La malattia di Alzheimer è un disturbo progressivo in cui le cellule nervose (neuroni) nel cervello di una persona e le connessioni tra loro degenerano lentamente, causando grave perdita di memoria, carenze intellettuali e deterioramento delle capacità motorie e della comunicazione.
Una delle principali cause dell’Alzheimer è l’accumulo di una proteina chiamata amiloide β (Aβ) in gruppi attorno ai neuroni nel cervello, che ostacola la loro attività e innesca la loro degenerazione.
Studi condotti su modelli animali hanno scoperto che l’aumento dell’aggregazione di Aβ nell’ippocampo, il principale centro di apprendimento e memoria del cervello, provoca un declino del potenziale di trasmissione del segnale dei neuroni al suo interno.
Questa degenerazione colpisce un tratto specifico dei neuroni, chiamato “plasticità sinaptica”, che è la capacità delle sinapsi (il sito di scambio di segnali tra neuroni) di adattarsi ad un aumento o una diminuzione dell’attività di segnalazione nel tempo.
La plasticità sinaptica è cruciale per lo sviluppo dell’apprendimento e delle funzioni cognitive nell’ippocampo. Pertanto, Aβ e il suo ruolo nel causare memoria cognitiva e deficit sono stati al centro della maggior parte delle ricerche volte a trovare trattamenti per l’Alzheimer.
Ora, facendo avanzare questo sforzo di ricerca, un team di scienziati giapponesi, guidato dal professor Akiyoshi Saitoh dell’Università di Scienze di Tokyo, ha esaminato l’ossitocina, un ormone convenzionalmente noto per il suo ruolo nel sistema riproduttivo femminile e nell’indurre i sentimenti d’amore e benessere.
“L’ossitocina è stata recentemente scoperta coinvolta nella regolazione dell’apprendimento e delle prestazioni della memoria, ma finora nessuno studio precedente si occupa dell’effetto dell’ossitocina sul deterioramento cognitivo indotto dalla Aβ”, afferma il prof. Saitoh. Rendendosi conto di ciò, il gruppo del Prof Saitoh ha deciso di collegare i punti.
I loro risultati sono pubblicati nella comunicazione sulla ricerca biochimica e biofisica.
Il prof. Saitoh e il primo gruppo hanno profuso fette dell’ippocampo di topo con Aβ per confermare che Aβ fa diminuire le capacità di segnalazione dei neuroni nelle fette o – in altre parole – compromette la loro plasticità sinaptica.
A seguito di un’ulteriore perfusione con l’ossitocina, tuttavia, le capacità di segnalazione aumentavano, suggerendo che l’ossitocina può invertire la compromissione della plasticità sinaptica causata dall’Aβ.
Per scoprire come l’ossitocina raggiunge questo obiettivo, hanno condotto un’ulteriore serie di esperimenti. In un cervello normale, l’ossitocina agisce legandosi con speciali strutture nelle membrane delle cellule cerebrali, chiamate recettori dell’ossitocina.
Gli scienziati hanno “bloccato” artificialmente questi recettori nelle fette di ippocampo di topo per vedere se l’ossitocina potrebbe invertire la compromissione della plasticità sinaptica indotta da Aβ senza legarsi a questi recettori.
Si prevede che, quando i recettori fossero bloccati, l’ossitocina non potrebbe invertire l’effetto dell’Aβ, il che dimostra che questi recettori sono essenziali per l’ossitocina.
L’ossitocina è nota per facilitare alcune attività chimiche cellulari importanti per rafforzare il potenziale di segnalazione neuronale e la formazione di memorie, come l’afflusso di ioni calcio.
Precedenti studi hanno sospettato che Aβ sopprimesse alcune di queste attività chimiche. Quando gli scienziati hanno bloccato artificialmente queste attività chimiche, hanno scoperto che l’aggiunta di ossitocina alle fette dell’ippocampo non ha invertito il danno alla plasticità sinaptica causato da Aβ.
Inoltre, hanno scoperto che l’ossitocina stessa non ha alcun effetto sulla plasticità sinaptica nell’ippocampo, ma è in qualche modo in grado di invertire gli effetti negativi di Aβ.
Il prof. Saitoh osserva: “Questo è il primo studio al mondo che ha dimostrato che l’ossitocina può invertire i deficit indotti dalla Aβ nell’ippocampo del topo”.
Questo è solo un primo passo e ulteriori ricerche devono ancora essere condotte in vivo su modelli animali e poi sull’uomo prima che possano essere raccolte sufficienti conoscenze per riposizionare l’ossitocina in un farmaco per l’Alzheimer.
Ma il prof. Saitoh rimane fiducioso. Conclude, “Al momento, non esistono farmaci sufficientemente soddisfacenti per il trattamento della demenza e si desiderano nuove terapie con nuovi meccanismi di azione.
Il nostro studio presenta l’interessante possibilità che l’ossitocina potrebbe essere una nuova modalità terapeutica per il trattamento della perdita di memoria associata a disturbi cognitivi come il morbo di Alzheimer.
Ci aspettiamo che i nostri risultati apriranno una nuova strada alla creazione di nuovi farmaci per il trattamento della demenza causata dalla malattia di Alzheimer. “
Numerosi fattori di rischio cardiovascolare sono stati a lungo associati a un rischio maggiore per il futuro declino cognitivo negli individui non sottoposti a deformazione (1).
Il controllo dei fattori di rischio vascolare riduce efficacemente l’incidenza della demenza in soggetti sani e con deficit cognitivi (2). La presenza di malattia vascolare aterosclerotica intracerebrale (3) aggrava tutti i tipi di demenza ed è stata associata in modo indipendente a peggioramento delle prestazioni cognitive anche negli individui non sottoposti a deformazione (4).
Queste osservazioni indicano che la natura infiammatoria correlata all’invecchiamento sia dell’aterosclerosi che della demenza coinvolge molteplici meccanismi cellulari e molecolari comuni. Recenti prove di accumulazione indicano l’esistenza di un possibile processo di biologia di sistemi condivisi non esclusivi che può determinare malattie associate all’invecchiamento, malattie cardiovascolari aterosclerotiche (CVD) e demenza (Figura 1).
La produzione e l’accumulo di peptidi beta-amiloide (Aβ) nel cervello sono considerati il segno distintivo dell’ipotesi amiloide della malattia di Alzheimer (AD) (5). La patologia cerebrovascolare prototipica associata ai depositi di ββ40 è l’angiopatia cerebrale amiloide (CAA) (6).
CAA descrive un gruppo di disturbi cerebrali associati all’invecchiamento con caratteristici reperti patologici di depositi di amiloide prevalentemente nella parete arteriolare.
Le caratteristiche cliniche e di imaging della CAA variano da microblementi asintomatici a emorragie gravi, deficit neurologici, deficit cognitivo, demenza e morte. Il drenaggio perivascolare difettoso dell’Aβ derivato dai neuroni è probabilmente il principale meccanismo di deposizione Αβ. Tra i peptidi Aβ, Αβ1-40 è il principale peptide coinvolto nella patogenesi della CAA, mentre Αβ1-42 è principalmente coinvolto nello sviluppo di AD.
La preferenza vascolare di Aβ1-40 ha portato all’ipotesi che questa molecola possa esercitare proprietà proinfiammatorie non solo nel cervello ma anche nella vascolarizzazione periferica, mediando le malattie arteriose come illustrato nella Figura 1, suggerendo un continuum di depositi di Aβ1-40 nel sistema circolatorio che vanno dalla microvascolatura cerebrale leptomeningea e corticale (CAA) alla parete o al cuore vascolare intracerebrale, carotidea, aortica o coronarica.
È interessante notare che, contrariamente agli studi che esaminano le associazioni tra i livelli plasmatici di Aβ1-40 e le malattie cardiovascolari, gli studi che valutano l’associazione del plasma Αβ1-40 con la funzione cognitiva non hanno prodotto risultati coerenti (7).
Le proprietà dannose delle specie Αβ1-40 sulla patologia cerebrale vascolare che interessano la memoria e la cognizione secondariamente al danno da microvascolarizzazione piuttosto che attraverso la neurotossicità diretta, possono spiegare questa discrepanza.
In questa recensione, presentiamo prove contemporanee che collegano i peptidi Αβ con infiammazione vascolare e una vasta gamma di manifestazioni aterosclerotiche extracerebrali associate e disfunzione miocardica, nonché esiti avversi CVD e mortalità (Illustrazione centrale). Sulla base di queste prove, discutiamo della potenziale utilità clinica di Αβ1-40 come biomarcatore per la stratificazione del rischio per la mortalità e presentano interventi terapeutici che possono alterare l’accumulo di Αβ.
L’ipotesi beta-amiloide della malattia di Alzheimer nell’invecchiamento e nelle malattie cardiovascolari
Numerosi fattori alterano il metabolismo APP / Aβ promuovendo percorsi amiloidogenici che portano ad un aumento dei livelli ematici di ββ-40. La successiva deposizione di Αβ1-40 nel cuore e nei vasi induce danni alle cellule, accelerando il rinforzo arterioso, l’aterosclerosi e la disfunzione cardiaca, che sono manifestazioni dell’invecchiamento cardiovascolare e delle malattie. L’evidenza epidemiologica supporta la rilevanza clinica di questi effetti. I livelli ematici ββ-40 soddisfano numerosi criteri come biomarcatore prognostico cardiovascolare per la stratificazione del rischio. Lo stile di vita e gli interventi medici interferiscono con i livelli Αβ1-40. Aβ = beta-amiloide; APP = proteina precursore dell’amiloide; CVD = malattia cardiovascolare; SNP = polimorfismo a singolo nucleotide.
Metabolismo delle proteine precursori dell’amiloide e del beta
I peptidi aβ sono frammenti proteolitici di proteina precursore dell’amiloide (APP), una proteina di membrana integrale (8,9). Il gene APP produce 3 principali varianti di giunzione (10), APP695, APP751 e APP770, prodotte rispettivamente nei neuroni, nelle cellule endoteliali e nelle piastrine.
L’esatta funzione fisiologica di questo percorso APP / ββ ben conservato, specifico per il sito non è completamente chiarita, ma è associata a eventi antimicrobici naturali di difesa (11) e proteolitici a cascata della coagulazione (12). Quest’ultimo è mediato da un dominio inibitore della proteasi serinica di tipo Kunitz contenuto nelle molecole APP751 e APP770.
L’APP può essere inizialmente scissa da α-secretasi che generano prodotti non amiloidogenici a seconda della sua posizione sulla membrana plasmatica, sul sito di lavorazione (membrana o endosomi) e sul pH ambientale (13), o da β-secretasi, noti anche come enzimi di scissione beta amiloide (BACE) (Figura 2).
La scissione di APP mediata da β-secretasi mantiene l’integrità dei frammenti di Αβ all’interno del peptide C99 rimanente, mentre la scissione successiva di C99 da parte di γ-secretasi rilascia peptidi Aβ (14). Il sito di taglio C99 da γ-secretasi dipende dalla posizione di elaborazione (endosomi o rete Golgi) e genera peptidi di amminoacidi di lunghezza 40 (Αβ1-40 trovati principalmente nelle lesioni vascolari) e 42 (Αβ1-42, trovati principalmente in AD associati lesioni cerebrali), nonché il dominio intracellulare di APP (Figura 2).
Numerosi fattori, tra cui l’invecchiamento, l’infiammazione, la disfunzione renale, l’ischemia, i polimorfismi e i farmaci, aumentano i livelli circolanti e la successiva deposizione tissutale di Αβ aumentando la produzione e l’elaborazione di APP o diminuendo la clearance e la degradazione di Αβ (Figura 2, Tabelle online da 1 a 3) .
In condizioni normali esiste un equilibrio tra produzione di Aβ e rimozione in vari compartimenti all’interno o all’esterno del sistema nervoso centrale (15). La deregolamentazione di questo equilibrio può portare all’accumulo di Αβ1-40 nel sangue, nella parete vascolare e nei tessuti cardiaci, che è stato associato con CVD.
A seguito della (1) trascrizione genica della proteina precursore dell’amiloide (APP), (2) l’ APP è suddivisa nella via non amiloloidogenica (membrana plasmatica) da α- e γ- secretasi o nella via amiloidogenica (endosomi) da Secretasi β e γ. Il percorso successivo genera peptidi beta amiloide (Αβ) che vengono rilasciati in modo extracellulare. (3) L’accumulo di ββ nel sangue o nei tessuti può derivare da una maggiore produzione / scissione o da (4) deterioramento alterato e / o (5) spazio. ACE = enzima di conversione dell’angiotensina; AICD = dominio intracellulare della proteina precursore dell’amiloide; apoE = apolipoproteina E; HDL = lipoproteine ad alta densità; IDE = enzima degradante all’insulina; sAPP = proteina precursore dell’amiloide solubile.
Accumulo sistemico di Aβ e CVD
Abbondanza di Aβ vascolare periferica
Sebbene l’elaborazione dell’APP in diversi tipi di cellule dia origine preferibilmente a Αβ1-40 o -42 (16), non è noto ciò che guida questa elaborazione finale differenziale del percorso amiloidogenico dell’APP. Nei casi di CAA, Αβ di origine neuronale (Αβ1-40 o -42) non riesce a defluire dai vasi leptomeningei, dai capillari e dal parenchima cerebrale (17).
Questa deplezione difettosa porta al suo accumulo nelle arteriole cerebrali. I depositi di ββ sono osservati nel mezzo di tunica nelle immediate vicinanze, nonché all’interno delle cellule muscolari lisce e nell’avventizia, evitando le cellule endoteliali anche a livelli più alti di CAA (18,19).
Poiché la compromissione dei capillari linfatici avventiziali nei vasi periferici aggrava anche l’aterosclerosi, il ruolo del drenaggio linfatico nella malattia cardiovascolare correlata alla beta deve essere ulteriormente esplorato.
Nelle lesioni aterosclerotiche periferiche, i depositi di Αβ consistono quasi esclusivamente delle specie Αβ1-40 (20). Usando la spettrometria di massa, il peptide Aβ1-40 era in media 100 volte più abbondante di Aβ1-42 nelle placche aterosclerotiche aortiche umane (21).
La specie 2-peptide-amino-acid-long Αβ1-42, essendo più idrofoba e fibrillogenica, è il principale peptide amiloide trovato nelle lesioni parenchimali di AD; tuttavia, il suo coinvolgimento “vascolare” è limitato ai depositi negli spazi pericapillari e ai glia limitani, ai vasi cerebrali parenchimali e ai vasi leptomeningei.
Tuttavia, la sovraespressione di Αβ1-42 promuove le deposizioni vascolari Αβ1-40 nel cervello (22) e i fattori che alterano il rapporto Αβ1-40 / -42, come l’apolipoproteina umana E4 (23), favoriscono i depositi di amiloide sotto forma di CAA rispetto alle placche parenchimali.
Questa preferenza di tessuto differenziale delle specie Aβ può essere spiegata dalle seguenti osservazioni:
1) utilizzando modelli 3D di vasi cerebrovascolari, i ricercatori hanno recentemente dimostrato che HDL e apolipoproteina E (ApoE) promuovono sinergicamente la clearance vascolare di Aβ1-42 in più rispetto a quella di Aβ1-40 (24);
2) Αβ1-40 è prodotto in quantità significative da piastrine, placca che invade i macrofagi (25), le cellule endoteliali (26) e le cellule muscolari lisce vascolari (27); e
3) diverse isoforme ApoE, che sono proteine con un impatto nel sistema di trasporto del colesterolo, sembrano regolare in modo differenziato la produzione, l’aggregazione e la clearance di Aβ (28).
Più specificamente, ApoE4 può inibire la clearance di Aβ legandosi in modo competitivo alla proteina 1 correlata al recettore delle lipoproteine a bassa densità e la sua presenza è stata associata all’accumulo di ββ nel cervello e all’aumento del rischio di AD. È interessante notare che ApoE sembra influenzare anche la cinetica Αβ nel sangue (29).
Aβ e malattia vascolare subclinica
Aβ1-40 è critico nell’invecchiamento vascolare. SIRT1, un’istone deacetylase di classe III, svolge un ruolo protettivo fondamentale nell’invecchiamento vascolare (30) in quanto regola l’attività α-secretasi spostando il metabolismo Aβ verso la via non amiloidogenica (Figura 2).
Tuttavia, l’attivazione della via amiloidogenica comporta una compromissione delle proprietà vasodilatatorie delle piccole arteriole mediante il potenziamento dell’espressione dell’endotelina-1 (31), la riduzione dell’attività eNOS e la vasodilatazione endotelio-dipendente, il potenziamento dello stress ossidativo (32) e una maggiore risposta a vasocostrittori (33) (Tabella 1, Figura 3).
Inoltre, gli oligomeri Aβ possono inibire l’attività della telomerasi portando all’accorciamento dei telomeri (34), che promuove attivamente l’invecchiamento vascolare. Questa evidenza sperimentale genera l’ipotesi che un aumento delle concentrazioni sistemiche di Aβ può essere associato con l’invecchiamento arterioso misurabile e accelerato e la funzione e la struttura vascolari deteriorate nell’uomo.
La velocità dell’onda del polso arterioso è un marker consolidato e non invasivo di rigidità arteriosa e invecchiamento vascolare (35). È interessante notare che la gravità della deposizione cerebrale di β-amiloide misurata mediante tomografia a emissione di positroni e il suo cambiamento nel follow-up di 2 anni è stata associata a una maggiore velocità delle onde del polso negli adulti anziani non sottoposti a menzione (36,37).
Per valutare se Aβ1-40 è coinvolto nei primi processi della malattia arteriosa e dell’invecchiamento, abbiamo esaminato prospetticamente i cambiamenti nella velocità delle onde del polso e nel plasma Aβ1-40 in 107 adulti sani di giovane e mezza età (età media 46,2 anni), seguiti clinicamente per 5 anni (38). Abbiamo scoperto che la variazione a 5 anni dei livelli plasmatici di Aβ1-40 è stata una determinante indipendente della variazione a 5 anni della rigidità aortica.
Poiché sono stati trovati depositi di Aβ1-40 in placche aterosclerotiche umane carotidi (25,39) e aortas (21), abbiamo esaminato se i livelli plasmatici di Aβ1-40 sono associati ad aterosclerosi subclinica in una popolazione di 394 individui con una vasta gamma di rischio di CVD profili.
Dopo aggiustamento per età, fattori di rischio CVD tradizionali e funzionalità renale, un aumento di Αβ1-40 è stato associato in modo indipendente con uno spessore intimale-media carotideo più elevato, un indice caviglia-brachiale inferiore e la gravità e l’estensione del danno arterioso valutate nelle arterie carotidee e femorali , aorta e circolazione coronarica (38).
Il plasma Aβ1-40 è stato anche associato alla gravità del punteggio del calcio dell’arteria coronarica in un campione di 3.266 adulti del Dallas Heart Study senza CVD clinicamente evidente (40).
L’eccesso nei livelli di ββ1-40 nel sangue esercita effetti dannosi sulle cellule vascolari e ematiche promuovendo l’attivazione endoteliale, l’aterosclerosi e l’aterotrombosi. IL = interleuchina; iNOS = isoforma inducibile delle sintasi di ossido nitrico; LDL = lipoproteine a bassa densità; MCP = proteina chemoattractant dei monociti; NO = ossido nitrico; ROS = specie reattive dell’ossigeno; TNF = fattore di necrosi tumorale; VCAM = molecola di adesione cellulare vascolare; VSMC = cellule muscolari lisce vascolari.
Tabella 1 – Ruolo di APP e Aβ nella biologia e nella malattia cardiovascolari
| Molecola | Design dello studio | Effetti specifici su tessuto o cellula | Ref. # |
|---|---|---|---|
| Cellule endoteliali | |||
| APP | Linea cellulare murina e umana | Aumento dei livelli proteici dei mediatori proinfiammatori (COX-2, VCAM-1) e aumento della secrezione di IL-1β e Aβ1-40 attraverso la via di segnalazione della chinasi Src | (69) |
| Aβ1-40 | Linea cellulare umana | Espressione aumentata di geni infiammatori (MCP-1, GRO, ΙL-1β e IL-6) attraverso la via di segnalazione JNK-AP1 | (48,70) |
| Aβ1-40 | Linea cellulare del ratto | Aumento dello stress del reticolo endoplasmatico attraverso la risposta proteica spiegata | (71) |
| Aβ1-40 | Linea cellulare umana, topo, ratto e bovina | Inibizione dell’apertura del canale KCa 2+ e riduzione dell’efflusso di Ca 2+ | (71,72) |
| Aβ1-40 | Linea cellulare umana e di ratto | Attivazione dell’apoptosi dipendente dalla caspasi e dipendente dalla caspasi 12 e dal citocromo c | (48,71) |
| Aβ1–40 Aβ1–42 Aβ25–35 | Linea cellulare umana, di topo, bovina e suina, arterie di ratto | Inibizione della segnalazione di NO in maniera concentrata attraverso l’interazione con CD36 | (72,73) |
| Aβ1–40 Aβ1–42 | Linea cellulare umana | Trascrittomica della firma della funzione endoteliale essenziale interessata | (48) |
| Cellule muscolari lisce | |||
| Aβ1-42 | Linea cellulare umana e suina | Diminuzione dell’attività sGC e produzione cGMP | (73) |
| cardiomiociti | |||
| Aβ1–40 Aβ1–42 | Linea cellulare murina e umana | Diminuzione della vitalità cellulare | (48) |
| I monociti | |||
| APP | Linea cellulare murina e umana | Assunzione di tirosina chinasi Lyn e Syk ad APP durante l’adesione dei monociti mediata dall’integrina β1 attraverso il meccanismo della tirosina chinasi | (69,74,75) |
| Aβ1-42 | Monociti umani | Differenziazione dei monociti in macrofagi | (76) |
| Aβ1–40 Aβ1–42 Aβ25–35 | Monociti umani Linea cellulare umana | Ipersecrezione di citochine infiammatorie (TNF-α e IL-1β) e chemochine (MCP-1, IL-8, MIP-1 α e CCR5) attraverso l’attivazione di ERK-1 / -2 | (43,76-79) |
| Aβ1–40 Aβ1–42 Aβ25–35 | Linea cellulare umana e murina | Secrezione di ROS | (79) |
| Aβ1-40 | Linea cellulare umana | Migrazione di monociti attraverso ERK-1 / -2 e recettore RAGE | (74,80) |
| Aβ1-40 Aβ1-42 | Cellula umana | L’opsonizzazione delle lipoproteine migliora il loro assorbimento da parte dei monociti umani, con conseguente accumulo di colesterolo | (81) |
| I macrofagi | |||
| Aβ1-40 | Linea cellulare murina | Miglioramento della produzione di nitriti in presenza dell’attivazione dei macrofagi IFN-γ | (25) |
| Aβ1-40 Aβ1-42 | Cellula umana | La opsonizzazione delle lipoproteine migliora il loro assorbimento da parte dei macrofagi, con conseguente accumulo di colesterolo Formazione accelerata di cellule schiumose | (81) |
| Aβ1-42 | Macrofagi da topi CD36 – / – | Produzione di ROS e citochine proinfiammatorie IL-1β e TNF-α tramite segnalazione CD36 | (82,83) |
| piastrine | |||
| sAPP695α sAPP751α sAPP770α | Piastrina umana | Inibizione dell’aggregazione piastrinica e della secrezione | (84) |
| Aβ1-40 | Proprietà amiloidi indotte in proteine non correlate per stimolare le piastrine umane e murine | Aggregazione piastrinica attraverso una via CD36-p38 MAPK -TXA 2 o una glicoproteina Ibα | (85) |
| Aβ1–40 Aβ25–35 | Piastrina umana | Aggregazione piastrinica con mobilizzazione di Ca 2+ e attivazione della via PLC γ 2-PKC | (86) |
| Aβ25-35 | Piastrina umana e murina | Attivazione piastrinica attraverso la modulazione di actomiosina RhoA-dipendente Aumento del Ca 2+ intracellulare , con conseguente rilascio di granuli densi e secrezione di ADP | (87,88) |
| Aβ1–40 Aβ1–42 Aβ25–35 | Piastrina umana e murina | Adesione piastrinica e diffusione attraverso l’allungamento di filopodia e lamellipodia | (89,90) |
| Aβ1-42 | Plasma umano | Generazione di trombina in un’attivazione FXI dipendente da FXII | (91) |
| Aβ1-40 | Piastrina umana e murina | Generazione ROS e restringimento cellulare | (89) |
| APP | Sovraespressione dell’isoforma APP umana 770 nelle piastrine dei topi | Inibizione marcata della trombosi in vivo | (85) |
| APP | Sovraespressione dell’isoforma APP umana 751 nei topi | Fenotipo protrombotico in vivo | (61) |
APP = proteina precursore dell’amiloide; Aβ = beta amiloide; CCR5 = recettore delle chemochine di tipo 5; cGMP = guanosina monofosfato ciclico; COX = cicloossigenasi; ERK = chinasi regolata dal segnale extracellulare; FX = fattore di coagulazione .; GRO = oncogene legato alla crescita; IL = interleuchina; IFN = interferone; JNK-AP = proteina N-terminale chinasi-attivatore c-Jun; MCP = proteina chemo-attrattiva dei monociti; MIP = proteina infiammatoria dei macrofagi; NO = ossido nitrico; PKC = proteina chinasi C; PLC = fosfolipasi C; RAGE = prodotti finali di glicazione avanzata del recettore; ROS = specie reattive dell’ossigeno; sGC = guanil ciclasi solubile; TNF = fattore di necrosi tumorale; TXA2 = trombossano A2; VCAM = molecola di adesione cellulare vascolare.
Nel complesso, questi risultati sono indicativi dei ruoli diretti e indiretti di Aβ1-40 nell’invecchiamento arterioso accelerato, aterosclerosi in varie fasi e letti vascolari, che si svolgono molto prima dell’istituzione di CVD clinicamente palese.
Ββ-40 nella malattia coronarica
I livelli circolanti di Aβ1-40 erano associati in modo indipendente alla presenza di coronaropatie stabili (CAD) angiograficamente documentate in 2 coorti indipendenti costituite da 514 e 396 pazienti (38). Questa associazione è stata confermata in studi successivi, inclusi adulti con normale funzione cognitiva o pazienti con AD (41,42).
Prove sperimentali indicano che i peptidi Aβ possono essere attivamente coinvolti nelle vie a valle che portano alla rottura della placca, alla trombosi e alle successive manifestazioni cliniche della sindrome coronarica acuta (SCA) (Figura 3).
Αβ1-40 stimola l’attivazione e l’adesione piastrinica nell’uomo e nei topi (Tabella 1) e induce il rilascio di metalloproteinasi della matrice da parte dei monociti umani per aumentare la vulnerabilità della placca (43).
È interessante notare che, in un modello di ratto di infarto del miocardio, i picchi precoci nelle concentrazioni plasmatiche di sAPP770 hanno preceduto il rilascio di enzimi per lesioni cardiache (26), mentre il sAPP plasmatico è stato aumentato anche nei pazienti con ACS (26), suggerendo che il trattamento APP / Aβ migliorato e il rilascio successivo di sAPP770 e Αβ1-40 possono innescare la rottura della placca o le sue sequele in SCA.
A supporto di questa ipotesi (Figura 3), abbiamo recentemente riportato che in 2 coorti indipendenti di pazienti con ACS di elevazione non di segmento ST, livelli più alti di Aβ1-40 nel sangue erano associati a un profilo di rischio peggiore, incluso un GRACE (Registro globale di Eventi coronarici acuti) segnano la troponina cardiaca T ad alta sensibilità e la pressione sanguigna sistolica inferiore e la velocità di filtrazione glomerulare stimata (44), implicando una relazione dipendente dalla concentrazione di Aβ con la gravità dell’ACS.
Nel complesso, i risultati di questi studi forniscono prove concettuali che il metabolismo di Aβ è aumentato nel CAD e i livelli di Aβ1-40 nel sangue sono aumentati e associati alla sua presentazione clinica.
Ββ-40 nella malattia coronarica
I livelli circolanti di Aβ1-40 erano associati in modo indipendente alla presenza di coronaropatie stabili (CAD) angiograficamente documentate in 2 coorti indipendenti costituite da 514 e 396 pazienti (38). Questa associazione è stata confermata in studi successivi, inclusi adulti con normale funzione cognitiva o pazienti con AD (41,42).
Prove sperimentali indicano che i peptidi Aβ possono essere attivamente coinvolti nelle vie a valle che portano alla rottura della placca, alla trombosi e alle successive manifestazioni cliniche della sindrome coronarica acuta (SCA) (Figura 3).
Αβ1-40 stimola l’attivazione e l’adesione piastrinica nell’uomo e nei topi (Tabella 1) e induce il rilascio di metalloproteinasi della matrice da parte dei monociti umani per aumentare la vulnerabilità della placca (43).
È interessante notare che, in un modello di ratto di infarto del miocardio, i picchi precoci nelle concentrazioni plasmatiche di sAPP770 hanno preceduto il rilascio di enzimi per lesioni cardiache (26), mentre il sAPP plasmatico è stato aumentato anche nei pazienti con ACS (26), suggerendo che il trattamento APP / Aβ migliorato e il rilascio successivo di sAPP770 e Αβ1-40 possono innescare la rottura della placca o le sue sequele in SCA.
A supporto di questa ipotesi (Figura 3), abbiamo recentemente riportato che in 2 coorti indipendenti di pazienti con ACS di elevazione non di segmento ST, livelli più alti di Aβ1-40 nel sangue erano associati a un profilo di rischio peggiore, incluso un GRACE (Registro globale di Eventi coronarici acuti) segnano la troponina cardiaca T ad alta sensibilità e la pressione sanguigna sistolica inferiore e la velocità di filtrazione glomerulare stimata (44), implicando una relazione dipendente dalla concentrazione di Aβ con la gravità dell’ACS.
Nel complesso, i risultati di questi studi forniscono prove concettuali che il metabolismo di Aβ è aumentato nel CAD e i livelli di Aβ1-40 nel sangue sono aumentati e associati alla sua presentazione clinica.
Ulteriori informazioni: Junpei Takahashi et al., L’ossitocina inverte la compromissione indotta da Aβ della plasticità sinaptica ippocampale nei topi, comunicazioni di ricerca biochimica e biofisica (2020). DOI: 10.1016 / j.bbrc.2020.04.046
