La maggior parte delle persone con COVID-19 ha una malattia relativamente lieve , ma un sottogruppo di persone sviluppa polmonite grave e insufficienza respiratoria, che potenzialmente portano alla morte.
L’immunologo Dan H. Barouch, MD, Ph.D. e colleghi del Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) ha dimostrato in un precedente lavoro pubblicato di recente che un vaccino candidato COVID-19 ha prodotto anticorpi neutralizzanti che proteggevano in modo robusto i primati non umani (NHP) contro SARS-CoV-2, il virus che causa COVID-19.
Ora, in una nuova ricerca pubblicata oggi su Nature Medicine, Barouch e colleghi hanno dimostrato che il vaccino ottimale ha suscitato una robusta risposta immunitaria nei criceti dorati siriani e ha prevenuto gravi malattie cliniche, tra cui perdita di peso, polmonite e morte.
“Abbiamo recentemente riferito che un vaccino SARS-CoV-2 basato su Ad26 ha fornito una protezione robusta nei rhesus ma-caques, e questo vaccino è attualmente in fase di valutazione negli esseri umani”, ha detto Barouch, che è direttore del Centro per la virologia e la ricerca sui vaccini di BIDMC.
“Tuttavia, i primati non umani in genere non contraggono malattie cliniche gravi, e quindi era importante studiare se questo vaccino potesse prevenire la polmonite grave e la morte a causa della SARS-CoV-2 nei criceti, che sono più suscettibili alla malattia clinica”.
Il vaccino – sviluppato attraverso una collaborazione tra BIDMC e Johnson & Johnson (J&J) – utilizza un comune virus del raffreddore, chiamato adenovirus sierotipo 26 (Ad26), per fornire la proteina spike SARS-CoV-2 nelle cellule ospiti, dove stimola il corpo aumentare le risposte immunitarie contro il coronavirus.
Il gruppo di Barouch e J&J hanno sviluppato una serie di vaccini candidati progettati per esprimere diverse varianti della proteina spike SARS-CoV-2 , che è l’obiettivo principale degli anticorpi neutralizzanti.
Nello studio attuale, i ricercatori hanno immunizzato i criceti dorati siriani con una singola iniezione del vaccino SARS-CoV-2 basato su Ad26, che ha indotto anticorpi neutralizzanti in tutti gli animali. Quattro settimane dopo, gli animali sono stati esposti a una dose elevata di SARS-CoV-2.
Gli animali vaccinati hanno perso meno peso e avevano meno virus nei polmoni e in altri organi rispetto agli animali di controllo non vaccinati. Anche gli animali vaccinati hanno dimostrato una mortalità inferiore. Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che le risposte anticorpali neutralizzanti erano inversamente correlate alla perdita di peso e alla carica virale nei tessuti respiratori.
Il vaccino Ad26.COV2.S è attualmente in fase di valutazione in studi clinici per stabilire le prestazioni del vaccino candidato nell’uomo.
“Questo modello di criceto della grave malattia COVID-19 dovrebbe dimostrarsi utile per integrare gli attuali modelli primari non umani nella valutazione dei vaccini e delle terapie candidati”, ha affermato Barouch, che è anche il William Bosworth Castle Professor of Medicine presso la Harvard Medical School, a membro del Ragon Institute di MGH, MIT e Harvard e co-leader del gruppo di lavoro sui vaccini del Massachusetts Consortium on Pathogen Readiness.
Nel luglio 2020, i ricercatori del BIDMC e di altre istituzioni hanno avviato una prima sperimentazione clinica di fase 1/2 nell’uomo del vaccino Ad26.COV2.S in volontari sani. Kathryn E. Stephenson, MD, MPH, è il principale investigatore per la sperimentazione presso BIDMC, che è finanziato da Janssen Vaccines & Prevention, BV, un braccio di ricerca farmaceutica di Johnson & Johnson.
In attesa dei risultati della sperimentazione clinica, il vaccino Ad26.COV2.S è sulla buona strada per avviare una sperimentazione di efficacia di fase 3 su un massimo di 60.000 partecipanti a settembre 2020.
Selezione e progettazione dell’antigene I
coronavirus codificano più proteine strutturali e non strutturali che potrebbero potenzialmente servire come immunogeni per un vaccino SARS-CoV-2
Le proteine meglio caratterizzate sono S, N, M ed E. S è stato più comunemente utilizzato nel vaccino contro il coronavirus studi, a causa del suo ruolo fondamentale nel mediare l’ingresso virale nelle cellule (Song et al., 2019). Mature S è una proteina di fusione trimerica di classe I situata sulla superficie del virione. Molti coronavirus processano proteoliticamente S nei domini S1 e S2.
Il frammento S1 contiene il dominio di legame del recettore (RBD) e il frammento S2 contiene il peptide di fusione, che sono responsabili rispettivamente del legame del recettore e della fusione cellulare. Per SARS-CoV, è stato dimostrato che S è l’obiettivo principale degli anticorpi neutralizzanti.
Nei modelli murini di SARS-CoV, il trasferimento passivo e gli studi sui vaccini hanno dimostrato che gli anticorpi S-specifici conferiscono immunità protettiva (Enjuanes et al., 2008; Yang et al., 2004). Per SARS-CoV-2, studi con anticorpi monoclonali hanno dimostrato che gli esseri umani infettati da SARS-CoV-2 sviluppano robuste risposte anticorpali neutralizzanti contro S e in particolare RBD (Baum et al., 2020; Hansen et al., 2020; Ju et al., 2020; Rogers et al., 2020; Shi et al., 2020; Zost et al., 2020).
Oltre a S, i primi studi con SARS-CoV suggerivano che la maggior parte degli individui infetti sviluppasse una risposta anticorpale a N (Pei et al., 2005).
I topi BALB / c immunizzati con proteine N hanno anche indotto cellule T CD4 + e CD8 + (Liu et al., 2006). Tuttavia, la vaccinazione con vaccini che esprimono N non ha prodotto alcuna protezione contro la sfida SARS-CoV, nonché una maggiore infezione, caratterizzata da una maggiore infiltrazione di eosinofili polmonari (Deming et al., 2006).
Il trasferimento passivo di anticorpi anti-N non ha generato una risposta potenziata, portando gli autori a credere che l’aumento della gravità fosse collegato a una risposta delle cellule T (Deming et al., 2006).
Ciò è stato dimostrato dopo la vaccinazione con VV che esprime S, M, N ed E, così come VV che esprime N, inducendo gli autori a risalire alla risposta al nucleocapside come immunogeno. Allo stesso modo, i topi BALB / c vaccinati con un virus del vaccino (VV) che esprimeva N hanno mostrato una maggiore infezione virale al momento del challenge SARS-CoV, che era associata a una risposta Th2 con infiltrazione polmonare di neutrofili, eosinofili e linfociti (Yasui et al., 2008 ).
Le proteine M ed E hanno raccolto meno interesse come bersagli del vaccino a causa della minore immunogenicità (Du et al., 2008a), sebbene i sieri dei pazienti con SARS-CoV abbiano dimostrato di essere reattivi ai peptidi M (Wang et al., 2003). Tra le proteine meno studiate, Orf3a ha dimostrato di essere in grado di aumentare una risposta anticorpale policlonale neutralizzante nei conigli (Akerström et al., 2006).
Attualmente, la maggior parte dei vaccini per SARS-CoV-2 si concentra su S.
Per indirizzare la proteina SARS-CoV-2 S nella sua forma di prefusione nativa, sono state utilizzate strategie di stabilizzazione dell’antigene (Figura 1). Per MERS-CoV e SARS-CoV, l’introduzione di due proline nella subunità S2 ha stabilizzato efficacemente la S nella sua conformazione di prefusione (Pallesen et al., 2017).
Il MERS-CoV S stabilizzato alla prefusione ha generato titoli anticorpali neutralizzanti più elevati rispetto al trimero S nativo (Pallesen et al., 2017). Questa mutazione ha impedito i cambiamenti conformazionali di S in presenza del suo recettore, ACE2 o tripsina (Kirchdoerfer et al., 2018).
Questo metodo di stabilizzazione ha anche dimostrato di stabilizzare il SARS-CoV-2 S (Wrapp et al., 2020) ed è stato applicato a più candidati vaccini SARS-CoV-2 (Corbett et al., 2020; Jackson et al., 2020; Mercado et al., 2020). A differenza di SARS-CoV, ma simile a MERS-CoV, SARS-CoV-2 include un sito di scissione della furina tra i domini S1 e S2. Per MERS-CoV, i ricercatori hanno mutato il sito di scissione della furina per migliorare l’omogeneità e la stabilità (Walls et al., 2019).
Alcuni ricercatori hanno anche aggiunto un tag di trimerizzazione foldon al terminale C (Walls et al., 2020) ed è stato dimostrato che l’eliminazione della coda citoplasmatica del SARS-CoV S aumenta i titoli anticorpali neutralizzanti (Yang et al., 2004) . Gli attuali candidati vaccini negli studi clinici stanno anche esplorando l’inclusione di una sequenza leader dell’attivatore del plasminogeno tissutale (tPA) con S (Folegatti et al., 2020; Mercado et al., 2020; Zhu et al., 2020a; Zhu et al., 2020).
Il leader tPA può aumentare la secrezione di immunogeni e suscitare una maggiore risposta immunitaria umorale nei vaccini influenzali (Luo et al., 2008) e HIV (Wallace et al., 2013), sebbene l’immunogenicità cellulare fosse aumentata solo nel vaccino antinfluenzale.
SARS-CoV-2 Spike
Rappresentazione grafica della sequenza proteica SARS-CoV-2 S e della struttura cristallina dell’ectodominio della proteina SARS-CoV-2 S (PDB: 6VSB) (Wrapp et al., 2020) creata utilizzando il software PyMol . Il dominio transmembrana e la coda citoplasmatica non erano cristallizzati. TM, dominio transmembrana; TC, coda citoplasmatica.
Il solo RBD è stato anche esplorato come immunogeno. In studi preclinici su topi, conigli e scimmie, la vaccinazione con vaccinia Ankara modificata (MVA) che esprimeva gli anticorpi neutralizzanti a tutta lunghezza SARS-CoV S indottava contro l’RBD (Chen et al., 2005).
Inoltre, l’esaurimento degli anticorpi RBD specifici ha ridotto significativamente le capacità di neutralizzazione del plasma convalescente (He et al., 2005), coerentemente con il concetto che RBD è l’obiettivo primario degli anticorpi neutralizzanti S-specifici. Quando i conigli sono stati immunizzati con una varietà di immunogeni SARS-CoV-2 S, inclusi RBD, S1, S2 e varianti modificate, è stato riscontrato che RBD induce anticorpi ad affinità cinque volte superiori rispetto agli altri immunogeni (Ravichandran et al., 2020) .
I ratti Sprague-Dawley immunizzati con SARS-CoV-2 RBD hanno anche suscitato una forte risposta anticorpale neutralizzante (Quinlan et al., 2020). Gli immunogeni RBD sono stati combinati con un tag di trimerizzazione foldon nel candidato vaccino BNT162b1 COVID-19 RNA (Mulligan et al., 2020).
Recentemente abbiamo confrontato una serie di immunogeni SARS-CoV-2 S nel contesto sia dei vaccini a DNA che dei vettori Ad26 (Mercado et al., 2020; Yu et al., 2020). I vaccini a DNA che codificano la S a lunghezza intera hanno suscitato titoli anticorpali neutralizzanti più elevati rispetto ai vaccini a DNA che codificano diversi mutanti di delezione S e hanno anche offerto una migliore protezione contro la sfida SARS-CoV-2 nei macachi rhesus (Yu et al., 2020).
Sono stati generati anche vettori Ad26 che codificano una serie di varianti S e la S a lunghezza intera con le mutazioni stabilizzatrici di PP si è dimostrata la più immunogenica e ha offerto la migliore protezione contro la sfida SARS-CoV-2 nei macachi rhesus (Mercado et al., 2020 ).
Studi preclinici di sfida sugli NHP
Un modello ottimale per gli studi sull’infezione da SARS-CoV-2 coinvolgerebbe una specie animale permissiva alla replicazione virale e che sviluppa caratteristiche patologiche e cliniche coerenti con la malattia umana. Le manifestazioni cliniche di COVID-19 nell’uomo sono generalmente lievi ma possono includere tosse, febbre, polmonite e occasionalmente insufficienza respiratoria e morte (Yang et al., 2020).
Gli NHP hanno una significativa omologia genetica per l’uomo e sono spesso modelli utili per le malattie infettive, sebbene il costo e la disponibilità possano essere limitanti.
In entrambi i macachi rhesus e cynomolgus, la diffusione del virus può essere rilevata nei tamponi nasali, faringei e rettali e nel lavaggio broncoalveolare per circa 2 settimane dopo l’infezione da SARS-CoV-2 utilizzando sia l’infezione intratracheale che intranasale o intratracheale, intranasale, oculare e infezione orale (Chandrashekar et al., 2020; Munster et al., 2020; Rockx et al., 2020).
I primi dati suggeriscono l’utilità di entrambe le specie di macaco come modelli animali per l’infezione da SARS-CoV-2, sebbene la malattia respiratoria sia stata segnalata come lieve. Viene anche esplorata la potenziale utilità delle scimmie verdi africane come modello. Recentemente abbiamo dimostrato che i macachi infetti da SARS-CoV-2 erano anche protetti in modo robusto contro la ri-sfida, dimostrando un’immunità protettiva naturale (Chandrashekar et al., 2020).
Al momento della stesura di questo documento sono stati pubblicati almeno sei studi di provocazione del vaccino SARS-CoV-2 nei macachi (Corbett et al., 2020; Gao et al., 2020; Mercado et al., 2020; van Doremalen et al., 2020; Wang et al., 2020; Yu et al., 2020) (Tabella 1). Questi studi sui vaccini negli NHP hanno incluso vaccini inattivati (PiCoVacc [Gao et al., 2020], BBIBP-CorV [Wang et al., 2020]), vaccini a DNA (Yu et al., 2020), vaccini a RNA (mRNA-1273 [Corbett et al., 2020]) e vaccini a base di adenovirus (ChAdOx1 [van Doremalen et al., 2020], Ad26 [Mercado et al., 2020]).
PiCoVacc e BBIBP-CorV si basano rispettivamente sui ceppi SARS-CoV-2 CN2 e SARS-CoV-2 HB02. I virus sono stati coltivati in cellule Vero e inattivati utilizzando β-propiolattone e sono stati valutati come regimi di immunizzazione a due o tre colpi (Gao et al., 2020; Wang et al., 2020). I vaccini DNA e mRNA-1273 codificano immunogeni S stabilizzati e sono stati testati come regimi di immunizzazione a due tempi (Yu et al., 2020; Corbett et al., 2020).
Il vaccino ChAdOx1 esprimeva una S a lunghezza intera ottimizzata per il codone con una sequenza leader di tPA umana ed è stato testato come regime vaccinale a iniezione singola e a due colpi (van Doremalen et al., 2020). Il vaccino Ad26 ottimale esprimeva un immunogeno S stabilizzato in prefusione ed è stato testato come vaccino a iniezione singola (Mercado et al., 2020).
Tabella 1
NHP Challenge Studies of SARS-CoV-2 Vaccine Candidates
| Nome del vaccino | Tipo di vaccino | Vaccine Immunogen | Vaccine Dose | Numero di iniezioni | Percorso sfida | Riferimento |
|---|---|---|---|---|---|---|
| PiCoVacc | inattivato | virus intero | 3 o 6 μg | 3 | intratracheale | Gao et al., 2020 |
| BBIBP-CorV | inattivato | virus intero | 2 o 8 μg | 2 | intratracheale | Wang et al., 2020 |
| DNA-S | DNA | ingegnerizzato S | 5 mg | 2 | intranasale e intratracheale | Yu et al., 2020 |
| mRNA-1273 | RNA | ingegnerizzato S | 10 o 100 μg | 2 | intranasale e intratracheale | Corbett et al., 2020 |
| ChAdOx1 nCoV-19 | vettore adenovirale | tPA-S | 2,5 × 10 10 PV | 1 o 2 | intranasale, intratracheale, oculare e orale | van Doremalen et al., 2020 |
| Ad26.COV2.S (Ad26-S.PP) | vettore adenovirale | ingegnerizzato S | 1 × 10 11 PV | 1 | intranasale e intratracheale |
Dopo la vaccinazione, i macachi sono stati sfidati da SARS-CoV-2 per via intratracheale, intranasale, orale e / o oculare. L’efficacia è stata determinata in questi studi dalla valutazione delle cariche virali nelle vie respiratorie superiori e inferiori. La maggior parte degli studi si sta ora concentrando sull’analisi dell’RNA subgenomico piuttosto che dell’RNA genomico (Wölfel et al., 2020), perché si ritiene che l’RNA subgenomico rifletta maggiormente il virus replicante, piuttosto che l’input del virus challenge.
Il vaccino inattivato PiCoVacc ha determinato una riduzione della carica virale nei tamponi faringei (Gao et al., 2020). Il vaccino inattivato BBIBP-CorV ha anche ridotto la carica virale nei tamponi faringei (Wang et al., 2020). Il vaccino a DNA che codifica per la S a lunghezza intera ha prodotto riduzioni> 3,1 e> 3,7 log10 dei livelli di RNA subgenomico mediano rispettivamente nei tamponi BAL e nasali (Yu et al., 2020).
Il vaccino mRNA-1273 ha prodotto RNA sottogenomico non rilevabile nei polmoni in tutti i macachi tranne uno e una più rapida eliminazione del virus dai tamponi nasali (Corbett et al., 2020). Il vaccino ottimale Ad26-S.PP ha prodotto RNA sottogenomico non rilevabile nei polmoni e solo una svolta nei tamponi nasali (Mercado et al., 2020). Il vaccino ChAdOx1 ha determinato una riduzione dell’RNA subgenomico nel BAL ma nessuna diminuzione nei tamponi nasali (van Doremalen et al., 2020).
Le diverse dosi di challenge, ceppi, percorsi e dosaggi utilizzati rendono difficile il confronto diretto tra questi studi. Tuttavia, questi studi forniscono una quantità sostanziale di dati preclinici che dimostrano l’efficacia protettiva di più candidati vaccinali nei NHP. Questi dati aiutano a informare i programmi di sviluppo clinico in corso per questi vaccini.
Un limite di tutti questi studi è che i macachi non sviluppano malattie gravi, insufficienza respiratoria o morte. Sono attualmente in fase di sviluppo modelli di piccoli animali che potrebbero modellare malattie gravi, inclusi criceti e topi transgenici.
Correlati immunitari di protezione
Determinare i correlati immunitari di protezione (CoP) per SARS-CoV-2 sarà fondamentale per guidare lo sviluppo del vaccino. Attualmente, la CoP meccanicistica per SARS-CoV-2 non è stata ancora completamente determinata, sebbene diversi studi sottolineano l’importanza dell’immunità sia umorale che cellulare.
Immunità umorale Gli
anticorpi neutralizzanti (nAbs) rappresentano un correlato immunitario di protezione comunemente studiato. I primi studi di provocazione sull’uomo hanno riportato che i volontari con titoli preesistenti di anti-CoV 229E nAb più elevati (> 5) hanno dimostrato proporzioni inferiori di isolamento del virus e infezione delle vie respiratorie superiori rispetto a quelli con titoli neutralizzanti bassi (≤5) (Bradburne et al., 1967) .
I titoli anticorpali sierici pre-challenge erano anche associati negativamente con infezioni delle vie respiratorie superiori, eliminazione del virus nasale e gravità della malattia (Barrow et al., 1990; Callow, 1985). È stato anche dimostrato che la somministrazione passiva di sieri di convalescenza, IgG purificate o anticorpi monoclonali sopprime la provocazione / infezione da SARS-CoV e la progressione della malattia associata nei topi, criceti, furetti e nell’uomo (Cheng et al., 2005; Roberts et al., 2006; Subbarao et al., 2004; Sui et al., 2005; Yuan et al., 2015).
Per SARS-CoV-2, è stato dimostrato che gli anticorpi monoclonali neutralizzanti isolati da pazienti COVID-19 convalescenti inibiscono l’infezione da SARS-CoV-2 sia in ambito profilattico che terapeutico in macachi rhesus e criceti (Rogers et al., 2020; Shi et al. ., 2020; Zost et al., 2020).
Abbiamo anche riferito che i vaccini a DNA e i vaccini a base di Ad26 hanno indotto nAbs che erano fortemente correlati con una riduzione della carica virale nei macachi rhesus (Mercado et al., 2020; Yu et al., 2020). Anche i vaccini con virus inattivati SARS-CoV-2 e i vaccini a mRNA hanno indotto nAbs e conferito protezione nei macachi (Corbett et al., 2020; Gao et al., 2020; Wang et al., 2020).
Collettivamente, questi studi suggeriscono che i titoli di nAb potrebbero servire come un biomarcatore utile per valutare i vaccini SARS-CoV-2 sia negli studi preclinici che in quelli clinici, sebbene questi correlati debbano essere confermati negli esseri umani.
Una domanda che è stata sollevata è se i livelli sub-neutralizzanti di anticorpi possano avere effetti dannosi. Uno studio precedente ha rivelato che un vaccino a base di vettore di vaccinia che esprime il coronavirus felino S induceva bassi titoli di anticorpi neutralizzanti, che portavano a una mortalità precoce del gatto al momento della provocazione (Vennema et al., 1990).
Coerentemente con questa osservazione, diversi studi hanno osservato una malattia respiratoria potenziata (ERD) in risposta ai vaccini contro la SARS quando gli anticorpi avevano una potenza subottimale o una bassa affinità di legame (Jaume et al., 2011; Wan et al., 2020; Wang et al., 2014) . Uno sforzo importante nel campo sarà quindi lo sviluppo di modelli animali per ERD per SARS-CoV-2.
Oltre alla neutralizzazione, prove emergenti suggeriscono che alcune funzioni anticorpali mediate da Fc potrebbero anche contribuire all’efficacia protettiva (Yu et al., 2020), inclusa la deposizione del complemento dipendente da anticorpi (ADCD), la fagocitosi cellulare dipendente da anticorpi (ADCP) e l’anticorpo -attivazione delle cellule NK dipendente (ADNKA) (Zohar e Alter, 2020).
Anche l’immunità della mucosa è probabilmente importante per la protezione, perché l’infezione da coronavirus si verifica nel tratto respiratorio e potenzialmente nel tratto gastrointestinale (Xiao et al., 2020). È stato osservato che l’immunoglobulina polmonare (Ig) A è inversamente associata all’infettività di MERS-CoV nell’uomo (Muth et al., 2015) e studi sugli animali hanno evidenziato il ruolo potenziale dell’immunità della mucosa nella difesa dell’infezione da SARS-CoV (Du et al. , 2008b; Huang et al., 2009).
Dato che la somministrazione intranasale potrebbe indurre un’immunità della mucosa più forte nel tratto respiratorio rispetto alle vie parenterali, potrebbe rivelarsi utile per valutare le vie intranasali per i vaccini (Roper e Rehm, 2009).
Immunità
cellulare L’immunità cellulare sembra importante anche nel controllo delle infezioni da coronavirus. Le prove attuali suggeriscono che non tutti i pazienti sviluppano risposte immunitarie umorali protettive e che i pazienti asintomatici o gli individui con malattia lieve sviluppano tipicamente risposte robuste delle cellule T (Mathew et al., 2020; Sekine et al., 2020).
In un modello murino, il numero di cellule T CD8 + specifiche per SARS-CoV era correlato alla clearance del virus e all’aumento della sopravvivenza (Zhao et al., 2010). Inoltre, i linfociti T CD4 + della memoria erano associati all’immunità protettiva contro MERS-CoV (Zhao et al., 2016). Studi recenti hanno riportato che i titoli anticorpali neutralizzanti erano correlati alle risposte delle cellule T specifiche per SARS-CoV-2 (Ni et al., 2020) e che i titoli degli anticorpi IgG e IgA erano correlati alle risposte delle cellule T CD4 + S-specifiche (Grifoni et al., 2020), suggerendo che le cellule T potrebbero modulare indirettamente l’infezione da virus orchestrando la produzione di anticorpi.
Tuttavia, negli studi sul vaccino a DNA su topi e NHP, le risposte delle cellule T non erano correlate alla protezione (Yang et al., 2004; Yu et al., 2020). Tuttavia, i pazienti gravi tendono ad avere una maggiore frequenza di cellule CD4 polifunzionali che esprimono interferone (IFN) γ, interleuchina (IL) -2 e fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) (Sekine et al., 2020; Thieme et al. , 2020), sebbene sia possibile che queste cellule T ad alta frequenza possano semplicemente rappresentare l’esposizione virale a lungo termine (Altmann e Boyton, 2020).
Immunità innata
Esistono dati limitati sui correlati immunitari innati della protezione. Gli studi esistenti sulla patogenesi suggeriscono che l’eccessiva produzione di citochine e chemochine proinfiammatorie (tempesta di citochine) è associata a uno scarso esito clinico (Channappanavar e Perlman, 2017). IFN-I e IFN-III hanno dimostrato di essere in grado di sopprimere l’infezione da SARS-CoV-2 in vitro (Sallard et al., 2020; Stanifer et al., 2020) e potrebbero rappresentare risposte immunitarie innate che aiutano a controllare SARS-CoV -2 infezione.
È stato dimostrato che il blocco della segnalazione IFN-I nei topi aumenta la carica virale e la mortalità per SARS-CoV e MERS-CoV (Channappanavar et al., 2019; Frieman et al., 2010). Studi di coorte retrospettivi hanno anche suggerito che l’induzione di IFN fosse correlata alla gravità della malattia e alla carica virale sia nei pazienti con SARS che in quelli con MERS (Cameron et al., 2007; Kim et al., 2016). È possibile che l’induzione precoce promuova la clearance virale, mentre le risposte IFN ritardate possono causare persistenza virale, infiammazione e immunopatologia (Park e Iwasaki, 2020).
I potenziali effetti off-target del BCG, storicamente utilizzato come vaccino per la tubercolosi, e di altri organismi vivi attenuati vengono anche esplorati per SARS-CoV-2 (Curtis et al., 2020). L’immunità addestrata è considerata come memoria immunologica nel sistema immunitario innato e probabilmente mediata da modificazioni epigenetiche (Netea et al., 2016). Se l’immunità innata addestrata non specifica protegge contro SARS-CoV-2, ciò fornirebbe un’alternativa interessante alla vaccinazione antigene specifica.
link di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7416703/
Ulteriori informazioni: Noe B. Mercado et al, Il vaccino Ad26 a iniezione singola protegge contro SARS-CoV-2 nei macachi rhesus, Nature (2020). DOI: 10.1038 / s41586-020-2607-z
