La supplementazione di vitamina D non protegge dalla depressione nella mezza età o nell’età adulta secondo i risultati di uno dei più grandi studi di sempre nel suo genere.

Questa è una domanda di lunga data che probabilmente ha incoraggiato alcune persone a prendere la vitamina.

In questo studio, tuttavia, “Non vi è stato alcun beneficio significativo dal supplemento per questo scopo.

Non ha impedito la depressione né ha migliorato l’umore ”, afferma Olivia I. Okereke, MD, MS, del Massachusetts General Hospital (Dipartimento di Psichiatria della MGH).

Okereke è l’autore principale del rapporto e principale investigatore di questo studio, che sarà pubblicato in JAMA il 4 agosto. Comprendeva oltre 18.000 uomini e donne di età pari o superiore a 50 anni.

La metà dei partecipanti ha ricevuto un supplemento di vitamina D3 (colecalciferolo) per una media di cinque anni e l’altra metà ha ricevuto un placebo corrispondente per la stessa durata.

La vitamina D è talvolta chiamata la “vitamina del sole” perché la pelle può crearla naturalmente se esposta alla luce solare.

Numerosi studi precedenti hanno dimostrato che bassi livelli ematici di vitamina D (25-idrossi-vitamina D) erano associati a un rischio più elevato di depressione negli ultimi anni della vita, ma ci sono stati pochi studi randomizzati su larga scala necessari per determinare la causa.

Ora Okereke e i suoi colleghi hanno fornito quella che potrebbe essere la risposta definitiva a questa domanda.

“Un problema scientifico è che in realtà è necessario un numero molto elevato di partecipanti allo studio per dire se un trattamento sta aiutando o meno a prevenire lo sviluppo della depressione “, spiega Okereke.

 “Con quasi 20.000 persone, il nostro studio è stato alimentato statisticamente per risolvere questo problema.”

Questo studio, chiamato VITAL-DEP (Depression Endpoint Prevention in the Vitamin D and Omega-3 Trial), era uno studio accessorio a VITAL, uno studio clinico randomizzato di malattie cardiovascolari e prevenzione del cancro tra circa 26.000 persone negli Stati Uniti.

Da quel gruppo, Okereke e i suoi colleghi hanno studiato i 18.353 uomini e donne che non avevano già alcuna indicazione di depressione clinica per iniziare, e quindi testato se la vitamina D3 impediva loro di diventare depressi. “

I risultati sono stati chiari. Tra i 18.353 partecipanti randomizzati, i ricercatori hanno scoperto che il rischio di depressione o sintomi depressivi clinicamente rilevanti non era significativamente diverso tra quelli che assumevano integratori di vitamina D3 attivi e quelli con placebo, e non c’erano differenze significative tra i gruppi di trattamento nei punteggi dell’umore nel tempo .

“Non è ancora tempo di gettare via la vitamina D, almeno non senza il parere del medico”, afferma Okereke. Alcune persone lo prendono per motivi diversi da quello di elevare l’umore.

“La vitamina D è nota per essere essenziale per la salute delle ossa e del metabolismo, ma studi randomizzati hanno messo in dubbio molti degli altri presunti benefici”, ha affermato l’autore senior del documento, JoAnn Manson, MD, DrPH, al Brigham and Women’s Hospital.

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La depressione colpisce 350 milioni di persone in tutto il mondo, è la principale causa di disabilità e la quarta causa principale del carico globale della malattia [1].

Tuttavia, l’efficacia dei trattamenti convenzionali per la depressione è messa in discussione: le meta-analisi dei trattamenti farmacologici dimostrano una differenza minima rispetto al placebo, i confronti della terapia elettroconvulsiva reale e falsa mostrano poca differenza dopo un mese e l’evidenza per l’uso di specifici interventi cognitivi è debole [2].

Pertanto abbiamo esaminato le prove per altri approcci alla gestione della depressione.

L’associazione tra i disturbi depressivi e la carenza di vitamina D da una mancanza di esposizione al sole è ben stabilita ed è stata notata per la prima volta duemila anni fa [3], quindi abbiamo considerato le prove dell’efficacia della supplementazione di vitamina D.

La vitamina D è un ormone secosteroide unico formato principalmente dalla fotosintesi, quindi uno stile di vita indoor e l’evitamento al sole portano a carenza (25OHD <50 nmol / L) [4].

La carenza di vitamina D è ora un problema di salute pubblica globale che colpisce un miliardo di persone in tutto il mondo [5]. Anche nella soleggiata Australia, la carenza colpisce un terzo della popolazione [6], con tassi molto più elevati osservati nelle popolazioni migranti [7,8].

C’è stato un aumento della prevalenza della carenza di vitamina D [9] e un aumento di dieci volte della spesa per integratori negli Stati Uniti nell’ultimo decennio [10].

La conoscenza della vitamina D è cresciuta esponenzialmente [11] e il 95% delle nostre attuali conoscenze è stato pubblicato negli ultimi 15 anni [12]. Ciò dimostra nuovi meccanismi e malattie associate a carenza tra cui cancro, malattie cardiovascolari, diabete e mortalità prematura [4].

Mentre si credeva che la vitamina D seguisse il modello di vitamine Funk, con un singolo meccanismo e funzione limitata al metabolismo del calcio e delle ossa [13], i meccanismi d’azione della vitamina D sono ora riconosciuti come endocrini, paracrini e autocrini attraverso i recettori della vitamina D ( VDR) [14] che colpisce la maggior parte dei sistemi fisiologici, incluso il cervello [15].

Gli enzimi necessari per l’idrossilazione della 25idrossivitamina D (25OHD) nella forma attiva 1,25diidrossivitamina D sono presenti nell’ipotalamo, nel cervelletto e nella sostantia nigra [16].

La vitamina D modula l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, regolando la produzione di adrenalina, noradrenalina e dopamina attraverso i VDR nella corteccia surrenale [17]; e protegge dall’esaurimento della dopamina e della serotonina a livello centrale [18].

Pertanto, è stata stabilita la plausibilità biologica per l’azione della vitamina D nella depressione.

L’evidenza epidemiologica mostra che la carenza di vitamina D è associata ad un aumento dell’8% -14% della depressione [19–22] e ad un aumento del 50% del suicidio [23]; tuttavia, la causalità e l’efficacia dell’integrazione rimangono controverse [10,24] in attesa di conferma mediante revisione sistematica e metanalisi.

Sono state pubblicate quattro revisioni sistematiche sull’efficacia della vitamina D nella depressione, ma nessuna meta-analisi [25-28]. Queste revisioni forniscono risultati contrastanti a causa del numero limitato di studi trovati e dell’inclusione di studi inappropriati.

Sulla base di sei studi randomizzati ritenuti rilevanti, l’Istituto di medicina (IOM) [25] ha concluso che esistevano “prove inconcludenti di un effetto”, sebbene quattro di questi studi randomizzati mostrassero un effetto benefico della supplementazione di vitamina D nella depressione.

L’inclusione degli altri due studi [29,30] descritti dall’IOM come “RCT di vitamina D” era inappropriata come; uno ha usato il calcio e non la vitamina D come intervento, e l’altro non è stato un RCT secondo l’opinione degli autori dello studio poiché l’intervento ha ridotto i livelli di 25OHD. Allo stesso modo, non è stato possibile trarre conclusioni coerenti dalle altre revisioni sistematiche [26-28], in quanto queste hanno trovato così pochi degli studi primari.

Queste recensioni rispecchiano i risultati incoerenti trovati nella ricerca sulla vitamina D, come dimostrato dalle ventiquattro meta-analisi contrastanti per cadute, fratture e mortalità per qualsiasi causa [31].

Il motivo per cui le meta-analisi della vitamina D non riescono a produrre risultati utili si pensa che siano difetti biologici negli studi primari. Questi difetti portano a risultati nulli [32] in quanto l’intervento non modifica lo stato della vitamina D, tuttavia questi difetti possono essere trascurati quando si valuta la ricerca per la vitamina D e altri nutrienti [33,34].

Il concetto di “difetti biologici” deriva dal lavoro di Heaney e di altri [33,34] e si riferisce a limiti nella progettazione di studi primari che impediscono loro di testare l’ipotesi della ricerca.

L’ipotesi affrontata in questa recensione è che la correzione della carenza di vitamina D riduce i sintomi depressivi. Tuttavia, alcuni studi hanno dei limiti nella progettazione dello studio che impediscono questa valutazione.

Questa ipotesi può essere verificata solo se i partecipanti sono carenti di vitamina D al basale e quindi ricevono una dose sufficientemente grande di integratori di vitamina D da raggiungere la sufficienza di vitamina D durante lo studio.

La carenza di vitamina D non può essere dimostrata se il livello di 25OHD è sufficiente o superiore o non testato al basale. Una dose inefficace di vitamina D è una dose che non dovrebbe aumentare il livello di 25OHD da insufficiente a sufficiente.

Prove con questi difetti biologici possono dimostrare i limiti del disegno dello studio piuttosto che l’efficacia degli integratori di vitamina D per modificare i risultati sulla salute. Il parallelo nella ricerca farmaceutica con questi studi nutrizionali con difetti biologici sarebbe la sperimentazione di un farmaco noto per essere inefficace o su pazienti che già assumono una dose completa del farmaco.

Pertanto i difetti biologici sono un elemento critico che differenzia la ricerca sui nutrienti dalla ricerca farmaceutica.

Questa recensione è stata progettata per stimare l’effetto della supplementazione di vitamina D nella depressione ed esaminare l’influenza dei difetti biologici negli studi primari sulle meta-analisi.

Discussione

Questa è la revisione sistematica più completa di studi randomizzati controllati che studiano l’efficacia della vitamina D nella gestione della depressione. Sono stati trovati quindici RCT, mentre le recensioni precedenti hanno catturato alcuni degli RCT disponibili. Sebbene la qualità metodologica fosse buona, i difetti biologici erano comuni e più frequenti negli studi recenti.

Per la meta-analisi di studi senza difetti biologici, la dimensione dell’effetto era statisticamente significativa essendo +0,78 (CI 0,24, 1,27). Poiché la misura della dimensione dell’effetto era la differenza media standardizzata (SMD), questa era 0,78, usando la Regola del pollice di Cohen, si considera che un SMD di 0,8 indica un effetto di grandi dimensioni.

Poiché meno della metà della popolazione in studio era carente, l’effetto dell’intervento era diluito in modo tale che se tutti i soggetti fossero stati carenti la dimensione dell’effetto sarebbe stata maggiore, forse doppia,

1,5 punti sulla scala BDI. Questo è simile alla dimensione dell’effetto osservato in un ampio RCT di farmaci antidepressivi, che era 0,8 punti sulla scala BDI per le parti in cieco dello studio e 1,7 punti complessivi [53]. Una revisione dell’efficacia degli antidepressivi pubblicata nel NEJM [54] mostra che la dimensione dell’effetto del farmaco antidepressivo è stata aumentata mediante la pubblicazione selettiva di studi e l’alterazione della dimensione dell’effetto. Tuttavia, il valore complessivo della dimensione dell’effetto ponderato medio per gli antidepressivi era solo 0,15 (CI 0,08, 0,22) per gli studi non pubblicati e 0,37 (CI 0,33, 0,41) per gli studi pubblicati. Pertanto, la dimensione dell’effetto della vitamina D dimostrata nella nostra meta-analisi può essere paragonabile a quella dei farmaci antidepressivi. Per la meta-analisi di studi con difetti biologici, la dimensione dell’effetto era statisticamente significativa e il negativo era -1,1 (CI -0,7,

La scoperta principale è che tutti gli studi senza difetti e la meta-analisi di studi senza difetti biologici supportano l’efficacia della supplementazione di vitamina D per la depressione, rispetto ai risultati negativi della meta-analisi per studi con difetti biologici. La Womens Health Initiative [38] (WHI), con un numero maggiore di partecipanti rispetto a tutti gli altri studi combinati, aveva la più alta qualità metodologica e i difetti più biologici che portavano a risultati non significativi sia per la forza ossea che per l’umore. Per le sue dimensioni pure, l’OMS ha dominato la precedente meta-analisi portando a risultati nulli.

Il principale limite di questa recensione era la diversità della metodologia di studio che preclude meta-analisi più estese e lascia solo due studi in ciascuna meta-analisi. La variabilità delle misure di esito e delle relazioni suggerisce che si dovrebbe cercare un accordo all’interno della comunità di ricerca per sostenere la condotta standard e la segnalazione di studi futuri a supporto della meta-analisi.

Conclusione

Prove tradizionali, plausibilità biologica e studi epidemiologici indicano che la vitamina D ha effetti terapeutici nella depressione. Non ci sono precedenti meta-analisi di vitamina D e depressione come

le prove sono state ritenute non sostanziali [25]. Ciò può essere dovuto a precedenti revisioni sistematiche che identificano alcuni degli studi disponibili e includono RCT con metodologia inappropriata e difetti biologici.

La meta-analisi di studi senza difetti biologici dimostra che il miglioramento dei livelli di vitamina D migliora la depressione, mentre la meta-analisi di studi imperfetti ha avuto un risultato negativo. Heaney [34] ha identificato il difetto più comune “stato basale” e il difetto più pernicioso “(in) dosaggio efficace”.

Tuttavia, abbiamo riscontrato altri difetti: non misurare i livelli di 25OHD durante lo studio limita la possibilità di sapere se il livello di 25OHD è effettivamente cambiato. In questo caso, non ci sarebbe motivo di credere che l’intervento abbia causato una differenza biologica nei livelli di vitamina D tra i gruppi di intervento e quelli di controllo.

Abbiamo anche riscontrato difetti biologici più fondamentali in cui l’intervento non era la vitamina D ma il calcio e ha causato una diminuzione del livello di 25OHD. Questi due studi sono stati inclusi in precedenti revisioni sistematiche ma respinti da questa recensione.

La scoperta che le meta-analisi per studi con difetti biologici hanno avuto l’effetto statisticamente significativo di aumentare la depressione, può portare alla conclusione che alcuni di questi studi hanno portato a livelli di vitamina D al di sopra dell’intervallo terapeutico. Ciò sarebbe supportato da un recente documento che indica che l’intervallo terapeutico per 25OHD nella depressione è 50 e 85 nmol / L [55].

Si potrebbe sostenere che la meta-analisi, inclusi RCT imperfetti, riflettono la metodologia della sperimentazione più dell’efficacia dell’intervento, lasciando i revisori incapaci di trarre conclusioni valide sull’efficacia [34], con conseguente incertezza tra ricercatori e clinici.

Ciò ha portato a richiedere più RCT e meno “tortura dei dati” mediante meta-analisi [56]. Tuttavia, come dimostra questa recensione, è l’esclusione dei difetti biologici che porterà a una maggiore comprensione della vitamina D, non semplicemente all’aumento della quantità di studi.

Notiamo che i difetti biologici sono più frequenti negli studi recenti; ciò può essere dovuto alla convinzione che le vitamine esercitino una funzione oltre la carenza.

Pertanto, le RCT dovrebbero verificare se l’uso di un’integrazione per correggere la carenza sia utile, piuttosto che verificare se un’integrazione aggiuntiva in aggiunta alle dosi raccomandate sia utile nel ridurre la malattia [57].

Pertanto, è irrilevante che l’integrazione di vitamina D non avvantaggerebbe una popolazione che non è carente o in cui la dose era inefficace. Per verificare l’ipotesi che la correzione della carenza di vitamina D porti a un miglioramento della depressione, è fondamentale escludere difetti biologici da studi futuri.

La dimensione dell’effetto della vitamina D nella depressione dimostrata in questa meta-analisi è paragonabile all’effetto dei farmaci antidepressivi, un trattamento accettato per la depressione.

Se questi risultati dovessero essere verificati da ricerche future, questi risultati potrebbero avere importanti implicazioni cliniche e di salute pubblica.

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