Ricercatori australiani hanno dimostrato per la prima volta che un nuovo farmaco usato per curare i pazienti con carcinoma mammario danneggia il deposito di uova immature nelle ovaie dei topi.
Gli autori dello studio, pubblicato oggi su Human Reproduction, una delle principali riviste mondiali di medicina riproduttiva, affermano che il farmaco olaparib viene utilizzato per curare donne giovani e anziane con carcinoma mammario che è guidato da mutazioni nel BRCA1 / 2 geni, ma senza conoscerne l’effetto sulla fertilità.
La loro ricerca mostra che olaparib distrugge una percentuale significativa (36%) delle uova immature che sono contenute in strutture chiamate follicoli primordiali.
Le donne nascono con un numero finito di follicoli nelle loro ovaie e durante la loro vita riproduttiva alcune uova (o ovociti) inizieranno a crescere fino allo stadio in cui vengono rilasciate dalle ovaie e possono essere fecondate dallo sperma.
Pertanto, una riduzione del deposito di follicoli a seguito di danni da trattamento del cancro ha il potenziale di influenzare la fertilità di una donna.
Olaparib non è stato usato su giovani donne abbastanza a lungo per vedere come influenza la loro fertilità, quindi questo studio sui topi è un’indicazione importante dei suoi effetti.
La prima autrice dello studio, la dott.ssa Amy Winship, ricercatrice presso il Biomedicine Discovery Institute della Monash University (Melbourne, Australia), ha dichiarato: “Sebbene ci siano differenze tra le specie, come il numero di uova ovulate in un ciclo mestruale, ci sono molte importanti somiglianze che rendono il topo un modello eccellente per lo studio dell’ovaio umano.
La conservazione dei follicoli primordiali e i processi di attivazione, crescita e ovulazione sono tutti uguali.
“La fertilità è molto comunemente trascurata in molti test di sicurezza negli studi preclinici su modelli animali e anche negli studi clinici sull’uomo per nuovi farmaci antitumorali. Ma sappiamo che questa è una preoccupazione importante e valida per i giovani malati di cancro e i sopravvissuti, in particolare poiché i tassi di sopravvivenza per molti tumori stanno migliorando.
Mostriamo per la prima volta che olaparib è dannoso per le uova immature immagazzinate nelle ovaie che daranno origine alle uova mature necessarie per sostenere la fertilità e i normali livelli ormonali “.
Olaparib inibisce la riparazione del DNA bloccando l’azione di una famiglia di enzimi chiamata poli (ADP-ribosio) polimerasi o PARP, e quindi il farmaco viene utilizzato per impedire alle cellule tumorali di ripararsi e continuare a replicarsi e crescere.
Nel 2018, olaparib è stato approvato per l’uso nelle donne con carcinoma mammario BRCA1 / 2 che si era diffuso (metastatizzato) ad altre parti del corpo.
Uno studio randomizzato controllato, OlympiA, sta attualmente studiando il suo uso in donne con carcinoma mammario BRCA1 / 2 precoce, potenzialmente curabile, che non ha ancora metastatizzato.
Molte di queste saranno giovani donne che devono ancora iniziare o completare una famiglia.
I ricercatori hanno somministrato ai topi una singola dose di chemioterapia (ciclofosfamide, doxorubicina, carboplatino o paclitaxel) o un placebo, seguita da una dose giornaliera di olaparib o un placebo per i successivi 28 giorni.
Quindi i topi sono stati uccisi umanamente e i ricercatori hanno contato il numero di follicoli primordiali e follicoli in crescita nelle ovaie. Hanno anche contato il numero di resti di follicoli, in cui le uova erano state distrutte.
“Abbiamo scoperto che olaparib ha significativamente ridotto i follicoli primordiali del 36% rispetto alle ovaie di topi che non avevano ricevuto il farmaco”, ha affermato il Dr. Winship.
“Abbiamo rilevato un significativo accumulo di residui di follicolo primordiale nei topi trattati con olaparib, mentre questi sono stati rilevati raramente nelle ovaie dei topi non trattati, indicando che è probabile che olaparib distrugga le uova immature. Olaparib non ha influenzato la crescita di uova e follicoli o livelli ormonali.
“Se un farmaco uccide le uova in crescita, l’ovulazione e la fertilità potrebbero essere temporaneamente influenzate, ma più uova possono essere attivate dall’accumulo primordiale immaturo e l’ovulazione riprenderà normalmente. Al contrario, se le uova primordiali vengono uccise, questo è più grave.
Ciò può in definitiva portare alla completa sterilità e alla menopausa precoce una volta che la scorta è sparita. Abbiamo dimostrato per la prima volta, olaparib uccide primordiale, ma non fa crescere uova e follicoli. “
Sebbene i topi trattati con chemioterapia presentino un numero ridotto di follicoli primordiali nelle ovaie, i ricercatori hanno scoperto che olaparib non ha esacerbato questa perdita rispetto ai topi che hanno ricevuto la chemioterapia ma non olaparib.
Nel loro documento, i ricercatori concludono: “Poiché le misure dirette del numero di follicoli primordiali non sono possibili nelle donne, i nostri dati presentati qui hanno importanti implicazioni cliniche.
Le pazienti con carcinoma femminile possono presentare clinicamente cicli mestruali regolari e concentrazioni sieriche di AMH entro l’intervallo normale dopo il trattamento con olaparib, ma, inconsapevolmente, hanno una riserva ovarica significativamente esaurita di follicoli primordiali.
La ridotta riserva ovarica porta a infertilità e menopausa precoce. Pertanto, la consulenza sulla conservazione della fertilità deve essere presa in considerazione per le giovani pazienti prima del trattamento con olaparib. “
L’ormone anti-mulleriano (AMH) viene spesso utilizzato per valutare la riserva di follicoli nell’ovaio femminile, ma i livelli di AMH non sono stati influenzati da olaparib, il che potrebbe portare a un falso senso di rassicurazione tra le donne e i loro medici della fertilità.
La professoressa Kelly-Anne Phillips è oncologa medica presso il Peter MacCallum Cancer Center di Melbourne, in Australia, e autrice del documento.
Ha detto: “Sebbene lo studio OlympiA su olaparib includa donne più giovani con carcinoma mammario in fase iniziale, al momento il farmaco è approvato solo per l’uso in donne con carcinoma mammario metastatico per le quali la conservazione della fertilità non è appropriata.
Tuttavia, in futuro olaparib e farmaci simili potrebbero essere approvati per l’uso nelle giovani donne, con l’intenzione di curarli dalla malattia, e per queste donne la conservazione della fertilità è una considerazione importante.
Pertanto, è molto importante comprenderne gli effetti sulla funzione ovarica e incoraggiamo i ricercatori a considerare la misurazione della funzione ovarica e della fertilità nei futuri studi clinici in modo da disporre di dati provenienti dall’uomo per supportare o confutare i risultati del nostro studio sui topi. “
La conservazione della fertilità può includere la rimozione e il congelamento del tessuto ovarico, dei follicoli o delle uova mature prima del trattamento con chemioterapia, olaparib o altri trattamenti anticancro che potrebbero danneggiare le ovaie e le uova.
Olaparib (Lynparza [AstraZeneca, Cambridge, UK], precedentemente denominato AZD2281 o KU0059436) è un inibitore orale della poli (ADP-ribosio) polimerasi (PARP). È razionalmente progettato per agire come un inibitore competitivo di NAD + nel sito catalitico di PARP1 e PARP2, entrambi membri della famiglia di enzimi PARP che sono centrali nella riparazione delle rotture del DNA a singolo filamento (SSB) mediate tramite l’escissione di base percorso di riparazione (BER).
L’inibizione del percorso BER da parte di olaparib porta all’accumulo di SSB non riparati, che porta alla formazione di rotture deleterie a doppio filamento (DSB). Nelle cellule con un percorso intatto di ricombinazione omologa (HR), questi DSB possono essere riparati in modo efficace.
Tuttavia, nei tumori con carenze omologhe di riparazione della ricombinazione, olaparib provoca letalità sintetica attraverso la combinazione di due eventi molecolari che sono altrimenti non letali quando si verificano in isolamento.
Olaparib è già approvato per il trattamento di pazienti con carcinoma ovarico ricorrente e una mutazione BRCA e ha dimostrato di fornire benefici clinicamente significativi tra questi pazienti.
Ha anche mostrato un’attività promettente in pazienti con carcinoma mammario o prostatico metastatico e una mutazione BRCA germinale. Oltre al suo utilizzo come singolo agente, olaparib può anche agire come chemio e / o radiosensibilizzatore, grazie alla sua capacità di potenziare gli effetti citotossici di questi agenti terapeutici.
Tuttavia, non è stato ancora dimostrato un chiaro beneficio per il paziente per quest’ultima applicazione.
Ulteriori informazioni: Amy L Winship et al, l’inibitore di PARP, olaparib, esaurisce la riserva ovarica nei topi: implicazioni per la conservazione della fertilità, riproduzione umana (2020). DOI: 10.1093 / humrep / deaa128
