La metformina, un farmaco per il diabete , derivato da una pianta di lillà usata in medicina da più di mille anni, è stata prescritta a centinaia di milioni di persone in tutto il mondo come trattamento di prima linea per il diabete di tipo 2.
Eppure gli scienziati non comprendono appieno come il farmaco sia così efficace nel controllare il glucosio nel sangue.
Ora, i ricercatori del Salk Institute hanno dimostrato l’importanza di enzimi specifici nel corpo per la funzione della metformina . Inoltre, il nuovo lavoro ha dimostrato che le stesse proteine, regolate dalla metformina, controllavano gli aspetti dell’infiammazione nei topi, cosa per cui il farmaco non è stato tipicamente prescritto.
Oltre a chiarire come funziona la metformina , la ricerca, apparsa sulla rivista Genes & Development il 10 settembre 2020, ha rilevanza per molte altre malattie infiammatorie.
“Questi risultati ci consentono di approfondire esattamente ciò che la metformina sta facendo a livello molecolare”, afferma Reuben Shaw, professore del laboratorio di biologia cellulare e molecolare di Salk e autore senior del nuovo articolo.
“Questa comprensione più granulare del farmaco è importante perché c’è un crescente interesse nel prendere di mira questi percorsi non solo per il diabete ma anche per le malattie immunitarie e il cancro”.
I ricercatori sanno da 20 anni che la metformina attiva un interruttore principale metabolico, una proteina chiamata AMPK, che conserva l’energia di una cellula in condizioni di bassi nutrienti e che viene attivata naturalmente nel corpo dopo l’esercizio.
Dodici anni fa, Shaw ha scoperto che nelle cellule sane, l’AMPK inizia un effetto a cascata, regolando due proteine chiamate Raptor e TSC2, che si traduce in un blocco del complesso proteico centrale pro-crescita chiamato mTORC1 (bersaglio dei mammiferi del complesso rapamicina 1).
Questi risultati hanno contribuito a spiegare la capacità della metformina di inibire la crescita delle cellule tumorali, un’area di ricerca che ha iniziato a generare eccitazione dopo che Shaw e altri hanno collegato l’AMPK a un gene del cancro in buona fede nei primi anni 2000.
Ma negli anni successivi sono state scoperte molte altre proteine e percorsi regolati dalla metformina, mettendo in dubbio quale degli obiettivi della metformina sia più importante per le diverse conseguenze benefiche del trattamento con metformina .
In effetti, la metformina sta attualmente entrando in studi clinici negli Stati Uniti come trattamento anti-invecchiamento generale perché gli effetti sono così ben stabiliti da milioni di pazienti ei suoi effetti collaterali sono minimi.
Ma se AMPK oi suoi bersagli Raptor o TSC2 sono importanti per i diversi effetti della metformina rimane poco chiaro.
Nel nuovo lavoro, nei topi, Shaw ei suoi colleghi hanno scollegato geneticamente la proteina principale, AMPK, dalle altre proteine, in modo che non potessero ricevere segnali da AMPK, ma fossero in grado di funzionare normalmente e ricevere input da altre proteine.
Quando questi topi sono stati sottoposti a una dieta ricca di grassi che innescano il diabete e quindi trattati con metformina, il farmaco non ha più avuto gli stessi effetti sulle cellule del fegato come negli animali normalmente diabetici, suggerendo che la comunicazione tra AMPK e mTORC1 è cruciale per la metformina. lavoro.
Osservando i geni regolati nel fegato, i ricercatori hanno scoperto che quando AMPK non poteva comunicare con Raptor o TSC2, l’effetto della metformina su centinaia di geni veniva bloccato. Alcuni di questi geni erano correlati al metabolismo dei lipidi (grassi), aiutando a spiegare alcuni degli effetti benefici della metformina. Ma sorprendentemente, molti altri erano collegati all’infiammazione. La metformina, come hanno mostrato i dati genetici, normalmente attivava vie antinfiammatorie e questi effetti richiedevano AMPK, TSC2 e Raptor.
“Non siamo andati alla ricerca di un ruolo nell’infiammazione, quindi è stato sorprendente che emergesse così fortemente”, afferma Jeanine Van Nostrand, borsista post-dottorato e prima autrice di Salk.
Le persone che soffrono di obesità e diabete spesso mostrano un’infiammazione cronica, che porta ulteriormente ad un aumento di peso aggiuntivo e ad altre malattie tra cui malattie cardiache e ictus.
Pertanto, l’identificazione di un ruolo importante per la metformina e l’interrelazione tra AMPK e mTORC1 nel controllo sia della glicemia che dell’infiammazione rivela come la metformina possa trattare le malattie metaboliche con più mezzi.
La metformina e l’esercizio fisico provocano risultati benefici simili e la ricerca ha precedentemente dimostrato che l’AMPK aiuta a mediare alcuni degli effetti positivi dell’esercizio sul corpo, quindi, tra le altre domande, Shaw e Van Nostrand sono interessati a esplorare se Raptor e TSC2 sono coinvolti in molti anche gli effetti benefici dell’esercizio.
“Se l’attivazione di AMPK e lo spegnimento di mTORC1 sono responsabili di alcuni dei benefici sistemici dell’esercizio, ciò significa che potremmo essere in grado di imitarli meglio con nuove terapie progettate per imitare alcuni di questi effetti”, afferma Shaw, che detiene il William R Sedia Brody.
Nel frattempo, i nuovi dati suggeriscono che i ricercatori dovrebbero studiare il potenziale utilizzo della metformina nelle malattie infiammatorie, in particolare quelle che coinvolgono l’infiammazione del fegato. I risultati puntano anche verso AMPK, Raptor e TSC2 più in generale come potenziali bersagli in condizioni infiammatorie, suggerendo la necessità di un’indagine più approfondita sulla metformina, così come sui più recenti agonisti dell’AMPK e inibitori di mTOR, dicono i ricercatori.
La metformina, un derivato della biguanide, è uno dei farmaci più comunemente usati per il trattamento del diabete di tipo 2 (T2D) ed è stata utilizzata per quasi un secolo (1). Si è scoperto che la guanidina aveva proprietà antidiabetiche negli animali nel 1918, ma sfortunatamente era tossica negli studi clinici (2, 3).
Ciò ha spinto gli scienziati a trovare sostituzioni più sicure. Negli anni ’20 fu sintetizzata la metformina (1,1-dimetil biguanide cloridrato). Da allora, la metformina è diventata la prima scelta per il trattamento del T2D grazie alla sua notevole capacità di diminuire i livelli di glucosio plasmatico (3-5).
Negli ultimi anni sono stati trovati molti altri ruoli inaspettati ma efficaci della metformina. Gli studi hanno dimostrato che la metformina esercita un forte effetto su numerosi tumori (6, 7), malattie cardiovascolari (CVD) (8), malattie del fegato (9), obesità (10), malattie neurodegenerative (11) e malattie renali (12). La sola medicazione o la terapia combinata con altri farmaci si è dimostrata efficace nel trattamento di diverse malattie.
La metformina inibisce il complesso mitocondriale I (13, 14), che porta all’attivazione di AMPK (adenosina 5′-monofosfato – protein chinasi attivata) (15). Il complesso mitocondriale I è vitale per il trasporto di elettroni. Di conseguenza, la produzione di ATP (adenosina trifosfato) diminuisce e la concentrazione intracellulare di ADP (adenosina difosfato) aumenta. Di conseguenza, i livelli cellulari di AMP (adenosina monofpsfato) aumentano, attivando infine l’AMPK (14, 16).
Inoltre, uno studio recente ha dimostrato che la metformina potrebbe attivare l’AMPK attraverso la via lisosomiale, cioè la via AXIN / LKB1-v-ATPase-Regulator (17). L’AMPK è un regolatore chiave di numerose vie metaboliche, tra cui il metabolismo del glucosio, il metabolismo dei lipidi e l’omeostasi energetica (18, 19).
Inoltre, la metformina svolge un ruolo importante inibendo la segnalazione del recettore dell’insulina e dell’IGF, con conseguenti cambiamenti nell’omeostasi metabolica (20). Recentemente, utilizzando hdPCA (saggi di complementazione dei frammenti proteici “homomer dynamics”), una strategia in grado di mappare le funzioni geniche e le vie target dei farmaci, si è scoperto che i livelli di proteine responsabili di un’ampia serie di processi cellulari , compreso il metabolismo energetico, l’invecchiamento e il cancro, sono stati modificati dalla metformina (21).
I meccanismi alla base della metformina nella regolazione delle malattie, tuttavia, non sono ancora completamente compresi. Qui, riassumiamo le funzioni della metformina e discutiamo i meccanismi sottostanti da varie prospettive, che possono aiutare a fornire informazioni per indagini future.
Metformina e diabete
Numerosi studi e sperimentazioni cliniche hanno dimostrato che la monoterapia con metformina o la terapia di associazione con altri farmaci ipoglicemizzanti è efficace nel trattamento del T2D. Un rapporto del 1995 ha illustrato che la metformina è in grado di abbassare i livelli di glucosio plasmatico e, nei decenni successivi, sono stati scoperti nuovi ruoli della metformina nel diabete.
Nello studio del 1995, di Defronzo et al., 289 pazienti diabetici sono stati trattati con metformina o placebo. Dopo 29 settimane, il gruppo metformina ha mostrato livelli medi di glucosio plasmatico a digiuno e livelli di HbA1c inferiori (22). In uno studio del 1997 di Garber, a 451 individui diabetici sono stati somministrati diversi dosaggi di metformina (che vanno da 500 mg a 2.000 mg al giorno).
Dopo 14 settimane, è stato riscontrato che l’efficacia della metformina è dose-dipendente (23). Nel 2006 è stato pubblicato uno studio clinico randomizzato e in doppio cieco della durata di 5 anni in cui la metformina è stata confrontata con glibenclamide e rosiglitazone, altri farmaci antidiabetici. I risultati hanno mostrato che i livelli di glucosio plasmatico a digiuno erano diminuiti di meno dal rosiglitazone e maggiormente dalla glibenclamide, con la metformina che mostrava effetti intermedi (24).
In alcuni casi, la metformina viene utilizzata in combinazione con altri farmaci o reagenti antidiabetici. Ad esempio, in uno studio di 29 settimane su 632 individui, la combinazione di metformina e glibenclamide ha mostrato un migliore controllo del glucosio rispetto alla sola metformina (22). La glimepiride ha mostrato risultati simili in uno studio clinico con 372 individui (25).
Un altro studio ha dimostrato che la metformina e il troglitazone portano a una maggiore riduzione della glicemia a digiuno e dei livelli di glucosio postprandiale dopo 3 mesi di trattamento rispetto al trattamento con la sola metformina (26).
Inoltre, gli studi hanno dimostrato che anche la terapia combinata di metformina con inibitori della DPP4, inibitori SGLT2 o agonisti del recettore GLP1 ha mostrato un efficace controllo del glucosio, senza un rischio aggiuntivo di ipoglicemia (27, 28). La combinazione di metformina e insulina è un altro modo per trattare il diabete.
In uno studio con 96 pazienti, questa combinazione ha mostrato un migliore controllo dei livelli di glucosio e dell’aumento di peso rispetto al trattamento con la sola metformina (29). In un altro studio, con 390 pazienti, la combinazione con insulina ha anche mostrato un migliore controllo del glucosio rispetto al trattamento con la sola metformina (30).
Inoltre, la metformina migliora la sensibilità all’insulina e diminuisce i livelli di insulina a digiuno nei pazienti con deficit cognitivo con metabolismo del glucosio anormale (31). La metformina è una scelta di trattamento razionale per le donne incinte con T2D, diabete gestazionale (GDM) e sindrome dell’ovaio policistico (PCOS).
È stato dimostrato che la metformina ha un effetto riducente più forte sul peso corporeo dei pazienti con PCOS rispetto al rosiglitazone. Sulla base di studi in vitro e in vivo, inclusi studi su animali e sperimentazioni cliniche, l’uso della metformina in gravidanza sta diventando sempre più comune a livello globale (32). Tuttavia, la sicurezza è controversa.
Gli studi hanno dimostrato che i bambini esposti alla metformina possono avere una maggiore prevalenza di obesità, BMI, volume di grasso addominale o pressione sanguigna (33, 34). Altre ricerche hanno suggerito che i pazienti che assumevano metformina per più di 10 anni avevano un aumentato rischio di insufficienza delle cellule beta e resistenza all’insulina (35).
Sebbene possano essere necessari lunghi studi di follow-up per esplorare i possibili effetti della metformina sulle cellule e sui tessuti umani, la metformina è senza dubbio l’opzione di trattamento preferita per i pazienti diabetici.
La metformina esercita i suoi effetti anti-iperglicemici principalmente sopprimendo la produzione di glucosio epatico attraverso percorsi dipendenti da AMPK (36, 37) o indipendenti (38, 39). Da un lato, la metformina inibisce la gluconeogenesi attraverso l’attivazione AMPK-dipendente di SHP (piccolo partner eterodimero) e l’inibizione della fosforilazione di CBP (proteina legante CREB) (40), sopprimendo così l’espressione di geni gluconeogenici, come G6Pase (glucosio 6 fosfatasi ), PEPCK (fosfoenolpiruvato carbossichinasi) e PC (piruvato carbossilasi) (41).
Inoltre, l’attivazione di AMPK porta all’inibizione di mTORC1 (bersaglio dei mammiferi del complesso I di rapamicina), che si traduce anche nella soppressione della gluconeogenesi (42). D’altra parte, la metformina inibisce la produzione di glucosio epatico in modo indipendente da AMPK. Gli studi hanno dimostrato che la metformina attenua la capacità del glucagone (43) o inibisce la GPD mitocondriale (glicerolo-3-fosfato deidrogenasi), portando successivamente a una riduzione dell’utilizzo del lattato per la gluconeogenesi (39).
Recentemente, uno studio ha anche dimostrato che la metformina prende di mira direttamente l’FBP1 (fruttosio-1,6-bisfosfatasi-1), l’enzima che controlla la velocità nella gluconeogenesi, inibendo la produzione di glucosio epatico (44). Altri studi hanno suggerito che la metformina potrebbe anche migliorare il trasporto di glucosio mediato da GLUT1 (trasportatore di glucosio 1) negli epatociti attraverso l’attivazione di IRS2 (substrato del recettore dell’insulina due), riducendo i livelli di glucosio plasmatico (45).
Oltre a diminuire la produzione di glucosio epatico, la metformina riduce anche i livelli di glucosio aumentando (i) l’assorbimento di glucosio mediato da GLUT4 (trasportatore di glucosio 4) nei muscoli scheletrici (46) e (ii) l’assorbimento di glucosio nell’intestino (47). La metformina stimola anche il rilascio di GLP-1 (glucagon-like-peptide-1), aumentando così la secrezione di insulina e abbassando i livelli di glucosio plasmatico.
Inoltre, studi recenti hanno suggerito che il microbiota intestinale potrebbe essere un sito bersaglio della metformina. Un numero crescente di studi ha mostrato la disbiosi del microbiota intestinale nei pazienti con T2D (48, 49). In uno studio randomizzato in doppio cieco, gli scienziati hanno scoperto che la metformina influenza la composizione e la funzione del microbiota intestinale (50), fornendo nuove informazioni sul meccanismo alla base degli effetti antidiabetici della metformina.
Dopo una breve somministrazione di metformina, la conta di Bacteroides fragilis nell’intestino è diminuita, il che ha portato a un aumento dei livelli di GUDCA (acido glicosodexoycholic). L’aumento dei livelli di GUDCA sopprime l’FXR intestinale (recettore X farnesoide), che migliora la tolleranza al glucosio (51).
Metformina e cancro
Un numero sempre maggiore di prove indica che la metformina inibisce la crescita, la sopravvivenza e le metastasi di diversi tipi di cellule tumorali, comprese quelle provenienti da tumori della mammella, del fegato, delle ossa, del pancreas, dell’endometrio, del colon-retto, del rene e del polmone (52). Le proprietà antitumorali della metformina dipendono dalla sua regolazione diretta e indiretta del metabolismo cellulare.
Gli effetti diretti sono mediati da percorsi dipendenti e indipendenti da AMPK. (i) La metformina attiva l’AMPK, che porta all’inibizione della segnalazione di mTOR e, di conseguenza, la sintesi proteica è disturbata e la crescita e la proliferazione cellulare sono soppresse (53). Ad esempio, il crosstalk tra i recettori accoppiati a proteine G (GPCR) (54) e i sistemi di segnalazione dei recettori dell’insulina può essere inibito dalla metformina: forse contribuisce all’inibizione della proliferazione del cancro del pancreas (55).
P53 è considerato un gene soppressore tumorale critico nei tumori umani (56). La ricerca ha dimostrato che p53 è coinvolto negli effetti anti-cancro della metformina (57). La metformina attiva l’AMPK e quindi induce la fosforilazione di p53 per prevenire l’invasione cellulare e le metastasi (57). (ii) La metformina inibisce anche mTORC1, un regolatore chiave della crescita cellulare che può integrare stimoli intracellulari ed extracellulari (58), in modo indipendente da AMPK (59).
Inoltre, la metformina sopprime il complesso mitocondriale I, prevenendo così la generazione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) e riducendo ulteriormente il danno al DNA, sopprimendo lo sviluppo del cancro (60). Studi precedenti hanno anche suggerito che la metformina può sopprimere lo sviluppo del cancro attivando l’autofagia e l’apoptosi attraverso un percorso indipendente da AMPK.
Considerando gli effetti benefici indiretti della metformina nel cancro, gli studi hanno indicato che la metformina potrebbe regolare l’angiogenesi, i fibroblasti, i macrofagi associati al tumore e l’immunosoppressione, modificando il microambiente tumorale (61). Come farmaco antidiabetico, la metformina riduce i livelli di glucosio plasmatico, inibendo così la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule tumorali (62).
Altri studi hanno riportato che la metformina potrebbe attivare la risposta immunitaria contro le cellule tumorali (16) o diminuire l’attività di NF-κB (fattore nucleare-κB), il che si traduce in una riduzione della secrezione di citochine pro-infiammatorie (63). Inoltre, il microRNA è stato suggerito per mediare una delle azioni anti-cancro della metformina. Gli studi hanno dimostrato che la metformina potrebbe indurre l’espressione di DICER in vitro e in vivo, un enzima cruciale nella regolazione della biogenesi dei microRNA (64).
Recentemente, uno studio ha scoperto che la metformina combinata con l’ipoglicemia indotta dal digiuno altera sinergicamente la plasticità metabolica del tumore e la crescita attraverso l’asse PP2A / GSK3β / MCL-1 (65). È stato suggerito che le cellule tumorali si alternino tra glicolisi e fosforilazione ossidativa (OXPHOS) per adattarsi alle sfide metaboliche.
La limitazione dietetica attraverso il digiuno intermittente (IF) è un approccio emergente per inibire lo sviluppo del tumore (66), mentre la metformina è un inibitore di OXPHOS. È stato scoperto che la combinazione di metformina e digiuno intermittente ha mostrato la più forte riduzione della crescita del tumore senza causare alcuna perdita di peso o tossicità. Ciò suggerisce che in futuro potrebbero essere sviluppate più potenziali strategie per trattare i tumori con metformina.
Tumore al seno
Il cancro al seno (BC) è uno dei tumori maligni più comuni che si verificano nelle donne. È guidato da una moltitudine di percorsi cellulari e la sua incidenza aumenta con l’età (67). Il metabolismo cellulare del glucosio è strettamente legato alla proliferazione e allo sviluppo del cancro al seno. Diversi studi hanno suggerito che la metformina riduce l’incidenza del cancro al seno nei pazienti con T2D (68).
Le cellule tumorali mostrano un aumento dell’assorbimento e del metabolismo del glucosio e preferiscono la glicolisi rispetto a OXPHOS, che è chiamato “effetto Warburg”. La nota specialità della metformina è la riduzione dei livelli di glucosio, limitando così la disponibilità di energia per le cellule tumorali. È stato inoltre dimostrato che la metformina riduce l’espressione di FAS, un componente essenziale del percorso di sintesi degli acidi grassi, influenzando così la sopravvivenza delle cellule tumorali.
Il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) è un tipo di cancro al seno difficile da curare, a causa della mancanza di terapie mirate approvate e di una chemioterapia efficace a bassa tossicità (69). BACH1 (BTB e CNC homology 1) è stato segnalato come il principale regolatore della glicolisi e OXPHOS in TNBC, ed è quindi correlato all’effetto Warburg.
Uno studio precedente ha dimostrato che l’eme potrebbe sopprimere l’espressione di BACH1 ed è utile nel trattamento del TNBC (70). Recentemente, uno studio ha indicato che la terapia combinata di eme e metformina inibisce in modo significativo la crescita del tumore e sopprime fortemente il TNBC (71). Questi risultati ci forniscono nuove informazioni sull’uso della metformina in combinazione con altri farmaci per il trattamento dei tumori.
Cancro al sangue
Nella progressione e nel trattamento del mieloma multiplo (MM), la segnalazione AKT occupa un posto importante. Nella MM, l’espressione di AKT è sempre elevata, anche negli stadi avanzati (72). Gli studi hanno dimostrato che la metformina inibisce la segnalazione AKT / mTOR, compromettendo così la proliferazione delle cellule MM. Inoltre, la metformina potrebbe anche inibire la GRP78 (proteina regolatrice del glucosio 78) per ridurre ulteriormente la formazione di autofagosomi e aumentare l’apoptosi, rafforzando gli effetti anti-mieloma di brotezomib (73).
La leucemia comprende il 2,8% di tutti i tumori e il 3,4% dei decessi correlati al cancro nel mondo. L’attivazione aberrante della via PI3K / AKT / mTOR è una delle caratteristiche biochimiche più comuni della leucemia (74).
La metformina inibisce la segnalazione AKT / mTOR e potrebbe quindi essere un approccio efficace per il trattamento della leucemia. La metformina ha un ruolo benefico nel linfoma umano inibendo la segnalazione di mTOR senza il coinvolgimento di AKT, e la soppressione di mTOR successivamente porta alla soppressione della crescita dei linfociti B e T (75).
Cancro colorettale
Il cancro del colon-retto (CRC) è anche uno dei tumori più comuni al mondo, con un’incidenza crescente nei paesi a basso e medio reddito. Recentemente, numerosi studi, tra cui ricerca fondamentale, studi clinici e studi epidemiologici, hanno dimostrato che la metformina potrebbe essere un farmaco chemioprevenzione candidato per ridurre il rischio di sviluppo di CRC.
Nel 2004, un rapporto aveva dimostrato la relazione tra metformina e CRC (76), e negli anni successivi, gli effetti benefici della metformina sulla regolazione dello sviluppo di CRC sono stati riportati in diversi studi (77). La metformina può esercitare i suoi effetti farmacodinamici attraverso l’asse intestino-cervello-fegato, ma questi meccanismi richiedono un’ulteriore esplorazione.
Nell’intestino, la metformina aumenta l’assorbimento del glucosio e le concentrazioni di lattato. La somministrazione di metformina aumenta il pool di acidi biliari nell’intestino, che può influire sulla secrezione di GLP-1 e sui livelli di colesterolo.
Inoltre, la metformina modifica il microbioma, influenzando la regolazione del metabolismo, come l’omeostasi del glucosio, il metabolismo dei lipidi e il metabolismo energetico (78). Questi cambiamenti contribuiscono all’inibizione dello sviluppo e del progresso del CRC.
Tumore endometriale
Il cancro dell’endometrio è il quinto tumore maligno più comune nelle donne con l’incidenza in aumento sia nei paesi sviluppati che in quelli in via di sviluppo (79).
Il metabolismo disordinato causato dalla sindrome metabolica come l’obesità e l’iperglicemia è correlato allo sviluppo del cancro dell’endometrio. La metformina è un farmaco antidiabetico efficace, gli studi hanno dimostrato l’effetto benefico della metformina sullo sviluppo del cancro dell’endometrio. Gli studi hanno dimostrato che la somministrazione di metformina migliora il tasso di sopravvivenza nei pazienti diabetici con cancro dell’endometrio (80).
I meccanismi coinvolti nell’effetto della metformina nel trattamento del cancro dell’endometrio sono principalmente la soppressione di OXPHOS mitocondriale e l’attivazione di AMPK, che successivamente inibiscono una varietà di vie metaboliche, tra cui STAT3, ZEB-1, ACC, mTOR e IGF-1. Questi portano alla sintesi proteica e alla sintesi degli acidi grassi diminuita, apoptosi e autofagia aumentate, proliferazione cellulare e progressione del ciclo cellulare diminuite, tutti fattori che contribuiscono alla soppressione del cancro dell’endometrio.
Melanoma
Il melanoma è il tumore della pelle più aggressivo ed è responsabile di quasi l’80% dei decessi correlati al cancro della pelle. A causa della sua forte capacità invasiva, il melanoma spesso metastatizza ai linfonodi, al fegato, ai polmoni e persino al sistema nervoso centrale (81).
A causa della sua forte resistenza alle terapie e della capacità di sfuggire alla risposta immunitaria, il melanoma è un difficile problema di salute pubblica. Attualmente sono disponibili due anticorpi per il trattamento del melanoma, cioè ipilimumab (anti-CTLA-4) e nivolumab (anti-PD-1) (82).
Tuttavia, il 55-60% dei pazienti non risponde a questi trattamenti e sono urgentemente necessarie nuove strategie di trattamento. La metformina può indurre l’arresto del ciclo cellulare nella fase G0 – G1 nelle cellule di melanoma. Un altro studio ha indicato che la metformina può attenuare la crescita del melanoma e le metastasi inibendo l’espressione di TRB3 (tribbles pseudokinase 3) in modelli murini non diabetici e diabetici (83).
A causa dell’effetto di attivazione dell’AMPK, la metformina potrebbe influenzare la morte e la proliferazione delle cellule di melanoma e il microambiente tumorale. Sarà interessante studiare gli effetti del trattamento combinato della metformina con le attuali terapie o altri farmaci per il trattamento del melanoma.
Tumori ossei
Rispetto ai tumori che iniziano nel tessuto osseo stesso, l’invasione di tumori metastatici, in particolare tumori al seno, ai polmoni e alla prostata, nelle ossa è più comune (84). Tutti i tipi di cancro osseo influenzano il processo osteolitico e le metastasi osteoblastiche si verificano attraverso l’attivazione degli osteoclasti o fattori stimolanti responsabili della proliferazione, differenziazione e formazione degli osteoblasti (85).
RANKL (attivatore del recettore del ligando del fattore nucleare kappa-B) è importante nella soppressione della proliferazione e differenziazione degli osteoclasti, che è inibita dall’AMPK durante il trattamento con metformina. Inoltre, la metformina sopprime la proliferazione, la migrazione e l’invasione delle cellule tumorali ossee tramite la via di segnalazione AMPK / mTOR / S6 o MMP2 / MMP9 (86).
Metformina e obesità
L’incidenza dell’obesità è aumentata rapidamente negli ultimi anni a causa dei cambiamenti nello stile di vita. L’obesità è una malattia cronica multifattoriale accompagnata da altre sindromi metaboliche correlate, come il diabete, le malattie del fegato grasso e le malattie cardiovascolari. L’obesità è causata da uno squilibrio tra l’assunzione e il consumo di energia (87).
Un numero crescente di prove suggerisce che la metformina può essere una potenziale terapia per l’obesità e le sue disfunzioni metaboliche correlate. Negli individui non diabetici, la metformina ha dimostrato di esercitare effetti deboli ma benefici sulla perdita di peso. Nei topi, il trattamento con metformina per 14 settimane ha prevenuto in modo significativo l’obesità indotta da una dieta ricca di grassi e la risposta infiammatoria associata aumentando l’espressione di FGF21 (fattore di crescita dei fibroblasti 21), un ormone metabolico chiave che migliora la lipolisi nel tessuto adiposo bianco per prevenire l’accumulo di grasso ( 88).
Inoltre, la metformina può prevenire l’obesità nei topi aumentando l’attività metabolica del tessuto adiposo bruno (BAT), un tessuto con abbondanti mitocondri. Attraverso l’azione di UCP1 (uncoupling protein 1), BAT è in grado di dissipare l’energia chimicamente legata sotto forma di calore, un processo noto come termogenesi. Dall’imaging PET / CT, è stato riscontrato che la metformina è stata assorbita principalmente dalla BAT in vivo attraverso la maggiore espressione di OCT (trasportatore di cationi organici) (10).
È stato dimostrato che la metformina esercita i suoi effetti anti-obesità aumentando la biogenesi mitocondriale, diminuendo l’assorbimento di acidi grassi e stimolando la termogenesi (89). Inoltre, uno studio ha indicato che nei ratti, la metformina modula il microbiota intestinale e previene l’obesità indotta da una dieta ricca di grassi, che aumenta l’abbondanza di batteri produttori di acidi grassi a catena corta e diminuisce la diversità microbica (90). La capacità di aumentare il metabolismo del glucosio può anche contribuire all’attenuazione dell’obesità.
Metformina e malattie del fegato
Il fegato, che svolge un ruolo fondamentale nella fisiologia dell’intero corpo, in particolare nell’omeostasi del glucosio e nel metabolismo dei lipidi, è il principale organo bersaglio della metformina. La disfunzione epatica può portare a molte malattie, come il diabete, la steatosi epatica non alcolica (NAFLD), la cirrosi, l’epatite non alcolica (NASH) e il carcinoma epatocellulare (HCC). Gli studi hanno dimostrato che la metformina è sicura nei pazienti con cirrosi e ha ridotto il rischio di morte del 57%.
Nei pazienti diabetici, la metformina ha causato una riduzione del 50% dell’incidenza di HCC e un miglioramento della sopravvivenza principalmente influenzando la crescita cellulare e l’angiogenesi attraverso la via di segnalazione PI3K / AKT / mTOR (91). Tuttavia, i benefici della metformina nel trattamento della NAFLD e dell’epatite sono ancora controversi.
Negli studi sugli animali, è stato riscontrato che la metformina previene lo sviluppo di steatosi epatica indotta da una dieta ricca di grassi nei topi ob / ob, che mostravano un contenuto di trigliceridi epatici ridotto (92). Negli esseri umani, è stato anche riscontrato che la metformina riduce l’incidenza delle malattie del fegato grasso e provoca una risposta istologica (93).
Tuttavia, altri studi hanno dimostrato che la metformina non è riuscita a migliorare l’istologia del fegato, la steatosi epatica e l’infiammazione (94). Sono stati segnalati meno di 10 casi di epatotossicità da metformina, il che può essere spiegato dall’assunzione concomitante di altri farmaci potenzialmente epatotossici (95).
Il principale contributo alla NAFLD è il disturbo della lipogenesi epatica de novo, un processo rilevante per diversi fattori di trascrizione, tra cui SREBP (proteina legante gli elementi regolatori degli steroli), ChREBP (proteina legante gli elementi di risposta ai carboidrati) e LXR (recettore X del fegato) . Questi fattori influenzano l’espressione di enzimi chiave della lipogenesi, come FAS (sintasi degli acidi grassi) e SCD1 (stearoil CoA desaturasi 1) (96).
L’insulino-resistenza è anche in grado di indurre NAFLD secondo la famosa teoria dei “due colpi”. Il trattamento con metformina induce l’attivazione di AMPK, portando a una riduzione dell’inibizione di ACC (acetil-CoA carbossilasi) o SREBP1c, che a sua volta riduce l’ossidazione degli acidi grassi e sopprime la sintesi degli acidi grassi. Nel frattempo, la metformina modula la sintesi di adipochine come TNF-alfa e IL-6, che aumentano l’ossidazione degli acidi grassi e diminuiscono la lipogenesi de novo (9).
La via mTOR può svolgere un ruolo essenziale in questi effetti, in particolare nell’HCC. È stato anche suggerito che la metformina potrebbe indurre l’espressione di FGF21, prevenendo di conseguenza la steatosi epatica indotta da una dieta ricca di grassi nei topi (88).
Metformina e malattie cardiovascolari
La CVD è una delle principali cause di morte e disabilità nel mondo. Le cause della CVD sono versatili e comprendono fumo, diabete, obesità, iperlipemia e ipertensione. Il diabete, sia di tipo 1 che di T2D, è spesso trovato in comorbidità con CVD (97).
L’iperglicemia induce stress ossidativo, con conseguente disfunzione delle lipoproteine e disfunzione endoteliale, aumentando il rischio di CVD. La metformina, un comune farmaco anti-iperglicemico, ha dimostrato di ridurre l’incidenza di CVD nei pazienti diabetici. Attraverso l’attivazione di AMPK, la metformina inibisce la modificazione mediata da alfa-dicarbonile dei residui di apolipoproteina, migliorando di conseguenza la disfunzione delle lipoproteine ad alta densità (HDL) e riducendo le modificazioni delle lipoproteine a bassa densità (LDL). Le riduzioni della disfunzione HDL migliorano il trasporto del colesterolo e diminuiscono il rischio cardiovascolare. Inoltre, la metformina migliora i livelli di stress ossidativo endoteliale e attenua l’infiammazione indotta dall’iperglicemia, diminuendo l’insorgenza di CVD (98).
Il T2D è anche associato a una maggiore incidenza di insufficienza cardiaca. I rapporti hanno indicato che i pazienti con diabete rappresentano quasi un terzo dei casi di insufficienza cardiaca (99). È stato dimostrato che la metformina migliora lo stato energetico del miocardio attraverso il miglioramento del metabolismo cellulare dei lipidi e del glucosio tramite AMPK (100).
Recentemente, uno studio controllato randomizzato in pazienti con malattia coronarica senza diabete ha dimostrato che la metformina riduce significativamente l’ipertrofia ventricolare sinistra (LVH), uno dei più potenti fattori prognostici nella malattia coronarica.
Questo studio ha rilevato che la metformina ha ridotto in gran parte la massa ventricolare sinistra indicizzata all’altezza, alla massa ventricolare sinistra, al peso corporeo e allo stress ossidativo (101). Diversi studi hanno riportato i benefici della metformina nelle malattie cardiovascolari e nell’insufficienza cardiaca in pazienti con o senza diabete e sarà interessante esplorare più possibili applicazioni della metformina in futuro.
Metformina e invecchiamento
L’invecchiamento è considerato come un fatto della vita inevitabile ed è modulato da fattori genetici e dietetici. La qualità della vita delle persone peggiora gradualmente, fino a perdere la capacità di prendersi cura di sé e diventare ricoverati in ospedale. Dai tempi antichi a quelli moderni, le persone hanno continuamente cercato diversi tipi di farmaci per aumentare la loro durata di vita o la loro durata di salute (102).
La diminuzione della capacità di rigenerare i tessuti danneggiati e il deterioramento dei processi omeostatici sono considerati come caratteristiche biologiche dell’invecchiamento (103). L’invecchiamento aumenta la probabilità di molti esiti di salute, tra cui diabete, malattie cardiovascolari, malattia coronarica, cancro, depressione, osteoporosi e soprattutto malattie neurodegenerative, come il morbo di Alzheimer (AD) e il morbo di Parkinson (PD).
Di solito, le cause principali dell’invecchiamento sono i danni al DNA e l’autofagia. L’invecchiamento è il risultato del danno al DNA, che può essere indotto da ROS, alchilazione, idrolisi, sostanze chimiche, ultravioletti e altre radiazioni (104). Anche i fattori genetici e ambientali coinvolti nella regolazione dell’autofagia sono fattori critici nel processo di invecchiamento (105).
L’uso clinico della metformina nell’invecchiamento è appena iniziato. In Caenorhabditis elegans, è stato dimostrato che la metformina prolunga la durata della vita, ma non sono stati osservati effetti evidenti sull’invecchiamento negli esseri umani. Tuttavia, la metformina migliora le malattie legate all’invecchiamento, come diabete, CVD e disturbi cognitivi, portando a una maggiore durata della vita in questi pazienti.
Nei pazienti con T2D, la metformina ha ridotto il rischio di morte correlata al diabete del 42% (106). Un altro studio clinico ha dimostrato che il trattamento con metformina per circa 24 settimane ha migliorato le prestazioni cognitive e ridotto i sintomi depressivi (107).
I meccanismi attraverso i quali la metformina influisce sul processo di invecchiamento dipendono in parte dalla regolazione del metabolismo del glucosio. Inibendo il complesso mitocondriale I, la metformina riduce la produzione endogena di ROS e successivamente riduce il danno al DNA (60).
Attivando l’AMPK, la metformina è in grado di inibire la segnalazione di NF-κB e attenuare l’infiammazione cellulare (108). La metformina porta anche a una diminuzione dei livelli di insulina e sopprime la segnalazione IGF-1 e la segnalazione mTOR, tutti insieme determinando la soppressione dell’infiammazione e dell’autofagia che è benefica per il processo di invecchiamento (109). Inoltre, è stato dimostrato che la metformina ha una funzione nella regolazione del microbioma, che può essere un altro modo per influenzare l’invecchiamento (110).
Inoltre, la metformina riduce il danno neuronale e migliora la privazione di ossigeno / glucosio, migliorando così la sopravvivenza neuronale e le funzioni neuroprotettive (108). A causa del suo ruolo protettivo, la metformina potrebbe essere una buona scelta per l’intervento farmacologico contro l’invecchiamento e le malattie legate all’invecchiamento in individui con o senza diabete.
Metformina e malattie renali
Il danno renale acuto (AKI) e la malattia renale cronica (CKD) sono due delle principali malattie renali che vengono definite come una rapida perdita della funzione renale che si verifica in poche ore o giorni e una progressiva perdita della funzione renale che si verifica in pochi mesi o anni, rispettivamente (111).
Mancano ancora cure efficaci per queste malattie. Il diabete è considerato un’importante causa di malattie renali e la metformina è un candidato interessante per il trattamento di malattie renali, sebbene il suo uso fosse limitato in precedenza (112). Gli studi hanno dimostrato che la somministrazione orale giornaliera di metformina potrebbe migliorare la fibrosi renale e normalizzare la struttura e la funzione renale.
Questi effetti possono essere mediati dalla via di segnalazione AMPK, che può regolare la crescita cellulare e l’utilizzo dell’energia. Un altro studio ha scoperto che in un modello murino di CKD, la metformina potrebbe sopprimere il danno renale e migliorare la funzione renale, attraverso la segnalazione ACC mediata da AMPK (113).
Negli esseri umani, la metformina è anche benefica per le malattie renali. Fatta eccezione per gli effetti nei pazienti con danno renale indotto dal diabete, gli studi clinici hanno suggerito che la somministrazione continua di metformina ha migliorato la funzione renale e la sopravvivenza nei pazienti con AKI e CKD (114). Vale la pena notare che il dosaggio appropriato di metformina è molto importante nel trattamento delle malattie renali. I meccanismi alla base di questi ruoli protettivi renali della metformina possono essere correlati alla regolazione dell’utilizzo del glucosio, alla diminuzione dell’infiammazione cellulare e allo stress ossidativo.
Conclusioni
La metformina è un farmaco clinico ampiamente utilizzato con numerosi vantaggi (Tabella 1), che attraverso diverse vie di segnalazione (Figura 1). La caratteristica più notevole della metformina è l’anti-iperglicemia. Studi cellulari e animali hanno scoperto che la metformina inibisce l’espressione di geni gluconeogenici nella via dipendente da AMPK o nella via indipendente, per sopprimere la produzione di glucosio epatico.
Inoltre, la metformina riduce i livelli di glucosio alterando l’utilizzo del lattato per la gluconeogenesi, migliorando il trasporto e l’assorbimento del glucosio o modificando il microbiota intestinale.
Studi clinici accumulati hanno valutato che la metformina ha avuto benefici su diversi tumori. La metformina previene la crescita, la sopravvivenza e le metastasi delle cellule tumorali e modifica anche il microambiente tumorale per sopprimere lo sviluppo del cancro. I meccanismi molecolari sottostanti includono l’inibizione della segnalazione di mTOR, l’attivazione di p53, l’autofagia e l’apoptosi, la ridotta generazione di ROS, il danno al DNA e la risposta infiammatoria. Inoltre, la metformina ha dimostrato di avere effetti benefici su malattie del fegato, obesità, malattie cardiovascolari, malattie legate all’età e malattie renali, riducendo così il rischio di morte.
Queste azioni della metformina erano correlate all’attivazione di AMPK o all’inibizione del complesso mitocondriale I, influenzando successivamente il metabolismo cellulare. Tutte queste conoscenze ci aiutano a comprendere l’azione della metformina sulle malattie, che possono fornire nuovi potenziali bersagli terapeutici. Le funzioni della metformina, tuttavia, sono complicate e devono essere esplorate ulteriormente.
Data la sua sicurezza nota e l’uso a lungo termine negli esseri umani, la metformina sta diventando un’opzione di trattamento promettente per molte malattie.
Tabella 1
Effetti benefici della metformina sulle malattie.
| Patologia | Soggetti | Caratteristiche | Effetti | Riferimenti |
|---|---|---|---|---|
| T2D | Umano | 289 pazienti che hanno ricevuto metformina (da 850 mg al giorno a 850 mg tre volte al giorno) per 29 settimane | I livelli di glucosio plasmatico a digiuno e HbA 1c sono diminuiti | (22) |
| Umano | 451 pazienti che hanno ricevuto metformina (500-2.000 mg al giorno) per 14 settimane | I livelli di glucosio plasmatico a digiuno sono diminuiti in modo dose-dipendente | (23) | |
| Umano | Studio clinico randomizzato e in doppio cieco di 5 anni | I livelli di glucosio plasmatico a digiuno sono diminuiti | (24) | |
| Umano | 632 individui che hanno ricevuto metformina e glibenclamide per 29 settimane | Migliore controllo del glucosio rispetto alla monoterapia con metformina | (22) | |
| Umano | 372 individui che assumevano metformina e glimepriride | Migliore controllo del glucosio rispetto alla monoterapia con metformina | (25) | |
| Umano | Trattamento con metformina e troglitazone per 3 mesi | Livelli di glucosio plasmatico a digiuno inferiori rispetto alla monoterapia con metformina | (26) | |
| Umano | Combinazione di metformina con inibitori DPP4, inibitori SGLT2, agonisti del recettore GLP1 | Migliore controllo del glucosio rispetto alla monoterapia con metformina | (27, 28) | |
| Umano | 96 o 390 pazienti che ricevevano metformina e insulina | Migliore controllo del glucosio e dell’aumento di peso rispetto alla terapia con metformina | (29, 30) | |
| Umano | Pazienti con deficit cognitivo con metabolismo del glucosio anormale che ricevono metformina | La sensibilità all’insulina è migliorata, i livelli di insulina a digiuno sono diminuiti | (31) | |
| Tumore al seno | Umano | Pazienti con T2D che ricevono metformina | L’incidenza del cancro al seno nel T2D è ridotta | (68) |
| Cellule tumorali umane e topi | Terapia combinata di eme e metformina | Crescita del tumore inibita | (71) | |
| Cancro al sangue | Linee cellulari e umani | Cellule staminali o pazienti, metformina da sola o in combinazione con altri agenti | Crescita cellulare e proliferazione compromessa | (73, 75) |
| Cancro colorettale | Linee cellulari e umani | Linee cellulari o pazienti che ricevono metformina | Lo sviluppo e il progresso del CRC sono stati inibiti | (77, 78) |
| Tumore endometriale | Umano | Pazienti diabetici con cancro dell’endometrio che ricevono metformina | Il tasso di sopravvivenza di questi pazienti è aumentato | (80) |
| Melanoma | Cellule umane e topi | Cellule o topi trattati con metformina | Crescita cellulare e metastasi inibite | (83) |
| Cancro osseo | Umano e ratto | Pazienti o ratti che ricevono metformina | Crescita cellulare e proliferazione soppressa | (86) |
| Obesità | Umani e topi | Trattamento con metformina in esseri umani e topi obesi | Perdita di peso nell’uomo; lipolisi e termogenesi migliorate nei topi | (89, 90) |
| HCC | Umano | Pazienti diabetici trattati con metformina | Il rischio di morte è aumentato | (91) |
| NAFLD | Umani e topi | Essere umano o topi con malattie del fegato grasso trattati con metformina | Il contenuto di trigliceridi epatici è diminuito | (92, 93) |
| CVD | Umano | Pazienti con o senza diabete che ricevono metformina | L’incidenza di CVD è diminuita | (98, 101) |
| Invecchiamento | Umano | Pazienti con deficit cognitivo trattati con metformina | Le malattie legate all’invecchiamento sono migliorate e il rischio di morte è diminuito | (107–109) |
| AKI e CKD | Umano | Pazienti che ricevono la somministrazione orale di metformina | La struttura e la funzione del rene sono migliorate | (113, 114) |
Riepilogo della metformina in diverse malattie e dei principali meccanismi sottostanti.
link di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7212476/
Ulteriori informazioni: Genes & Development (2020). DOI: 10.1101 / gad.339895.120
