L’immunizzazione dei topi con un nuovo vaccino costituito da particelle fungine caricate con proteine di Staphylococcus aureus (S. aureus) protegge i topi dall’infezione da S. aureus, secondo uno studio pubblicato il 20 agosto 2020 sulla rivista ad accesso libero PLOS Pathogens di David Underhill of Cedars -Sinai Medical Center e colleghi.
Lo S. aureus è una delle infezioni batteriche più comuni in tutto il mondo e i ceppi resistenti agli antibiotici come lo S. aureus resistente alla meticillina (MRSA ) rappresentano una grave minaccia e un onere per la salute pubblica. L’MRSA non infetta solo i pazienti immunocompromessi, ma anche gli individui sani e si è rapidamente diffuso dall’ambiente sanitario alla comunità esterna.
I vaccini mirati a prendere di mira lo S. aureus hanno fallito negli studi clinici e la ragione di questa mancanza di successo rimane poco chiara. Poiché questo patogeno continua a diffondersi rapidamente su scala globale, è fondamentale che vengano sviluppati nuovi approcci alla vaccinazione contro lo S. aureus.
Gli individui immunocompromessi come i pazienti con HIV sono altamente suscettibili alle infezioni da S. aureus e sono anche a maggior rischio di sviluppare infezioni fungine.
Sulla base di queste prove, Underhill e colleghi hanno testato se la stimolazione dell’immunità antifungina avrebbe promosso il tipo di risposte immunitarie necessarie per un’efficace difesa dell’ospite contro S. aureus.
I ricercatori hanno sviluppato un nuovo vaccino chiamato 4X-SA-GP, che consiste in particelle di β-glucano fungine caricate con quattro proteine di S. aureus. I topi sono stati vaccinati una volta alla settimana per tre settimane con 4X-SA-GP e poi iniettati con S. aureus quattro o otto settimane dopo.
Le risposte delle cellule T protettive e degli anticorpi indotte dalla vaccinazione e le risposte delle cellule T in particolare erano essenziali per la protezione indotta dal vaccino dall’infezione da S. aureus. Inoltre, i topi avevano livelli di anticorpi rilevabili e ridotti livelli di S. aureus nella milza e nei reni otto settimane dopo l’immunizzazione.
Secondo gli autori, questo lavoro amplia potenzialmente l’uso del sistema di vaccino con particelle di β-glucano per un vaccino tanto necessario contro lo S. aureus.
Gli autori concludono: “Abbiamo bisogno di alcuni nuovi approcci creativi per esplorare lo sviluppo di un vaccino contro lo S. aureus e siamo entusiasti di condividere le nostre recenti esperienze con le particelle fungine caricate con antigeni”.
I prodotti naturali utili nella prevenzione e nel trattamento delle malattie sono stati molto ricercati nel corso della storia umana. Uno dei problemi principali nella caratterizzazione di molti prodotti naturali è che rappresentano una complessa miscela di ingredienti, ognuno dei quali può contribuire alla loro bioattività.
I β ‐ glucani da funghi, lieviti e alghe sono ben noti modificatori della risposta biologica che funzionano come immunostimolanti contro malattie infettive e cancro.1,2
A differenza della maggior parte degli altri prodotti naturali, i β ‐ glucani purificati mantengono la loro bioattività, il che consente la caratterizzazione del modo in cui i β ‐ glucani agiscono a livello cellulare e molecolare. Diversi decenni di ricerca intensiva sugli effetti biologici del β ‐ glucano mostrano che esercitano forti proprietà immunomodulatorie e sono tra le altre sostanze che agiscono attraverso i meccanismi di risposta biologica di un organismo come modificatori della risposta biologica.3,4 β ‐ 1,3 ‐ glucani sono strutturalmente complessi omopolimeri del glucosio, solitamente isolati dalle pareti cellulari del lievito e dei funghi.
I lieviti sono caratterizzati da un alto contenuto di glucano (più dell’85% di polimeri di β ‐ 1,3 ‐ D ‐ glucano) con una piccola miscela di chitina (circa il 2%) e lipidi (<1%). 5 L’isolamento da vari tipi di funghi erano un logico seguito dell’uso di rimedi popolari dei funghi in numerose nazioni.
Il numero di diverse strutture di glucano è grande quasi quanto il numero di sorgenti utilizzate per il loro isolamento. Diversi parametri fisico-chimici, come la solubilità, la struttura primaria, il peso molecolare, la ramificazione e la carica del polimero, influenzano le attività biologiche dei β ‐ glucani. È quindi imperativo utilizzare solo glucani altamente purificati e sufficientemente caratterizzati.
IL GLUCANO EI SUOI EFFETTI SULL’IMMUNITÀ
La ricerca con i β ‐ glucani ha dimostrato che funzionano attraverso la stimolazione di granulociti, monociti, macrofagi e cellule natural killer.
Sono stati caratterizzati a livello molecolare due recettori β ‐ glucani di membrana che attivano le risposte ai β ‐ glucani.
Il primo ad essere segnalato è stato il recettore iC3b noto come recettore 3 del complemento (CR3), e il secondo è stato il recettore della dectina-1. 6-8
Nonostante anni di ricerca, non è chiaro se esistano due recettori separati per il glucano o un singolo recettore per le proteine CR3 (CD11b / CD18) e dectina-1.9 Poiché gli effetti biologici dei glucani sembrano essere multifattoriali, non sorprende che i glucani influenzano anche la produzione e la secrezione di citochine.
È stato dimostrato che i glucani β ‐ 1,3 ‐ D solubili proteggono contro l’infezione sia da batteri che da protozoi in diversi modelli sperimentali e per migliorare l’efficacia degli antibiotici nelle infezioni da batteri resistenti agli antibiotici.
L’effetto protettivo dei glucani è stato osservato nell’infezione sperimentale con Leishmania major, L donovani, Candida albicans, Toxoplasma gondii, Streptococcus suis, Plasmodium berghei, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Mesocestoides corti e Trypanosoma cruzi.10-19
È particolarmente interessante che si sia scoperto che il glucano protegge dall’infezione da antrace.20 Inoltre, la protezione mediata dal glucano contro le infezioni letali può essere trasferita passivamente.21
Oltre alla protezione contro le infezioni, il glucano è un noto modificatore della risposta biologica che è stato utilizzato come terapia immunoadiuvante per il cancro dal 1980, principalmente in Giappone.7,22-24 Un’altra attività del glucano, dimostrata negli anni ’80, è stata la stimolazione di haemo-poiesis in modo analogo al fattore stimolante le colonie di granulociti-monociti.25
Sia i glucani particolati che quelli solubili, quando somministrati per via endovenosa, hanno causato un miglioramento significativo del recupero della conta delle cellule del sangue dopo l’irradiazione gamma.26 Altri ricercatori hanno dimostrato che il glucano potrebbe invertire la mielosoppressione causata dal trattamento chemioterapico.27
Il glucano è stato originariamente somministrato esclusivamente per iniezione. Successivamente sono state riportate le attività immunomodulatorie orali dei glucani.
Tuttavia, sono state dedicate ulteriori ricerche per dimostrare che il glucano somministrato per via orale è attivo quanto il glucano iniettato, ma solo un numero limitato di pubblicazioni si è concentrato sul suo meccanismo d’azione.
I dati disponibili suggeriscono che il glucano, se somministrato per via orale, potrebbe avere effetti simili a quelli somministrati per via intraperitoneale o endovenosa.20,28-31
Non ci sono informazioni sull’influenza del glucano somministrato nella somministrazione orale preventiva di lunga durata sui parametri umorali e dell’immunità cellulare. In generale, i programmi orali preventivi con immunomodulatori sono intesi per un’ottimizzazione dell’immunità anti-infettiva all’interno delle popolazioni a rischio (bambini allergici, popolazione affetta da stress ambientale, anziani e pazienti in recupero post-operatorio (benessere), lavoratori in ambienti inquinati , ecc. o come prevenzione ampiamente applicata prima dell’insorgenza di incidenti di malattie infettive delle vie aeree altamente trasmissibili.
Ulteriori ricerche sull’integrazione orale preventiva vengono condotte in accordo con la “Dichiarazione dell’OMS” e la nuova politica sanitaria globale “Salute per tutti nel 21 ° secolo”.
I β ‐ glucani somministrati per via orale hanno aumentato il numero di linfociti intraepiteliali intestinali e potenziato la produzione di citochine, vale a dire l’interferone ‐ γ (IFN ‐ γ) .32 È stato riscontrato che il glucano solubile sovraregolava l’attività dei leucociti e la secrezione di citochine.
Queste proprietà, insieme al prolungamento della sopravvivenza in alcune infezioni, ci hanno portato a mettere in dubbio l’efficacia dei β ‐ glucani nelle infezioni orali causate da patogeni batterici intracellulari, ovvero Salmonella enterica e Francisella tularensis.
La via orale dell’infezione è più comune per queste due specie batteriche. La protezione mediata dall’IFN ‐ γ prodotto localmente è il principale meccanismo dell’immunità naturale precoce dopo l’infezione con questi microbi.
Un ulteriore vantaggio dell’utilizzo del glucano è la sua marcata assenza di tossicità o di effetti collaterali negativi e l’approvazione GRAS (generalmente riconosciuta come sicura) da parte della FDA.
VACCINI
La vaccinazione è l’intervento più efficace nella medicina moderna e svolge ancora un ruolo fondamentale nella prevenzione, e talvolta nell’eradicazione, delle malattie infettive.
Lo sviluppo di vaccini include non solo lo sviluppo di nuovi vaccini contro malattie come l’AIDS, la tubercolosi e la malaria, ma anche lo sviluppo di vaccini monouso e senza ago.
Inoltre, i vaccini terapeutici contro il cancro che utilizzano la specificità del sistema immunitario sono strategie nuove e molto promettenti per migliorare la terapia contro il cancro. Non sorprende che l’OMS incoraggi il rapido sviluppo di formulazioni di vaccini orali per semplificarne il trasporto, la conservazione e la somministrazione.
Al momento, ci sono più di 70 vaccini autorizzati per la disposizione preventiva o terapeutica di quasi 30 specie di virus, batteri e funghi patogeni. I primi vaccini erano basati sulla neutralizzazione o attenuazione della patogenicità o tossicità degli agenti patogeni.
L’espansione delle conoscenze scientifiche, in particolare nell’immunologia infettiva, e le nuove biotecnologie hanno consentito lo sviluppo di subunità vaccinali più nuove e più sicure composte da proteine, peptidi
o acidi nucleici.33
D’altra parte, la loro ridotta immunogenicità ha richiesto l’uso di potenti sostanze che rafforzano la risposta immunitaria, agendo principalmente come adiuvanti. L’incapsulamento dell’antigene in particelle a base di polimero è uno strumento primordiale per una consegna superiore del vaccino ai siti della mucosa.
Gli epiteli della mucosa rappresentano la principale porta di penetrazione dei vettori patogeni all’interno dell’organismo. Da questo punto di vista, la vaccinazione orale può essere la più importante per la protezione contro i patogeni enterici e parzialmente contro i patogeni respiratori.
I vaccini somministrati per via orale contenenti microrganismi patogeni interi attenuati in alcune circostanze possono essere meno efficaci (p. Es., In alcuni pazienti immunocompromessi) e possono provocare focolai di malattie infettive simili all’epidemia di poliomielite del 2000 in diversi paesi.34
Una nuova e più efficace strategia di vaccinazione consiste in trasportatori di antigeni microparticellari che possono essere utilizzati per la somministrazione e l’integrazione adiuvante, aumentando la risposta immunitaria.35
MICROPARTICELLE DI GLUCANO COME PIATTAFORMA DI EROGAZIONE PER LA VACCINAZIONE ORALE
Tra le numerose categorie di sistemi di erogazione di antigeni particolati, come complessi immunostimolatori, liposomi, micro e nanoparticelle o particelle simili a virus, le microparticelle di β ‐ glucano derivate da Saccharomyces cerevisiae potrebbero essere considerate le più promettenti per un piattaforma di consegna orale.85-88
I nanocarrier particolati possono esercitare un elevato potenziale adiuvante e potrebbero aumentare la risposta immunitaria alla vaccinazione a causa delle loro dimensioni e somiglianza strutturale con i patogeni naturali.
Queste preparazioni sono particolarmente vantaggiose per la somministrazione nasale di vaccini, che sono diventati rapidamente vaccini preferiti a causa dell’efficiente assorbimento delle cellule M nel tessuto linfoide associato al naso.
Varie composizioni di materiali a base di glucano per il parto nasale sono descritte da Cevher et al.89
L’uso di polimeri naturali nella preparazione di sistemi di somministrazione di antigeni è una delle tendenze contemporanee allo sviluppo di vaccini innovativi e più efficaci.73
Da una serie di biopolimeri, i β ‐ glucani sembrano essere i più promettenti. I β ‐ glucani sotto forma di microparticelle potrebbero servire non solo come immunostimolanti ma anche come portatori di antigeni mirati ai recettori applicati vantaggiosamente alla vaccinazione delle mucose.90
L’aggiunta di anticorpi alle particelle di glucano coniugato con la proteina G ha ulteriormente migliorato il targeting specifico per gli enterociti e le cellule dendritiche.91
La vaccinazione orale mediante sonda gastrica è uno dei metodi più efficaci per la somministrazione dell’antigene rispetto ad altre vie di immunizzazione (endovenosa, sottocutanea, intramuscolare) perché sono indotte risposte immunitarie sia sistemiche che locali della mucosa.
Altre modalità efficaci di rilascio dell’antigene dal punto di vista dell’induzione della risposta immunitaria sistemica si verificano solo quando gli antigeni arrivano ai vasi sanguigni dopo essere passati attraverso il fegato.
La somministrazione di vaccini per via orale richiede la protezione dell’antigene dalla degradazione prima dell’assorbimento nel tratto gastrointestinale, dove suscita direttamente la risposta immunitaria all’interno del tessuto linfoide associato all’intestino, che è il più grande organo immunitario del corpo.92,93
Durante la formulazione di vaccini mucosali efficaci, possono essere riscontrate limitazioni, come la ridotta immunogenicità degli antigeni utilizzati per la vaccinazione.94 A
Il sistema di incapsulamento a base di glucano ha dimostrato di essere una soluzione ottimale. Questo sistema protegge gli antigeni prima della loro degradazione, ne aumenta l’immunogenicità e ne aumenta l’accumulo in prossimità del tessuto mucoso per un migliore assorbimento.35,95
Inoltre, l’antigene incapsulato viene catturato selettivamente nel tessuto linfoide associato all’intestino.96,97
link di riferimento: DOI: 10.1111 / sji.12833
Ulteriori informazioni: Paterson MJ, Caldera J, Nguyen C, Sharma P, Castro AM, Kolar SL, et al. (2020) Sfruttare l’immunità antifungina nel perseguimento di una strategia vaccinale contro lo Staphylococcus aureus. PLoS Pathog 16 (8): e1008733. doi.org/10.1371/journal.ppat.1008733
