsi in trattamento con statine, 3,4 la maggior parte degli RCT in trattamento con statine ospedaliere in sepsi o polmonite associata al ventilatore non ha dimostrato un effetto benefico.4

D’altro canto, la terapia con statine appare promettente nel contesto delle infezioni virali. I virus dell’influenza aviaria inducono un’intensa risposta dell’ospite caratterizzata da una tempesta di citochine, che a volte può portare all’ARDS. 3

Pochi studi osservazionali di grandi dimensioni hanno riportato l’efficacia del trattamento con statine nel ridurre i ricoveri e i decessi correlati all’influenza.3 Inoltre, un RCT recentemente completato (numero ClinicalTrials.gov, NCT02056340) ha mostrato un miglioramento significativo dei sintomi nei pazienti naïve alla statina ricoverati in ospedale per periodi stagionali influenza che riceve atorvastatina 40 mg rispetto al placebo. 

È stata anche dimostrata un’associazione tra l’uso ambulatoriale di statine e la riduzione della gravità della malattia tra i pazienti ricoverati durante la pandemia di H1N1 del 2009 3 Alcuni autori hanno pertanto sostenuto l’uso di statine come terapia immunomodulante per le infezioni virali con potenziale di epidemie e pandemie.3 Anche se nessun RCT ha ancora indagato su questa ipotesi,

Simile ai virus dell’influenza aviaria, i betacoronavirus causano gravi malattie respiratorie innescando un’intensa risposta proinfiammatoria dell’ospite. 

Alcune terapie immunomodulanti si sono effettivamente dimostrate benefiche in pazienti con SARS, MERS e COVID-19; ad esempio, tocilizumab, un anticorpo monoclonale umanizzato contro il recettore dell’interleuchina-6, è stato efficace come terapia di supporto in pazienti selezionati con COVID-19.1

L’interazione SARS-CoV-1 con i recettori Toll-like sulla membrana della cellula ospite aumenta significativamente l’espressione del gene MYD88, il cui prodotto attiva NF-κB, innescando in tal modo le vie infiammatorie.6 In particolare, l’inibizione di NF-κB ha comportato una riduzione delle infezioni polmonari e una maggiore sopravvivenza in un modello murino di infezione da SARS-CoV-1. 7

Modelli sperimentali hanno dimostrato che le statine stabilizzano i livelli di MYD88 dopo un trigger proinfiammatorio come l’ipossia.8 Inoltre, nelle cellule murine, atorvastatina 0,1 μM (corrispondente alla concentrazione plasmatica ottenuta con una dose giornaliera di ∼40 mg nell’uomo) ha attenuato significativamente NF- κB attivazione entro 48 h.9 (Figura 1). Sulla base di queste prove, l’uso di una statina come trattamento immunomodulatore per i pazienti con COVID-19 può meritare considerazione.

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Figura 1
Meccanismo molecolare di azioni e vantaggi proposti delle statine in COVID-19. La sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2), l’agente causale della malattia di coronavirus 2019 (COVID-19), entra nella cellula attraverso l’enzima 2 di conversione dell’angiotensina (ACE2). Una volta nella cellula, SARS-CoV-2 provoca una down-regolazione ACE2, riducendo così i suoi effetti protettivi su vari tessuti. È noto che i coronavirus inducono una risposta dell’ospite proinfiammatorio attraverso l’attivazione della via del recettore Toll-like (TLR) –MYD88 – NF-κB. Le statine sono disponibili in tutto il mondo e sono farmaci sicuri a basso costo con riduzione dei lipidi e effetti immunomodulatori. Nei modelli sperimentali, le statine inibiscono il percorso proinfiammatorio MYD88 – NF-κB e promuovono l’up-regolazione ACE2. Attraverso questi meccanismi, le statine possono rivelarsi utili nei pazienti COVID-19.

Le statine interferiscono anche con la segnalazione ACE2. Dopo l’entrata iniziale attraverso ACE2, SARS-CoV-2 down-regola l’espressione di ACE2, probabilmente facilitando l’infiltrazione iniziale da parte delle cellule dell’immunità innata e causando un accumulo di angiotensina II non opposta, causando lesioni agli organi.1

Le statine e gli ARB sono noti per sperimentalmente up-regola ACE2 tramite modifiche epigenetiche.5 (Figura 1). Poiché un aumento dell’ACE2 potrebbe rivelarsi utile per i pazienti con COVID-19, sono attualmente in corso studi randomizzati con ACE2 o ARB umani ricombinanti, 1 e vi è plausibilità biologica anche per studiare le statine.5

Anche le azioni cardioprotettive delle statine devono essere prese in considerazione nel contesto dell’infezione da SARS-CoV-2. Studi osservazionali hanno scoperto che gli anziani con comorbidità cardiovascolare hanno maggiori probabilità di essere infettati da SARS-CoV-2 e di sviluppare sintomi gravi.1 Inoltre, ci sono prove di un coinvolgimento cardiovascolare diretto in alcuni casi di COVID-19.1

Inoltre, il lipide un’azione lenta delle statine potrebbe trattare l’iperlipidemia associata all’uso di farmaci antiretrovirali e immunosoppressivi a base di inibitori della proteasi nell’infezione COVID-19. 

La terapia con statine si è dimostrata efficace nel migliorare l’iperlipidemia nei pazienti con virus dell’immunodeficienza umana in trattamento con inibitore della proteasi10 e nei pazienti con artrite reumatoide trattati con tocilizumab (Figura 1). 2

La maggior parte delle statine è soggetta al metabolismo epatico attraverso il CYP3A4 e la somministrazione concomitante di inibitori del CYP3A4 attualmente utilizzati in COVID-19, come ritonavir e cobicistat, potrebbe aumentare il rischio di tossicità muscolare e epatica; pertanto, in questi casi sarebbe consigliabile iniziare con una dose più bassa di statina e monitorare la creatinchinasi e le transaminasi.

In conclusione, le statine sono farmaci a basso costo, ampiamente testati e ben tollerati che hanno meno probabilità di essere colpiti da una carenza in una crisi sanitaria come l’attuale pandemia di COVID-19, anche nei paesi a basso reddito, dove il trattamento con più farmaci costosi potrebbero non essere implementati. 

Il trattamento adiuvante e la continuazione della terapia con statine preesistenti potrebbero migliorare il decorso clinico dei pazienti con COVID-19, sia per la loro azione immunomodulante che per prevenire danni cardiovascolari. Questa ipotesi dovrebbe giustificare la considerazione per gli studi clinici di fase III.

Riferimenti

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Source:
Cell Press

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