L’ossido nitroso può fornire un sollievo temporaneo ai veterani che soffrono di PTSD

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Per i veterani militari che soffrono di disturbo post traumatico da stress (PTSD), sintomi come ansia, rabbia e depressione possono avere un impatto devastante sulla loro salute, routine quotidiana, relazioni e qualità generale della vita.

Un nuovo studio pilota condotto dalla University of Chicago Medicine e dal team della School of Medicine della Stanford University del VA Palo Alto Health Care System (i principali investigatori Carolyn Rodriguez, MD e David Clark, MD, PhD) fornisce una prima occhiata di come alcuni dei questi veterani possono beneficiare di un trattamento semplice ed economico che coinvolge protossido di azoto, comunemente noto come gas esilarante.

“I trattamenti efficaci per la PTSD sono limitati”, ha affermato l’anestesista Peter Nagele, MD, presidente del Dipartimento di Anestesia e terapia intensiva presso UChicago Medicine e coautore del documento. “Anche se su piccola scala, questo studio mostra la promessa iniziale di utilizzare protossido di azoto per alleviare rapidamente i sintomi del DPTS.”

I risultati, basati su uno studio di tre veterani militari affetti da PTSD e pubblicati il ​​30 giugno sul Journal of Clinical Psychiatry, potrebbero portare a trattamenti migliori per un disturbo psichiatrico che ha colpito migliaia di membri attuali ed ex dell’esercito americano.

Per questo nuovo studio, a tre veterani con PTSD è stato chiesto di inalare una singola dose di un’ora di protossido di azoto al 50% e ossigeno al 50% attraverso una maschera facciale.

A poche ore dalla respirazione di protossido di azoto, due dei pazienti hanno riportato un marcato miglioramento dei sintomi di PTSD.

Questo miglioramento è durato una settimana per uno dei pazienti, mentre i sintomi dell’altro paziente sono gradualmente tornati nel corso della settimana.

Il terzo paziente ha riportato un miglioramento due ore dopo il trattamento, ma è tornato a manifestare i sintomi il giorno successivo.

“Come molti altri trattamenti, il protossido di azoto sembra essere efficace per alcuni pazienti ma non per altri”, ha spiegato Nagele, che è lui stesso un veterano dell’esercito austriaco e grato di aver identificato un’opportunità per aiutare altri veterani.

“Spesso i farmaci funzionano solo su un sottogruppo di pazienti, mentre altri non rispondono. Il nostro ruolo è determinare chi può beneficiare di questo trattamento e chi no. “

Nagele è un pioniere nel campo dell’uso di protossido di azoto per trattare la depressione. Più comunemente noto per il suo uso da parte dei dentisti, il protossido di azoto è un farmaco economico e facile da usare. Sebbene alcuni pazienti possano manifestare effetti collaterali come nausea o vomito durante la somministrazione di protossido di azoto, le reazioni sono temporanee.

Esattamente come e perché il protossido di azoto allevia i sintomi della depressione in alcune persone deve ancora essere completamente compreso. La maggior parte degli antidepressivi tradizionali agisce attraverso una sostanza chimica del cervello chiamata serotonina.

L’ossido nitroso, come la chetamina, un anestetico che ha recentemente ricevuto l’approvazione della FDA in forma di spray nasale per trattare la depressione maggiore, agisce attraverso un meccanismo diverso, bloccando i recettori N-metil-D-aspartato (NMDA).

Uno studio del 2015 di Nagele ha scoperto che i due terzi dei pazienti con depressione resistente al trattamento hanno manifestato un miglioramento dei sintomi dopo aver ricevuto protossido di azoto.

Per il suo prossimo studio, Nagele sta studiando la dose ideale di protossido di azoto per trattare la depressione intrattabile.

I partecipanti allo studio con depressione resistente al trattamento hanno ricevuto dosi diverse di protossido di azoto in modo che Nagele e il suo team potessero confrontare l’efficacia di ciascuna dose e gli effetti collaterali. Lo studio è finanziato dalla Brain & Behavior Research Foundation.

“Il protossido di azoto aiuta i veterani con disturbo post traumatico da stress” è stato finanziato dal VA Office of Research and Development Clinical Science Research & Development Service.


Classificato come disturbo d’ansia, il disturbo post traumatico da stress (PTSD) è caratterizzato da iperarousal, evitamento e vari sintomi amnesici causati dall’esposizione a un evento traumatico grave (APA 1994) (Tabella 1).

Per definizione, il PTSD si verifica in seguito all’esposizione al trauma, ma vi è una crescente consapevolezza dell’importanza di esposizioni multiple al trauma nel predire l’insorgenza e la gravità di questo disturbo (Brewin 2001; Maes et al 2001).

Tuttavia, più grave è il trauma iniziale e più intensi sono i sintomi di stress acuto, maggiore è il rischio di sviluppare PTSD (Gore and Richards 2002).

Tabella 1 – Principali sintomi di PTSD

  • esperienza rivissuta
  • Ricordi invasivi del trauma
  • Incubi frequenti
  • flashbacks
  • Reattività psicologica e fisiologica a segnali interni / esterni che ricordano il trauma

Evitare

  • Evitare pensieri, conversazioni, sentimenti, luoghi, attività e persone legate all’evento
  • Incapacità di ricordare un aspetto importante del trauma
  • Perdita di interesse per il mondo esterno e distacco dagli altri
  • Sensazione di difficoltà ed esprimere emozioni positive
  • Mancanza di desiderio di affrontare il futuro

ipervigilanza

  • Ansia e ipervigilanza
  • Problemi con il sonno
  • Difficoltà a concentrarsi e studiare
  • Irritabilità con scoppi di rabbia Costante sensazione di prontezza e risposta esagerata e sorprendente

Dati adattati da APA (1994).

Abbreviazioni: PTSD, disturbo post traumatico da stress.

Le caratteristiche più caratteristiche di PTSD sono di natura polmonare (APA 1994) e comprendono amnesia, flashback, frammentazione delle memorie (Elzinga e Bremner 2002) e una risposta anormale di sussulto; quest’ultimo riflette l’incapacità di integrare correttamente i ricordi (van der Kolk 1994).

Al posto delle prove per la degenerazione dell’ippocampo nei pazienti con PTSD, un ippocampo disfunzionale può rappresentare la base anatomica per la frammentazione della memoria.

Sebbene i glucocorticoidi abbiano ricevuto la massima attenzione per quanto riguarda i possibili meccanismi coinvolti nel restringimento dell’ippocampo (McEwen 1999; Sapolsky 2000b), il loro ruolo, così come altre molecole coinvolte nella resilienza cellulare, richiede una valutazione più rigorosa.

Recenti studi preclinici hanno scoperto che lo stress esercita effetti significativi sull’attività dell’ossido nitrico sintasi (NOS), mentre gli studi clinici hanno sottolineato il ruolo dell’equilibrio gamma-amminoacido butirrico (GABA) -glutammato come bersaglio neurobiologico putativo nel trattamento del PTSD.

Questo articolo esamina il ruolo del GABA e del glutammato nello stress, in particolare le prove precliniche per il coinvolgimento del percorso dell’ossido nitrico (NO) nel PTSD, e studi che hanno affrontato questi problemi utilizzando la sensibilizzazione dipendente dal tempo – un modello animale putativo del PTSD.

Da questo punto di vista, ci rivolgiamo al loro ruolo di protagonisti della degenerazione e dell’atrofia neuronale evidenti negli studi di neuroimaging su pazienti con PTSD, e di come ciò possa svolgersi in nuove strade di trattamento.

Anatomia e neurobiologia delle
aree cerebrali PTSD accettate come critiche nel mediare la risposta allo stress sono l’ippocampo e la corteccia prefrontale. Queste aree sono a loro volta influenzate dalla risposta allo stress. Studi di imaging in pazienti con PTSD hanno dimostrato riduzioni di volume nell’ippocampo (Bremner 1999; Elzinga e Bremner 2002), mentre sono stati osservati cambiamenti strutturali e deficit funzionali nella corteccia prefrontale mediale nel PTSD (Bremner 2002; Elzinga e Bremner 2002 ).

Il corretto funzionamento dell’ippocampo è necessario per la memoria esplicita o dichiarativa. I danni all’ippocampo derivanti dallo stress non solo causano problemi nel trattare i ricordi relativi a esperienze stressanti passate, ma compromettono anche il nuovo apprendimento (Bremner 1999; Elzinga e Bremner 2002).

La corteccia prefrontale, d’altra parte, svolge un ruolo importante nel processo di condizionamento della paura, in particolare per quanto riguarda l’estinzione di risposte condizionate alla paura (Le Doux 1998; Hamann 2001).

A questo proposito, le aree corticali prefrontali mediali modulano la risposta della paura attraverso connessioni inibitorie con l’amigdala (Le Doux 1998), che a sua volta svolge un ruolo cruciale nel condizionamento della paura (Akirav et al 2001).

Studi recenti suggeriscono che le anomalie strutturali nel PTSD possono riflettere la vulnerabilità pre-trauma o una conseguenza dell’esposizione al trauma (Gilbertson et al 2002). Inoltre, mentre un aumento dei livelli plasmatici di cortisolo si verifica immediatamente dopo o durante lo stress (Yehuda et al 1990), gli studi clinici sul cortisolo nel PTSD hanno riscontrato risultati contrastanti.

Pertanto, gli investigatori hanno documentato che il cortisolo plasmatico è invariato (Baker et al 1999), elevato (Liberzon et al 1999) e soppresso (Yehuda et al 2000). Dati questi diversi risultati, il ruolo causale dei glucocorticoidi nella neurodegenerazione dell’ippocampo e nel declino cognitivo nei pazienti con PTSD rimane poco chiaro.

Una questione chiave nella patogenesi del DPTS sembra essere all’interno dell’apprendimento associativo e di altri processi comportamentali mediati dall’ippocampo. Questi processi coinvolgono i recettori del glutammato N-metil-D-aspartato (NMDA) (Heresco-Levy e Javitt 1998) e la via di segnalazione NO (O’Dell et al 1994; McLeod et al 2001).

Inoltre, la localizzazione sinaptica di NOS e la guanil ciclasi solubile (McLeod et al 2001) facilita il funzionamento di NO come messaggero retrogrado – e quindi funge da possibile modulatore del potenziamento a lungo termine (LTP) (Burette et al 2002).

LTP rappresenta una forma di apprendimento sinaptico che è noto esistere nell’ippocampo, nello striato e nella neocorteccia, ed è stato proposto come modello cellulare per alcune forme di apprendimento e memoria. LTP descrive un aumento prolungato delle dimensioni della risposta post-sinaptica a uno stimolo presinaptico di forza data.

L’attivazione dei recettori NMDA è obbligatoria per l’induzione del tipo di LTP che si verifica nella regione dell’ippocampo CA1. Questi eventi sono iniziati dal flusso di Ca2 + attraverso canali NMDA aperti e non bloccati che portano ad alterazioni nella forza della connettività sinaptica interneuronale (Bliss e Collingridge 1993; Bloom 2001).

Nell’ippocampo, l’LTP è più evidente nelle cellule granulari del giro dentato dove sono richiesti l’attivazione del glutammato sia dell’AMPA (α-ammino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolo propionico) sia dei recettori NMDA (Vallance e Collier 1994) .

È interessante notare che una perdita prolungata di coscienza a seguito di eventi terrificanti sembra proteggere dallo sviluppo di PTSD (Adler 1993). Sebbene il coma non sia ancora del tutto chiaro, può comportare l’interruzione dei percorsi glutamatergici (O’Brien e Nutt 1998).

Allo stesso modo, i soppressori del sistema nervoso centrale (CNS) come l’etanolo e le benzodiazepine esercitano parte dei loro effetti sopprimendo la funzione glutamatergica, frequentemente abusati da pazienti con PTSD, eventualmente aiutando a prevenire il riemergere di memorie precedentemente stabilite (Collingridge e Bliss 1995).

L’attivazione della NO sintasi neuronale (nNOS) e di altri enzimi dipendenti da Ca2 + può spiegare molti degli effetti benefici e deleteri associati all’attivazione del recettore NMDA, incluso lo sviluppo neuronale (Garthwaite 1991), l’apprendimento e la memoria (Iga et al 1993 ), ma anche morte cellulare e neurodegenerazione (Dawson VL e Dawson TM 1995).

Ruolo della sensibilizzazione e dell’accensione nei
modelli PTSD come il condizionamento della paura e l’accensione sono stati fondamentali per la nostra comprensione dei circuiti della paura, in particolare attraverso l’elaborazione di informazioni rilevanti per la paura tra l’amigdala, la locus coeruleus, l’ippocampo e il talamo.

L’associazione tra eventi di vita stressanti e l’insorgenza e la cronicità della malattia psichiatrica risale a Kraepelin (1921), il quale propose che nella depressione la malattia potesse diventare sempre più autonoma e meno dipendente dalle avversità ambientali. Questo meccanismo può valere per la maggior parte delle malattie psichiatriche caratterizzate da un progressivo peggioramento nel tempo.

Il fenomeno di accensione è stato descritto per la prima volta da Goddard et al (1969), il quale ha notato che la ripetuta stimolazione elettrica a sottosoglia porta a convulsioni in piena regola. Dopo una ripetizione sufficiente le convulsioni iniziano a manifestarsi spontaneamente.

L’ipotesi di kindling ha quindi una particolare rilevanza per osservare come le sinapsi reagiscono ai fattori di stress ambientale e rappresenta un modo per integrare una serie di dati che descrivono la neurofisiologia e la neurochimica dell’insorgenza, lo sviluppo a lungo termine e la risposta al trattamento della PTSD.

Il substrato neurale primario del kindling comporta l’attivazione del glutammato e del recettore NMDA, con percorsi inibitori del GABA che esercitano essenzialmente un ruolo permissivo sull’azione di kindling del glutammato (Post e Weiss 1998).

Questa evidenza non solo enfatizza il coinvolgimento dei percorsi eccitatori glutamatergici e inibitori del GABA”in Neuropatologia della PTSD (Chambers et al 1999; Vaiva et al 2004), ma anche il processo di sensibilizzazione e accendimento nel neuro-sviluppo del disturbo.

In che modo i glucocorticoidi possono essere coinvolti nella patologia bio-comportamentale del PTSD?
L’esposizione a un evento stressante acuto porta ad un profondo rilascio di glucocorticoidi dalla corteccia surrenale (Bremner 1999). È importante notare che i glucocorticoidi hanno effetti bidirezionali sulla funzione di memoria.

Mentre il danno dell’ippocampo è associato all’esposizione a livelli eccessivi di glucocorticoidi (Bremner et al 1999), anche livelli troppo bassi di glucocorticoidi sono dannosi per la normale funzione dell’ippocampo (de Kloet et al 1999).

La somministrazione ripetuta di corticosterone riduce l’inibizione dell’ippocampo mediata da 5-HT1A (Karten et al 1999) attraverso un processo che avviene a livello di sintesi proteica (Bijak et al 2001), con conseguente riduzione dell’espressione del recettore 5-HT1A (Montgomery et al 2001).

Di conseguenza, il rilascio di corticosterone indotto dallo stress immediatamente dopo lo stress renderà l’ippocampo più vulnerabile alla deposizione di ricordi a lungo termine guidati dalle emozioni.

Sia nello stress PTSD che in quello TDS, una maggiore sensibilità dei recettori glucocorticoidi dell’ippocampo (Yehuda 1998) e il rilascio di glutammato possono aumentare la vulnerabilità dell’ippocampo all’atrofia, anche in assenza di livelli più alti di cortisolo (Sapolsky 2000b).

In effetti, sono stati osservati cambiamenti marcati nei recettori NMDA del glutammato a seguito di stress TDS (Harvey et al 2004). Inoltre, alti livelli di corticosterone inducono un prolungamento rapido e non genomico dell’elevazione Ca2 + mediata dal recettore NMDA nei neuroni ippocampali di ratto coltivati ​​(Takahashi et al 2002), mentre i cambiamenti mediati dallo stress nelle densità della colonna ippocampale sono dipendenti dal recettore NMDA (Shors et al 2004). Questi effetti comprometteranno ulteriormente la funzione dell’ippocampo, con conseguente riduzione delle prestazioni della memoria spaziale e riduzione del volume dell’ippocampo, come osservato nei pazienti con PTSD.

L’attività disfunzionale glucocorticoide-glutammato, descritta sopra, getterà le basi per una ridotta capacità dei neuroni di sopravvivere agli insulti coincidenti, in particolare il peggioramento della neurotossicità provocata da condizioni avverse come convulsioni, ipossia-ischemia, veleni metabolici, ipoglicemia, stress ossidativo ed esposizione a glucocorticoidi eccessivi (Sapolsky 2000b).

Il profondo effetto dei glucocorticoidi sul volume dell’ippocampo è chiaramente illustrato nei pazienti con disturbo di Cushing, con volumi di ippocampi più piccoli riportati in questi pazienti (Starkman et al 1992).

Sebbene l’ippocampo regola normalmente il rilascio di glucocorticoidi attraverso effetti inibitori sull’asse HPA (Bremner 1999; Bremner et al 1999), il danno dell’ippocampo comporterebbe l’interruzione di questo circuito di feedback negativo, aumentando l’esposizione dell’ippocampo alla tossicità dei glucocorticoidi (Sapolsky 2000a, 2000b ).

Tuttavia, livelli anormalmente bassi di glucocorticoidi sono anche associati a ridotta funzione dell’ippocampo (de Kloet et al 1999). Ad esempio, l’adrenalectomia comporta una riduzione significativa dell’LTP, mentre l’esposizione allo stress comporta un’ulteriore riduzione dell’LTP (Shors et al 1990).

Il ruolo dei glucocorticoidi nella neuropatologia e nello sviluppo del PTSD non può quindi essere sottovalutato. Tuttavia, stabilire il suo esatto contributo è difficile considerando i vari risultati ottenuti negli studi clinici (Baker et al 1999; Liberzon, Abelson, et al 1999; Yehuda et al 2000).

Tuttavia, di particolare interesse è che l’osservazione paradossale e piuttosto inattesa del ridotto cortisolo nel PTSD è emulata da vicino dallo stress TDS negli animali (Liberzon et al 1997; Liberzon, Lopez et al 1999; Harvey, Naciti, et al 2003). Questi dati suggeriscono che un ridotto livello di cortisolo favorisce una riduzione delle prestazioni della memoria (Harvey, Naciti, et al 2003).

L’associazione tra ipocortisolemia e neurodegenerazione appare contraddittoria. Tuttavia, nonostante le implicazioni per il danno dell’ippocampo indotto da glucocorticoidi nei disturbi da stress e ansia, potrebbero non essere i soli responsabili del danno dell’ippocampo e dei successivi deficit di memoria osservati nel PTSD.

Sebbene il rilascio massiccio di glucocorticoidi durante e immediatamente dopo l’esposizione al trauma possa causare atrofia ippocampale (Starkman et al 1992; Bremner 1999; Sapolsky 2000b), il PTSD è un disturbo che si sviluppa e peggiora nel tempo (Bremner 1999).

È quindi possibile che la massiccia secrezione di glucocorticoidi dovuta all’esposizione acuta al trauma sia solo il primo passo in una cascata di eventi che portano a una successiva neurodegenerazione e atrofia dell’ippocampo con successivi deficit di memoria.

Questa cascata può comportare l’accensione e la sensibilizzazione nonché una serie di messaggeri molecolari, sia di natura neuroprotettiva che neurotossica, che determineranno in definitiva il progressivo deterioramento della funzione neuronale che culminerà infine nella patologia comportamentale tipica del PTSD. Sebbene possano essere discussi vari possibili candidati, ai fini di questa recensione manterremo la nostra attenzione sul percorso NO del glutammato e sugli effetti dello stress TDS.

Via del recettore del glutammato-NMDA
Alterazioni delle funzioni del recettore del glutamatergico e del NMDA sono state proposte per svolgere un ruolo nell’eziologia del PTSD nell’uomo (van der Kolk 1994; Dawson VL e Dawson TM 1995; Chambers et al 1999).

Il recettore NMDA è coinvolto nei normali processi di codifica della memoria mentre la sovrastimolazione del recettore NMDA porta alla formazione di memorie emotive fortemente radicate attraverso un’eccessiva mobilizzazione del Ca2 + citosolico libero.

Tuttavia, alti livelli di attività NMDA-Ca2 + sono tossici per le cellule (McCaslin e Oh 1995) e, proprio come il cortisolo e la memoria descritti in precedenza, è necessario un delicato equilibrio per una funzione neuronale ottimale che non rappresenti una minaccia per la sopravvivenza neuronale.

È stato scoperto che sia lo stress che i glucocorticoidi aumentano le concentrazioni di glutammato nella sinapsi dell’ippocampo, riconosciuto come mediatore principale della neurotossicità indotta dai glucocorticoidi (Sapolsky 2000b).

L’estremo potenziale neurotossico del glutammato è ben noto nella malattia di Alzheimer (Louzada et al 2004), nella schizofrenia (Heresco-Levy 1999) e forse nelle malattie affettive (Harvey 1996). Uno dei sintomi cardinali della malattia di Alzheimer è il deterioramento cognitivo e la perdita della funzione mnemonica e ha origine in un’eccessiva attività di glutammato (Dawson VL e Dawson TM 1995).

PTSD, allo stesso modo, è caratterizzato da una perdita di capacità cognitive con evidenza di una maggiore attività glutamatergica (Chambers et al 1999). A sostegno di ciò, un recente studio pilota condotto da Heresco-Levy e colleghi (2002) riferisce sull’evidenza clinica dell’efficacia della D-cicloserina, un parziale agonista presso il sito regolatorio della glicina sul recettore NMDA, nel trattamento del PTSD.

Lo stress e i glucocorticoidi non solo aumentano le concentrazioni di glutammato nell’ippocampo, ma anche i glucocorticoidi aumentano selettivamente l’accumulo di glutammato in risposta a insulti eccitotossici in questa regione del cervello (Sapolsky 2000a).

Pertanto, il danno dell’ippocampo derivante dagli effetti di un aumento dei livelli di glucocorticoidi dovuto all’esposizione al trauma aumenterà ulteriormente i livelli di glutammato, potenziando così il processo neurotossico. È quindi chiaro che, mentre un aumento dei livelli di glucocorticoidi può causare danni all’ippocampo, attiva anche altre vie neurotossiche che possono causare danni neuronali per un periodo prolungato dopo l’evento traumatico.

Di recente, diversi studi sugli animali hanno iniziato a prendere in giro il ruolo del glutammato durante lo stress grave. Ad esempio, i topi privi di un recettore NMDA del glutammato completamente funzionale sono meno sensibili allo stress indotto dall’elevato labirinto, dalla scatola scura e dai test di nuoto forzato (Miyamoto et al 2002).

Utilizzando il modello TDS, Kahn e Liberzon (2004) descrivono l’effetto inibitorio dell’inibitore del recettore del glutammato, il topiramato, su una risposta esagerata di startle acustica indotta dallo stress TDS.

Concentrandosi maggiormente sulle sequele a lungo termine dello stress acuto grave, abbiamo notato che lo stress TDS evoca un profondo effetto sui recettori del glutammato nell’ippocampo dei ratti tre settimane dopo l’esposizione allo stress (Harvey et al 2004).

In quest’ultimo studio, lo stress TDS ha indotto una significativa down-regolazione dei recettori NMDA dell’ippocampo. Nonostante l’indicazione che la sovrastimolazione del recettore NMDA possa spiegare la neurodegenerazione osservata nel PTSD, studi preclinici hanno scoperto che l’inibizione del ricupero del glutammato, con conseguente aumento dei livelli di glutammato, porta a una diminuzione della densità del recettore NMDA (Cebers et al 1999). Questo è suggerito come un possibile meccanismo neuroprotettivo per contrastare la sovrastimolazione del recettore NMDA (Naskar e Dreyer 2001).

Ossido nitrico e sua rilevanza per lo stress e via PTSD
Ossido nitrico (NO) La
stimolazione glutamatergica dei recettori NMDA attiva una serie di enzimi tra cui NOS, cicloossigenasi, proteasi, lipasi e chinasi proteiche evocando una Ca2 + -ione di lunga durata (100 millisecondi) afflusso.

In presenza di calmodulina, Ca2 + attiva NOS, che converte l’amminoacido L-arginina in Nω-idrossi-L-arginina, che viene ulteriormente convertita in NO e L-citrullina (Nathan 1992; Knowles e Moncada 1994). Una piccola molecola gassosa (MW 30Da) con un’emivita biologica di minuti, NO viene rapidamente degradata in nitriti e nitrati. Tuttavia, la sua grande solubilità lipidica gli conferisce la capacità unica di muoversi rapidamente all’interno e tra le cellule.

I NOS esistono in tre diverse isoforme costitutive o inducibili (Tabella 2). L’attività della NOS costitutiva dipende da Ca2 + e calmodulina, mentre la NOS inducibile è indipendente da Ca2 +.

ENOS endoteliale si trova principalmente nella membrana cellulare, nNOS neuronale nelle cellule neuronali, mentre iNOS inducibile si trova nei macrofagi e nelle cellule gliali (Nathan 1992). Tutte le isoforme NOS dipendono dal NADPH (β-nicotinamide adenina dinucleotide fosfato) e dalla calmodulina.

In iNOS, la calmodulina è presente in una forma strettamente legata, in modo tale che iNOS produca NO in modo prolungato in presenza di un substrato adeguato (Marletta 1993). Il calcio-calmodulina si lega all’enzima costitutivo in modo reversibile, ma si lega irreversibilmente all’enzima inducibile, in modo che i neuroni e le cellule endoteliali contenenti l’enzima costitutivo producano impulsi di NO regolati dal recettore, mentre l’enzima inducibile nei macrofagi e nella microglia produce livelli sostenuti di NO in risposta a citochine che non sono regolate dai recettori (McCaslin e Oh 1995).

Tavolo 2

Isoforme NOS

Neurale
(nOS, tipo 1)
Inducibile
(iNOS, tipo 2)
Endoteliale
(eNOS, tipo 3)
Le cellule sono state identificate per la prima volta inneuroniI macrofagiendotelio
Altre cellule che esprimonomiocitiGli astrocitineuroni
Gli astrocitimicroglia
Localizzazione intracellulareSolubile o legato alla membranaSolubile o legato alla membranaIn gran parte legato alla membrana
 Dipendenza da Ca 2+L’attività dipende da Ca 2+ elevatoL’attività è indipendente da Ca 2+ elevatoL’attività dipende da Ca 2+ elevato
EspressioneCostituente inducibile in determinate circostanze, ad esempio traumainducibileCostitutivo
Quantità di NO rilasciatePiccoli impulsiGrande, continuoPiccoli impulsi
Funzione propostaRegolamentoDifesa dell’hostRegolamento
attivatoriGlutammatolipopolisaccarideL’acetilcolina
noradrenalina

Dati adattati da  Yun et al (1997)  e  Moncada et al (1997) .

La guanilato ciclasi solubile rappresenta il recettore NO più importante nel cervello (Dawson VL e Dawson TM 1995), con la sua attivazione da parte di NO a seguito dell’attivazione del recettore NMDA mediata dal glutammato che porta ad un aumento del secondo messaggero – guanosina monofosfato ciclico (cGMP) (Fedele et al 2001).

Importanti effetti neuronali di cGMP includono l’attivazione della G-chinasi, l’attivazione o l’inibizione della fosfodiesterasi e i successivi effetti sull’adenosina monofosfato ciclico (cAMP), effetti sui canali ionici e sulle proteine ​​G e rilascio di neurotrasmettitori (Harvey 1996; Prast e Philippu 2001).

Tutte queste azioni esercitano un effetto significativo sulla funzione neuronale. Gli effetti di cGMP sono terminati dalla famiglia della fosfodiesterasi (PDE), tra cui PDE 3 e PDE 5 sono considerati specifici per cGMP (Soderling e Beavo 2000).


Fonte:
Università di Chicago

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