L’analisi genomica rivela che circa il 40% delle specie animali sensibili alla SARS-CoV-2 possono essere vulnerabili alla trasmissione da uomo ad animale

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Gli esseri umani non sono le uniche specie ad affrontare una potenziale minaccia da SARS-CoV-2 , il nuovo coronavirus che causa COVID-19, secondo un nuovo studio dell’Università della California, Davis.

Un team internazionale di scienziati ha utilizzato l’analisi genomica per confrontare il principale recettore cellulare per il virus nell’uomo – l’enzima di conversione dell’angiotensina-2, o ACE2 – in 410 diverse specie di vertebrati, tra cui uccelli, pesci, anfibi, rettili e mammiferi.

ACE2 si trova normalmente su molti diversi tipi di cellule e tessuti, comprese le cellule epiteliali del naso, della bocca e dei polmoni.

Nell’uomo, 25 amminoacidi della proteina ACE2 sono importanti affinché il virus si leghi e entri nelle cellule.

I ricercatori hanno utilizzato queste 25 sequenze di amminoacidi della proteina ACE2 e la modellazione della sua struttura proteica prevista insieme alla proteina spike SARS-CoV-2, per valutare quanti di questi aminoacidi si trovano nella proteina ACE2 delle diverse specie.

“Si prevede che gli animali con tutti i 25 residui di amminoacidi corrispondenti alla proteina umana siano a più alto rischio di contrarre SARS-CoV-2 tramite ACE2″, ha affermato Joana Damas, prima autrice dell’articolo e ricercatrice post-dottorato presso l’UC Davis. 

“Si prevede che il rischio diminuisca quanto più i residui di legame ACE2 della specie differiscono dagli esseri umani”.

Circa il 40% delle specie potenzialmente suscettibili alla SARS-CoV-2 sono classificate come “minacciate” dall’Unione internazionale per la conservazione della natura e possono essere particolarmente vulnerabili alla trasmissione da uomo ad animale. Lo studio è stato pubblicato il 21 agosto negli Atti della National Academy of Sciences.

“I dati forniscono un importante punto di partenza per identificare le popolazioni animali vulnerabili e minacciate a rischio di infezione da SARS-CoV-2 “, ha affermato Harris Lewin, autore principale dello studio e illustre professore di evoluzione ed ecologia presso l’UC Davis. “Ci auguriamo che ispiri pratiche che proteggono la salute umana e animale durante la pandemia”.

Si prevede che le specie in pericolo saranno a rischio

L'analisi genomica rivela che molte specie animali possono essere vulnerabili all'infezione da SARS-CoV-2
Un nuovo studio genomico classifica il potenziale della proteina spike SARS-CoV-2 di legarsi al sito del recettore ACE2 in 410 animali vertebrati. Si prevede che i primati del Vecchio Mondo e le grandi scimmie, che hanno amminoacidi identici nel sito di legame degli esseri umani, abbiano un’elevata propensione a legare l’ACE2 e sono probabilmente suscettibili all’infezione da SARS-CoV-2. Credito: Matt Verdolivo / UC Davis

Si prevede che diverse specie di primati in pericolo di estinzione, come il gorilla di pianura occidentale, l’orango di Sumatra e il gibbone dalle guance bianche del Nord, siano ad alto rischio di infezione da SARS-CoV-2 tramite il loro recettore ACE2.

Altri animali contrassegnati come ad alto rischio includono mammiferi marini come balene grigie e delfini tursiopi, nonché criceti cinesi.

È stato riscontrato che animali domestici come gatti, bovini e ovini hanno un rischio medio e cani, cavalli e suini hanno un basso rischio di legarsi all’ACE2.

Il modo in cui questo si collega all’infezione e al rischio di malattia deve essere determinato da studi futuri, ma per quelle specie che hanno dati noti sull’infettività, la correlazione è alta.

In casi documentati di infezione da SARS-COV-2 in visoni, gatti, cani, criceti, leoni e tigri, il virus può utilizzare recettori ACE2 o possono utilizzare recettori diversi da ACE2 per accedere alle cellule ospiti.

Una minore propensione al legame potrebbe tradursi in una minore propensione all’infezione o in una minore capacità dell’infezione di diffondersi in un animale o tra animali una volta stabilita.

A causa del potenziale per gli animali di contrarre il nuovo coronavirus dagli esseri umani e viceversa, istituzioni come lo zoo nazionale e lo zoo di San Diego, che hanno entrambi contribuito allo studio con materiale genomico, hanno rafforzato i programmi per proteggere sia gli animali che gli esseri umani.

“Le malattie zoonotiche e come prevenire la trasmissione da uomo ad animale non è una nuova sfida per gli zoo e i professionisti della cura degli animali”, ha detto il coautore Klaus-Peter Koepfli, ricercatore senior presso la Smithsonian-Mason School of Conservation ed ex biologo della conservazione presso lo Smithsonian Conservation Biology Institute’s Center for Species Survival and Center for Conservation Genomics.

“Queste nuove informazioni ci consentono di concentrare i nostri sforzi e pianificare di conseguenza per mantenere gli animali e gli esseri umani al sicuro.”

Gli autori sollecitano cautela contro l’interpretazione eccessiva dei rischi animali previsti sulla base dei risultati computazionali, osservando che i rischi effettivi possono essere confermati solo con dati sperimentali aggiuntivi. L’elenco degli animali può essere trovato qui.

La ricerca ha dimostrato che l’immediato antenato di SARS-CoV-2 probabilmente ha avuto origine in una specie di pipistrello. È stato scoperto che i pipistrelli hanno un rischio molto basso di contrarre il nuovo coronavirus tramite il loro recettore ACE2, il che è coerente con i dati sperimentali effettivi.

Non è ancora noto se i pipistrelli abbiano trasmesso il nuovo coronavirus direttamente all’uomo o se sia passato attraverso un ospite intermedio, ma lo studio supporta l’idea che uno o più ospiti intermedi fossero coinvolti.

I dati consentono ai ricercatori di individuare quali specie avrebbero potuto fungere da ospite intermedio in natura, aiutando gli sforzi per controllare un futuro focolaio di infezione da SARS-CoV-2 nelle popolazioni umane e animali.


Virus che supera la barriera delle specie, spillover zoonotico, trasmissione all’uomo

Virus che supera la barriera delle specie

Il SARS-CoV-2 è stato segnalato per la prima volta da pazienti affetti da polmonite della città di Wuhan nella provincia cinese di Hubei. Questi pazienti sono stati coinvolti nel commercio in un mercato di animali umidi nell’area di Huanan. Si ritiene che SARS-CoV-2 venga introdotto dal regno animale alle popolazioni umane durante novembre o dicembre 2019, come rivelato dalla filogenesi delle sequenze genomiche dei casi inizialmente segnalati [94].

La propagazione della SARS-CoV-2 dagli animali all’uomo è avvenuta all’inizio di dicembre 2019 [56] e i casi clinici sono comparsi verso la fine di dicembre [46,95].

L’analisi genetica ha mostrato che questo nuovo virus è strettamente correlato ai CoV dei pipistrelli ed è simile ma distinto dal virus SARS [43].

Diverse evidenze basate sulle sequenze del genoma, l’omologia del recettore ACE2 e la presenza di un singolo ORF intatto sul gene 8 indicano che i pipistrelli sono un serbatoio naturale di questi virus.

Tuttavia, un animale sconosciuto deve ancora essere svelato come ospite intermedio [43,46,47,49,56]. Le indagini iniziali sull’origine animale di SARS-CoV-2 hanno rivelato in modo inconcludente serpenti [27], pangolini e tartarughe [96].

La rapida diffusione di COVID-19 ha fatto seguito alla propagazione iniziale da animale a uomo attraverso la trasmissione da uomo a uomo. L’epidemiologia genetica aveva rivelato che la diffusione dall’inizio di dicembre, quando i primi casi sono stati rintracciati in modo retrospettivo a Wuhan, era principalmente dovuta a una trasmissione da uomo a uomo e non a un continuo spillover [56].

Queste specie di cross jumping, spillover e eventi di trasmissione rapida sono collegati a caratteristiche virali, diversità dell’ospite e fattibilità ambientale.

I coronavirus essendo virus a RNA hanno alti tassi di mutazione che, oltre a creare nuovi ceppi, consentono loro di adattarsi a un’ampia gamma di ospiti. Quindi, in base alle sequenze del genoma, tutti i CoV umani noti sono emersi da fonti animali [97].

Questo settimo membro del CoV umano è stato anche isolato inizialmente dai pazienti con polmonite che avevano legami diretti o indiretti con il mercato del pesce di Huanan a Wuhan, in Cina, dove venivano venduti anche altri animali [98].

Questi includono una donna al dettaglio di 49 anni in questo mercato di animali bagnati, un frequentatore abituale di 61 anni in questo mercato e un uomo di 32 anni [74,98]. Inoltre, l’isolamento del SARS-CoV-2 dai campioni ambientali intorno a questo mercato, inclusi persone, animali, suolo, scarichi o strutture, rafforza le affermazioni sul coinvolgimento degli ospiti come serbatoio o intermedio [26,52,99] .

Recentemente è stato identificato un cane Pomerania come probabile ospite intermedio; tuttavia, tali rapporti devono ancora essere convalidati e la ricerca è in corso per esplorare l’emergere di questa malattia infettiva all’interfaccia animale-uomo [29,99].

Molteplici sostituzioni sono state osservate nei recettori ACE2 di un cane [96]. In questo contesto, il cane Pomerania del proprietario infetto trovato positivo per COVID-19 suggerisce la permissività della specie per SARS-CoV-2 come risultato del salto di specie [99,100].

Tra i quindici cani testati da diverse famiglie con casi umani confermati di COVID-19 nella SAR di Hong Kong, due cani sono stati trovati infetti da SARS-CoV-2. La diagnosi è stata effettuata utilizzando RT-PCR quantitativa, sierologia e sequenziamento del genoma virale.

L’isolamento del virus è stato effettuato anche dai campioni ottenuti da un cane. Le sequenze genetiche dei virus ottenute dai due cani erano identiche a quelle rilevate dai loro casi umani indicanti la trasmissione da uomo a cane [101].

Inoltre, uno studio ha riportato che il SARS-CoV-2 potrebbe infettare i gatti e ulteriormente trasmesso dal gatto infetto ad altri gatti [102]. Un gatto è risultato positivo al test per SARS-CoV-2 in Francia che mostrava lievi segni respiratori e digestivi.

Il gatto è risultato positivo al test RT-qPCR sul tampone rettale e l’analisi sierologica ha identificato la presenza di anticorpi contro SARS-CoV-2. L’analisi del genoma ha inoltre confermato che il SARS-CoV-2 isolato dal gatto appartiene al clade filogenetico A2a visto nell’uomo francese che indica la trasmissione da uomo ad animale [103].

Non è la prima volta che un gatto domestico è stato trovato suscettibile al coronavirus zoonotico. Durante l’epidemia di SARS-CoV del 2003, i gatti domestici sono risultati positivi al test per SARS-CoV che vivevano vicino a esseri umani infetti da SARS [21,104].

Anche se l’evidenza sperimentale indica la possibilità di trasmissione di SARS-CoV-2 da gatto infetto a gatto suscettibile, la trasmissione di SARS-CoV-2 tra gatti o gatto-uomo non è segnalata in condizioni naturali [21].

Inoltre, insieme a cani e gatti, anche gli animali dello zoo come tigri e leoni sono stati segnalati per contrarre l’infezione SARS-CoV-2 e mostrare segni clinici come vomito, diarrea, tosse secca, difficoltà respiratorie e respiro sibilante [105,106].

La diffusione di SARS-CoV-2 è stata segnalata anche negli allevamenti di visoni dei Paesi Bassi, aumentando ulteriormente la preoccupazione per la trasmissione all’uomo. Sono stati segnalati focolai di SARS-CoV-2 in due allevamenti di visoni con 12.000 e 7500 animali. Si sospetta che il virus sia stato introdotto da un lavoratore agricolo con COVID-19 [107,108].

Le interazioni ospite-patogeno e la patogenesi determinano la gravità e l’espressione della malattia [30, [109], [110], [111]]. L’adattamento nel tempo riduce la gravità dell’infezione come è accaduto con gli HCoV; tuttavia, l’emergere di nuovi virus o ceppi a causa di alterazioni genetiche o ricombinazioni può aumentare la durezza producendo nuove malattie come COVID-19 [111,112].

Dal punto di vista evolutivo, l’equilibrio dell’interazione virale-uomo e della risposta immunitaria contro il virus consente l’adattamento, quindi la persistenza in un ospite senza malattia grave o sintomatica quando la patogenesi aggravata si traduce in mortalità. Quindi, la perdita di host sostenibili e la trasmissione a nuovi host diventa inevitabile per la sostenibilità futura [111,112].

Un agente patogeno non può uccidere tutti i suoi ospiti e, per la sostenibilità futura, si adatta a un ospite adatto o si riversa su un nuovo ospite.

Spillover zoonotico

È stato ipotizzato che SARS-CoV-2 sia originato da animali e associato a legami animali, eventi di spillover, salto della barriera tra specie e zoonosi [9,20,27, [29], [30], [31], 113 ].

Dall’inizio del 2002 alla fine del 2019, tre coronavirus, vale a dire. SARS-CoV, MERS-CoV e SARS-CoV-2 hanno causato il caos nella popolazione umana a livello globale e continueranno a farlo.

Betacoronavirus identificati in precedenza (SARS-CoV e MERS-CoV) sono stati segnalati nella provincia cinese di Guangdong nel novembre 2002 e in Arabia Saudita nel 2012, rispettivamente [114].

SARS-CoV-2 è il terzo betacoronavirus zoonotico riconosciuto in questo secolo.

Tuttavia, il CFR del SARS-CoV-2 è fino ad oggi inferiore rispetto a SARS e MERS. Non dovrebbe essere trascurato poiché molti casi asintomatici possono rimanere non diagnosticati a causa dell’indisponibilità di kit diagnostici in Cina.

Con quasi 0,62 milioni di morti fino alla preparazione del manoscritto, SARS-CoV-2 si è dimostrato più mortale per quanto riguarda il numero di morti rispetto a SARS-CoV e MERS-CoV con 774 e 858 decessi associati, rispettivamente [ 115,116].

In precedenza, COVID-19 era collegato all’esposizione al mercato ittico di Huanan. Tuttavia, anche agli individui senza precedenti di esposizione è stata diagnosticata la malattia, supportando ulteriormente la diffusione da uomo a uomo attraverso goccioline prodotte da tosse e starnuti [66].

La diffusione del COVID-19 che si è verificata con un ritmo elevato e la mancanza di trasparenza nella segnalazione della malattia da parte del Ministero della Salute cinese e il fallimento nell’attuazione tempestiva delle misure preventive è stata considerata come il contributo principale, come affermato in precedenza nella SARS [19,117].

Sia SARS-CoV che SARS-CoV-2 hanno mostrato somiglianze importanti nella loro patogenesi ed epidemie. In entrambi i casi, i pipistrelli erano considerati l’ospite naturale e la temperatura fredda e la bassa umidità nell’inverno freddo e secco fornivano condizioni ambientali favorevoli che promuovevano la sopravvivenza del virus nell’ambiente [62].

Inoltre, Moriyama et al. [118] ha valutato il significato del fattore ambientale sul sistema immunitario dell’ospite che prende di mira entrambe le risposte innate e adattative nel tratto respiratorio.

Lo spillover zoonotico è la trasmissione di agenti patogeni all’uomo da animali vertebrati [119]. Al momento, queste ricadute sono motivo di preoccupazione significativa come in passato, molte ricadute sotto forma di Nipah, Hendra, Ebola, SARS, MERS e COVID-19 in corso che coinvolgono molte specie animali come maiali, cavalli, scimmie, cammelli, zibetti, tra gli altri, sono stati documentati.

È stato riportato che i CoV bovini infettano i bambini e quindi possiedono un potenziale zoonotico [9,13,120,121]. Lo spillover è regolato dall’interazione di proteine ​​virali specifiche come la proteina S e il recettore ACE2 ospite [30,31,111,112].

Queste proteine ​​S hanno RBD nei CoV, che contengono motivi di legame del recettore (RBM) che aiutano a legarsi in modo specifico ai recettori ACE2 dell’ospite [47,122]. Le mutazioni nelle sequenze amminoacidiche dei RBD determinano un cambiamento nella specificità di un recettore, interazione e legame, quindi alterazione nella trasmissibilità, patogenicità e salto tra specie con una predisposizione a malattie nuove e più gravi [110,123].

Nel caso di SARS-CoV-2, RBD della proteina S ha un’affinità 10-15 volte ACE2R [88,110]. Ha la sequenza di riconoscimento della furina “RRAR” nel sito di scissione S1 – S2 che rappresenta un sito funzionale per la serina proteasi cellulare TMPRSS2 aumentando così l’efficienza di trasmissione e contagiosità [88,90,110].

Oltre a una maggiore affinità di legame, la complementarità elettrostatica e le interazioni idrofobiche sono fondamentali per migliorare il legame del recettore e sfuggire al riconoscimento degli anticorpi da parte del RBD di SARS-CoV-2, aumentando così ulteriormente la capacità di trasmissione e la contagiosità [110].

Un’indagine dettagliata sull’emergere di nuovo coronavirus, gamma di ospiti e trasmissibilità è fondamentale per comprendere a breve tali pandemie. La letteratura ha rivelato che prima della comparsa di SARS-CoV e MERS-CoV, i ceppi di coronavirus umano (HCoV) come HCoV-NL63, HCoV-229E, HCoV-OC43 e HCoV-HKU1 erano i ceppi CoVs che producevano infezioni lievi nell’uomo.

Tuttavia, i loro ospiti ancestrali naturali erano di origine animale, come i pipistrelli per HCoV-NL63 e HCoV-229E ei roditori erano ospiti naturali per HCoV-OC43 e HKU1. Questi quattro HCoV erano inizialmente di bassa patogenicità. Per aumentare la patogenicità, hanno utilizzato ospiti intermedi come il bestiame per HCoV-OC43 (l’ospite naturale era il roditore) e gli alpaca per l’HCoV-229E (i pipistrelli erano l’ospite naturale) e in questo modo hanno acquisito la capacità di infettare gli esseri umani con gravi rischi per la salute [ 124].

In aggiunta al coinvolgimento di pipistrelli e pangolini, i recenti rapporti che rivelano l’infezione da SARS-CoV-2 in gatti, cani, tigri, leoni e visoni hanno sollevato preoccupazioni su questo virus che colpisce più specie animali e sottolinea anche l’incidenza della zoonosi inversa [31.102.106.108.125.126].

Si suggerisce che furetti, gatti e primati siano buoni candidati per la suscettibilità a SARS-CoV-2 [123,127].

La ricerca e la sorveglianza COVID-19 su animali da compagnia e da compagnia, animali da reddito, specie di animali da zoo, specie animali selvatiche, nonché i loro gestori, veterinari e proprietari devono essere migliorate durante la pandemia, il che aiuterebbe a seguire strategie di salute più integrate [128] e prevenzione e mitigazione appropriate per contrastare efficacemente la SARS-CoV-2 [29,126, [129], [130], [131], [132], [133]].

È stata sottolineata l’importanza del monitoraggio COVID-19 e l’attuazione di adeguate misure di salute pubblica tra i lavoratori coinvolti nelle strutture / industrie di lavorazione della carne e del pollame, che li proteggerebbe e aiuterebbe a preservare le infrastrutture critiche di produzione di carne e pollame e i prodotti a base di carne [ 134].

Trasmissione all’uomo
Il coinvolgimento di ospiti intermedi nel mantenimento e nella trasmissione del virus all’ospite suscettibile predispone gli esseri umani a nuovi CoV che portano alla comparsa di nuove malattie nell’uomo.

L’attuale pandemia di SARS-CoV-2 / COVID-19 ha messo in attesa il mondo intero [111,135]. I CoV sono stati frequentemente associati a malattie animali e umane e hanno un’interfaccia zoonotica [97,111].

Di solito, uno o più tipi di animali ospiti sono coinvolti nel ciclo di trasmissione dei CoV all’uomo [30,97]. Può essere ospite naturale, ospite serbatoio, ospite intermedio o ospite definitivo [31].

I pipistrelli sono stati gli ospiti naturali per i CoV umani dei generi Alphacoronavirus (HCoV-NL63, HCoV-229E) e Betacoronavirus (SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2) mentre per i membri Betacoronavirus HCoV-OC43 e HCoV-HKU1, i roditori sono gli ospiti naturali.

L’analisi della sequenza del genoma ha rivelato che i pipistrelli sono un ospite naturale per SARS-CoV-2 [30,97]. Negli ospiti naturali o reservoir, i CoV si adattano bene, tuttavia, essendo virus a RNA instabili, continuano a moltiplicarsi continuamente senza produrre malattie consentendo così la persistenza o la sopravvivenza e l’accumulo di mutazioni nel tempo con conseguente comparsa di ceppi di virus più nuovi e nuovi [97,111,136] .

Questi ceppi o virus unici si riversano occasionalmente su altre specie, inclusi animali o esseri umani, adattandosi ai loro sistemi corporei e quindi ampliano la gamma di ospiti biologici per la sostenibilità evolutiva; tuttavia, si traduce anche in un ampliamento epidemiologico della sfera della malattia [25,31].

Questo scenario di trasmissione e adattamento avvia una risposta ospite-patogeno risultante in nuove malattie solitamente gravi che a volte possono essere fatali nelle fasi iniziali o per periodi prolungati fino a quando l’agente patogeno del virus si adatta all’ospite o l’ospite sviluppa una difesa immunitaria sufficiente [137,138].

È stato riportato che quasi tutti gli HCoV hanno avuto origine da animali come pipistrelli (SARS-CoV, MERS-CoV, HCoV-NL63 e HCoV-229E) e roditori (HCoV-OC43 e HKU1) [139,140]. Inoltre, è stato segnalato che i CoV infettano diverse specie di animali domestici e selvatici sia clinicamente che subclinicamente [27,28,30,141].

Bovini, cavalli, cammelli, suini, cani, gatti, uccelli, conigli, roditori, furetti, visoni, pipistrelli, serpenti, rane, marmotte, ricci, pangolino malese insieme ad altri animali selvatici possono fungere da serbatoio del coronavirus [9, 27,44,124, [142], [143], [144], [145], [146], [147]].

Nel contesto di SARS-CoV-2, serpenti, pangolini e pipistrelli sono stati sospettati come ospiti intermedi poiché i primi casi di COVID-19 avevano collegamenti con il mercato dei frutti di mare di Huanan, dove diversi animali, uccelli e animali selvatici venivano venduti insieme a prodotti ittici [27,28,43,109,147,148].

È stato riportato che i coronavirus causano infezioni salivari, enteriche e respiratorie in animali da laboratorio (topi, ratti, porcellini d’India e conigli) e infezioni delle vie urinarie, malattie respiratorie e disturbi riproduttivi nel pollame [9,142].

Nei CoVs bovini, canini, felini e suini le infezioni hanno provocato diarrea, enterite, malattie respiratorie, affezioni gastrointestinali e sintomi nervosi [120,121, [149], [150], [151]].

Coronavirus, vale a dire- SW1, è stato segnalato in balene beluga in cattività utilizzando un metodo microarray panvirale [152]. Tra tutte le ipotesi sugli ospiti animali come ospite intermedio, le informazioni genomiche ed evolutive dai pangolini rivelano la più alta vicinanza al SARS-CoV-2 rispetto a qualsiasi altro CoV ospite isolato [153].

La proteina spike, l’obiettivo principale di molti studi alla ricerca di una cura per COVID-19, è stata trovata molto simile a SARS-CoV-2 e, quindi, potrebbe servire da sistema surrogato per ulteriori valutazioni [153].

I pipistrelli sono l’ospite serbatoio naturale di molti CoV. Come riportato in precedenza, 7 degli 11 alfacoronavirus e 4 dei 9 betacoronavirus secondo la classificazione dell’International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV) provenivano esclusivamente da pipistrelli [97,154].

Secondo la letteratura, i pipistrelli sono stati considerati come un potenziale serbatoio di fauna selvatica, mentre zibetti e cammelli dromedari come ospiti intermedi di SARS-CoV e MERS-CoV, rispettivamente [155,156].

Il coronavirus pipistrello, BatCoV RaTG13, ha mostrato una maggiore correlazione con SARS-CoV-2 a livello dell’intero genoma e in particolare con il gene spike [153]. La coesistenza e la frequente ricombinazione tra coronavirus correlati alla SARS di pipistrello altamente diversificati e prevalenti (SARSr-CoV) e coronavirus possono suggerire la probabile comparsa di nuovi virus a breve [157,158].

Benvenuto et al. [159] hanno analizzato le sequenze dell’intero genoma di diversi CoV utilizzando FUBAR (Fast Unconstrained Bayesian AppRoximation) per comprendere l’epidemiologia evolutiva e molecolare di SARS-CoV-2.

Gli autori hanno concluso che SARS-CoV-2 si raggruppava con sequenze di CoV simili a SAR di pipistrello con poche mutazioni nel nucleocapside e nella glicoproteina spike, suggerendo la sua probabile trasmissione dai pipistrelli [159].

I pipistrelli, in particolare i pipistrelli a ferro di cavallo (Rhinolophus spp.), Sono considerati i serbatoi conosciuti di CoV correlati alla SARS. Dall’origine dei pipistrelli, i CoV hanno sempre causato focolai negli esseri umani, lo studio della diversità e della distribuzione delle popolazioni di coronavirus nei pipistrelli aiuterà a mitigare future epidemie negli esseri umani e negli animali [160].

È interessante notare che i pipistrelli svolgono un ruolo cruciale in tutti gli spillover sopra menzionati, indicando la loro importanza nell’emergere di nuovi virus. Il motivo alla base dell’emergenza e dell’ampia gamma ospite di CoV nel passato e nel presente potrebbe essere dovuto a RNA polimerasi RNA dipendente da RNA (RdRp) instabile, mancanza di capacità di correzione di bozze, alta frequenza di mutazioni nel dominio di legame del recettore del gene spike e ricombinazione genetica [140,161,162].

I Bat CoV hanno un’elevata diversità e un grande potenziale di spillover in diverse specie animali, come riportato in precedenza nel gatto civet e nel cammello dromedario, che hanno portato a pandemie ben note SARS e MERS, rispettivamente insieme al recente spillover nei suini che ha provocato la sindrome da diarrea acuta dei suini ( SADS).

Tuttavia, lo spillover ha portato alla comparsa di SADS-CoV, che ha mostrato un’identità genomica del 95% con il coronavirus di pipistrello, che ha portato a una grave mortalità con 24.693 decessi nei suinetti neonatali [160].

Fortunatamente, non ha primeggiato nella forma della terza pandemia e fino ad oggi non sono stati segnalati casi umani. Lo spillover responsabile del COVID-19 in corso è ancora oggetto di indagine e motivo di grande preoccupazione per i ricercatori di tutto il mondo.

Sulla base del Resampling Similarity Codon Usage (RSCU), i serpenti (Bungarus multicinctus e Naja atra) sono stati suggeriti come serbatoi della fauna selvatica di SARS-CoV-2 e segnalati come associati alla trasmissione tra specie [27] e successivamente sono stati disapprovati da altri ricercatori [163,164].

Sfortunatamente, ad oggi, l’ospite intermedio del SARS-CoV-2 è astruso ciò che si traduce nella sua escalation nella popolazione umana in tutto il mondo.

In questo contesto, l’analisi dell’interazione tra il sito Asn501 in RBD della glicoproteina spike di SARS-CoV-2 e il residuo in 41 siti del recettore ACE2 di diversi ospiti (pangolini, tartaruga, topo, cane, gatto, criceto e pipistrello) ha rivelato che la tirosina ha una maggiore affinità di legame con i recettori rispetto all’istidina, suggerendo che i pangolini e la tartaruga sono più vicini dei pipistrelli agli esseri umani e forse ai probabili ospiti intermedi di SARS-CoV-2 [96].

Tuttavia, questa ipotesi è stata contraddetta anche da Li et al. [28] basato sull’inserimento dell’unico peptide (PRRA) nel virus SARS-CoV-2, che mancava nei CoV dei pangolini.

Inoltre, SARS-CoV-2 ha mostrato una maggiore somiglianza con BetaCoV / bat / Yunnan / RaTG13 / 2013 rispetto a quelli isolati dai pangolini, negando così il collegamento diretto del virus dai pangolini. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per confermare il ruolo dei pangolini nella diffusione della SARS-CoV-2 nell’uomo.

Il dominio di legame del recettore della proteina spike di SARS-CoV interagisce con il recettore ospite ACE2 facilitando il suo potenziale di cross-specie, nonché la trasmissione da uomo a uomo [47]. Allo stesso modo, la proteina spike di SARS-CoV-2 è stata segnalata per riconoscere i recettori ACE2 espressi in pesci, anfibi, rettili, uccelli e mammiferi e ha una capacità di legame più robusta (affinità) rispetto a SARS-CoV [89].

Ciò suggerisce il loro coinvolgimento come probabili ospiti naturali e intermedi [161], il che può aiutare ulteriormente nella selezione di modelli animali per l’indagine epidemica e per prevenirne la diffusione [47].

È stato scoperto che i CoV di origine pipistrello attraversano la barriera delle specie che ne ha favorito la trasmissione tramite ricombinazione / mutazioni nel RBD. L’evidenza di un’epidemia di virus verificatasi negli allevamenti di suini cinesi suggerisce la sua possibile specie incrociata [160,165].

Inoltre, le cellule murine sono state trovate permissive per SARS-CoV dopo la sostituzione di His353 con Lys353 nel recettore ACE2 di un topo, il che suggerisce il ruolo dei cambiamenti dei residui nella trasmissione tra specie e uomo-uomo [166].

È stato riportato che la mutazione nei residui alle posizioni 479 e 487 del motivo di legame del recettore (RBM) di SARS-CoV gioca un ruolo rispettivamente nella trasmissione da zibetto a uomo e da uomo a uomo [167,168].

I CoV sono più inclini alla ricombinazione e alle mutazioni che portano a una gamma variabile dell’ospite e la somiglianza dei recettori in vari ospiti provoca il salto tra specie [31,112,169]. La divergenza genetica dovuta a queste alterazioni genetiche si traduce nell’evoluzione di nuovi ceppi virali con virulenza alterata, tropismo tissutale e range dell’ospite [170,171].

Inoltre, è stato riportato che la presenza di treonina in posizione 487 aumenta l’affinità di legame dell’RBM per il recettore ACE2 dello zibetto e dell’uomo [172]. Tuttavia, molti coronavirus correlati alla SARS (SARSr-CoV) sono stati segnalati nei pipistrelli e hanno utilizzato i recettori ACE2 per l’ingresso in una cellula ospite, che hanno mostrato il suo potenziale di infettare gli esseri umani direttamente senza alcun ospite intermedio [173].

Oltre a ciò, ad oggi non è stata segnalata alcuna trasmissione diretta di SARSr-CoV dai pipistrelli all’uomo. Tuttavia, la sieropositività su un’indagine sierologica su individui senza precedente esposizione a SARS-CoV residenti vicino a grotte di pipistrelli in Cina ha rivelato una probabile infezione degli esseri umani da SARSr-CoV di pipistrello e virus correlati [174]. Inoltre, il potenziale di trasmissione interspecie dei SARSr-CoV è dovuto al gene ORF8 [175].

Secondo i rapporti, il SARS-CoV è emerso tramite la ricombinazione di SARSr-CoV di pipistrello, è stato trasmesso a zibetti d’allevamento insieme ad altri mammiferi, e questi zibetti infetti hanno diffuso il virus ai zibetti di mercato.

Il virus è stato segnalato per subire mutazioni negli zibetti del mercato infetti prima della sua diffusione sugli esseri umani. Allo stesso modo, il MERS-CoV circolò per 30 anni nei cammelli prima della pandemia [97,176] supportando l’ipotesi che dopo che le specie saltassero i virus esogeni optassero per l’adattamento all’ambiente e all’ospite prima della ricaduta sull’uomo [177].

Inoltre, la possibile propagazione di altri SARSr-CoV di pipistrello circolanti all’uomo dagli ospiti dei mammiferi è molto attesa presto.

Il salto tra specie e l’adattamento sono determinati dalla presenza di recettori specifici sui tessuti dell’ospite (come il recettore ACE 2 per HCoV-NL63, SARS-CoV e SARS-CoV-2, dipeptidil peptidasi-4 per MERS-CoV, aminopeptidasi umana N per HCoV-229E, acidi 9-O-acetilsialici per HCoV-OC43, HCoV-HKU1) che aiutano nel legame e nell’ingresso del virus nelle cellule ospiti [30,31].

Questi recettori sono presenti in vari sistemi del corpo negli animali e nell’uomo, inclusi i sistemi respiratorio e gastrointestinale [30]. Gli animali che ospitano le riserve, compresi pipistrelli e roditori, possiedono questi recettori simili a quelli presenti nei cammelli, civette delle palme mascherate (Paguma larvata) o bovini, che agiscono come ospiti intermedi per diversi CoV [30,110,111].

La presenza di alcuni di questi recettori negli esseri umani come ACE2 o DPP4 li rende vulnerabili alle infezioni da CoV come SARS-CoV e MERS-CoV che causano rispettivamente infezioni da SARS e MERS [31,168].

È stato scoperto che il picco MERS-CoV possiede la capacità di adattarsi alla variazione di specie nel recettore ospite DPP4 [37]. Il meccanismo espresso da MERS-CoV nell’adattarsi a infettare cellule di nuove specie potrebbe essere presente negli altri coronavirus.

ACE2 è stato anche trovato come recettore legante per SARS-CoV-2 [47]. Le variazioni specie-specifiche nei recettori dell’ospite limitano l’interazione con la proteina Spike CoV, e questo è responsabile dello sviluppo della barriera delle specie che impedisce l’infezione da spillover.

Serpenti, zibetti e pangolini sono considerati i potenziali ospiti intermedi di COVID-19. Tuttavia, è necessaria un’ulteriore conferma monitorando l’origine del virus. Questo è fondamentale per prevenire un’ulteriore esposizione a questo virus fatale [178].

È stata suggerita la probabilità di diffusione della SARS-CoV-2 durante il periodo di incubazione e convalescenza [76]. Come da rapporti, la presenza di CoV è stata osservata in goccioline respiratorie, fluidi corporei e oggetti inanimati con la capacità di rimanere infettivi per nove giorni su superfici contaminate con conseguente rischio di autoinoculazione attraverso le mucose degli occhi, della bocca o del naso [ [179], [180], [181]].

È stato segnalato che la trasmissione nosocomiale, così come da uomo a uomo, avviene tramite aerosol carichi di virus, mani o superfici contaminate e stretto contatto comunitario con una persona infetta [66,182,183].

La via oculare è stata segnalata nella trasmissione da uomo a uomo di SARS-CoV-2, come osservato in SARS-CoV, suggerendo il coinvolgimento di diverse vie diverse dal tratto respiratorio [184,185].

Successivamente, è stata suggerita anche la probabilità della via fecale-orale per la potenziale trasmissione del virus [186]. Il sequenziamento metatranscriptome di SARS-CoV-2 nel liquido di lavaggio broncoalveolare (BALF) di individui infetti ha provocato polimorfismo in poche varianti intra-ospiti, suggerendo l’evoluzione in vivo del virus influenzandone così la virulenza, la trasmissibilità e l’infettività [187] .

Nella Fig.1 è illustrata una panoramica dei coronavirus che superano le barriere tra le specie, dei CoV zoonotici trasmessi dai pipistrelli agli animali prima della ricaduta sugli esseri umani e delle possibili prospettive di ulteriore trasmissione ai mammiferi ospiti.

Fig. 1
Fig. 1
Trasmissione incrociata tra specie di coronavirus zoonotici noti dai pipistrelli agli animali prima della propagazione all’uomo e probabili prospettive di ulteriore trasmissione ai mammiferi ospiti.

link di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7396141/


Ulteriori informazioni:  “Ampia gamma di ospiti di SARS-CoV-2 prevista dall’analisi comparativa e strutturale di ACE2 nei vertebrati”,  Atti della National Academy of Sciences  (2020). DOI: 10.1073 / pnas.2010146117  ,  www.pnas.org/content/early/2020/08/20/2010146117

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