Una conseguenza comune del consumo cronicamente elevato di alcol è un declino della funzione cognitiva , che può persino progredire fino a una demenza conclamata. Tuttavia, non comprendiamo ancora appieno come l’alcol danneggi il cervello.
Un gruppo di ricerca guidato da Stephan Listabarth del Dipartimento di Psichiatria e Psicoterapia di MedUni Vienna, Divisione di Psichiatria Sociale, ha ora sviluppato un’ipotesi in base alla quale i depositi di ferro nel cervello – derivanti dalla carenza di vitamina B1 indotta dall’alcol – possono essere considerati fattori chiave nel processo cognitivo declino .
Il lavoro è stato ora pubblicato sulla principale rivista “Alzheimer’s and Dementia”.
In Austria, circa il 5% della popolazione è dipendente dall’alcol dall’età di 15 anni in poi.
Ciò significa che circa 365.000 persone sono colpite dalle pericolose conseguenze per la salute associate all’elevato consumo di alcol.
Una di queste conseguenze è un declino della funzione cognitiva, in particolare la memoria e l’astrazione. Questo è quindi indicato come demenza correlata all’alcol . Tuttavia, non comprendiamo ancora del tutto l’esatto meccanismo patologico, cioè il modo in cui il cervello viene danneggiato dall’alcol.
I ricercatori Stephan Listabarth, Daniel König e Benjamin Vyssoki del Dipartimento di Psichiatria e Psicoterapia, Divisione di Psichiatria Sociale di MedUni Vienna e Simon Hametner del Dipartimento di Neurologia, Divisione di Neuropatologia e Neurochimica di MedUni Vienna, hanno ora avanzato un’ipotesi plausibile per spiegare l’alcol- danno cerebrale indotto: il deterioramento cognitivo è causato da depositi di ferro nel cervello ma la somministrazione di vitamina B1 potrebbe proteggere il cervello da questi depositi.
Sappiamo da varie malattie neurodegenerative che i depositi di ferro nel cervello sono responsabili dei danni ai tessuti nervosi.
Questi depositi possono anche essere rilevati in specifiche regioni del cervello (compresi i gangli della base) nelle persone che bevono molto alcol.
L’ipotesi avanzata dagli autori dello studio offre ora anche una spiegazione del motivo per cui i depositi di ferro sono così prevalenti in questo gruppo di pazienti: un elevato consumo di alcol determina livelli elevati di ferro nel sangue e anche una carenza di vitamina B1 (tiamina), che, tra le altre cose, è importante per mantenere la barriera emato-encefalica.
Se queste due situazioni coincidono, depositerà più ferro all’interno del cervello, portando infine a danni ossidativi ai tessuti.
Questo ruolo recentemente descritto della vitamina B1 in questo processo potrebbe rappresentare un enorme passo avanti nella nostra comprensione dello sviluppo del danno neurologico correlato all’alcol e, in particolare, potrebbe offrire un nuovo punto di attacco per approcci preventivi e terapeutici.
Sarebbe quindi concepibile somministrare in futuro la sostituzione continua della vitamina B1, come misura preventiva.
I ricercatori ritengono che sarebbe utile valutare anche l’uso di farmaci per ridurre i livelli di ferro (es. Chelanti), come già fatto in altre malattie neurodegenerative.
Gli autori del presente lavoro hanno già iniziato a pianificare uno studio clinico prospettico per convalidare la relazione sopra menzionata tra dipendenza da alcol, carenza di vitamina B1 e depositi di ferro cerebrale e per fornire una base per ulteriori ricerche nel campo della demenza alcol-correlata nel futuro.
Il consumo di alcol può danneggiare il cervello attraverso numerosi meccanismi, molti dei quali sono discussi negli articoli di questo numero di Alcohol Research & Health . Uno di questi meccanismi comporta la ridotta disponibilità di un nutriente essenziale, la tiamina, al cervello come conseguenza del consumo cronico di alcol.
Questo articolo descrive il ruolo normale della tiamina nel funzionamento del cervello e le conseguenze patologiche che derivano dalla carenza di tiamina. Vengono quindi riviste le azioni specifiche della tiamina a livello cellulare, seguita da una discussione su come l’alcol influisce sull’elaborazione e sulla disponibilità di tiamina da parte del corpo e sull’utilizzo della tiamina da parte delle cellule.
Infine, l’articolo esplora l’ipotesi che le persone possano differire nella loro sensibilità alla carenza di tiamina e che diverse regioni del cervello possano essere più o meno sensibili a una carenza di questo importante nutriente. La carenza di tiamina è particolarmente importante perché può esacerbare molti degli altri processi mediante i quali l’alcol induce lesioni cerebrali, come descritto in altri articoli in questo numero di Alcohol Research & Health.
Che cos’è la tiamina e quali sono le conseguenze della carenza di tiamina?
La tiamina, nota anche come vitamina B 1 , è un nutriente essenziale richiesto da tutti i tessuti, compreso il cervello. Il corpo umano stesso non può produrre tiamina ma deve ingerirla con la dieta.
Gli alimenti ricchi di tiamina includono carne (ad esempio, maiale) e pollame; cereali integrali (es. riso integrale e crusca); noccioline; e fagioli secchi, piselli e soia. Inoltre, molti alimenti negli Stati Uniti sono comunemente fortificati con tiamina, compresi pane e cereali. Gli esseri umani richiedono un minimo di 0,33 milligrammi (mg) di tiamina per ogni 1.000 kilocalorie (kcal) di energia che consumano, in altre parole, le persone che consumano una dieta regolare di 2.000 kcal al giorno dovrebbero ingerire un minimo di 0,66 mg di tiamina al giorno ( Hoyumpa 1980 ).
Per fornire un margine di sicurezza, si raccomanda attualmente un’assunzione giornaliera di 1,1 mg di tiamina per le donne adulte e di 1,2 mg per gli uomini adulti. 1 Gli studi hanno rilevato che la maggior parte delle persone sane consuma tipicamente da 0,4 a 2,0 mg di tiamina al giorno ( Woodhill e Nobile 1972 ).
Nel corpo, concentrazioni particolarmente elevate di tiamina si trovano nei muscoli scheletrici e nel cuore, fegato, reni e cervello ( Singleton e Martin 2001 ). Nei tessuti, la tiamina è necessaria per l’assemblaggio e il corretto funzionamento di diversi enzimi importanti per la scomposizione, o metabolismo, delle molecole di zucchero in altri tipi di molecole (cioè nel catabolismo dei carboidrati).
Il corretto funzionamento di questi enzimi che utilizzano la tiamina è necessario per numerose reazioni biochimiche critiche nel corpo, inclusa la sintesi di alcune sostanze chimiche del cervello (cioè neurotrasmettitori); produzione delle molecole che costituiscono il materiale genetico delle cellule (cioè acidi nucleici); e la produzione di acidi grassi, steroidi e alcune molecole di zucchero complesse.
Inoltre, un funzionamento inadeguato degli enzimi che utilizzano la tiamina può interferire con le difese del corpo contro il danno (cioè lo stress ossidativo) causato da molecole di ossigeno nocive e altamente reattive chiamate radicali liberi. (Per ulteriori informazioni, vedere la sezione “Azioni della tiamina nella cellula”.)
Poiché la tiamina e gli enzimi che la utilizzano sono presenti in tutte le cellule del corpo, sarebbe plausibile che una tiamina inadeguata colpisca tutti i sistemi di organi; tuttavia, le cellule del sistema nervoso e del cuore sembrano particolarmente sensibili agli effetti della carenza di tiamina.
Pertanto, la conseguente compromissione del funzionamento degli enzimi che utilizzano la tiamina colpisce principalmente i sistemi cardiovascolare e nervoso. Le manifestazioni classiche della cardiopatia correlata alla carenza di tiamina includono un aumento del flusso sanguigno attraverso i vasi del corpo, insufficienza cardiaca e ritenzione di sodio e acqua nel sangue. Nel cervello, la tiamina è richiesta sia dalle cellule nervose (cioè i neuroni) che da altre cellule di supporto nel sistema nervoso (cioè le cellule gliali).
La carenza di tiamina è la causa accertata di un disturbo neurologico legato all’alcol noto come sindrome di Wernicke-Korsakoff (WKS), ma contribuisce anche in modo significativo ad altre forme di danno cerebrale indotto dall’alcol, come vari gradi di deterioramento cognitivo, compreso il più grave , demenza persistente indotta da alcol (cioè, “demenza alcolica”). Questi disturbi sono discussi nelle sezioni seguenti.
Encefalopatia di Wernicke e psicosi di Korsakoff
La WKS consiste tipicamente di due componenti, una condizione grave e di breve durata chiamata encefalopatia di Wernicke (WE) e una condizione di lunga durata e debilitante nota come psicosi di Korsakoff. WE è una malattia neurologica acuta pericolosa per la vita causata da carenza di tiamina.
Nei paesi ricchi, dove le persone normalmente ricevono una quantità adeguata di tiamina dalla loro dieta, la carenza di tiamina è più comunemente causata dall’alcolismo ( Singleton e Martin 2001 ); di conseguenza, in questi paesi WE si trova principalmente negli alcolisti ( Ragan et al. 1999 ). I sintomi di WE includono confusione mentale, paralisi dei nervi che muovono gli occhi (cioè, disturbi oculomotori) e una ridotta capacità di coordinare i movimenti, in particolare degli arti inferiori (cioè, atassia).
Ad esempio, i pazienti con WE potrebbero essere troppo confusi per trovare la via d’uscita da una stanza o potrebbero non essere nemmeno in grado di camminare. Molti pazienti WE, tuttavia, non mostrano tutti e tre questi segni e sintomi, e i medici che lavorano con gli alcolisti devono essere consapevoli che WE può essere presente anche se il paziente si presenta con solo uno o due di essi.
Infatti, studi neuropatologici dopo la morte indicano che molti casi di encefalopatia da carenza di tiamina potrebbero non essere diagnosticati in vita perché non tutti i segni e sintomi “classici” sono presenti o riconosciuti.
Circa l’80-90% degli alcolisti con WE sviluppa la psicosi di Korsakoff, una sindrome neuropsichiatrica cronica caratterizzata da anomalie comportamentali e disturbi della memoria ( Victor et al. 1989 ).
Sebbene questi pazienti abbiano problemi a ricordare vecchie informazioni (ad esempio, amnesia retrograda), è il disturbo nell’acquisizione di nuove informazioni (ad esempio, amnesia anterograda) che colpisce di più.
Ad esempio, questi pazienti possono impegnarsi in una discussione dettagliata degli eventi della loro vita ma non ricordano di aver mai avuto quella conversazione un’ora dopo. A causa di questi caratteristici deficit di memoria, la psicosi di Korsakoff è anche chiamata disturbo amnesico da alcol. È ancora piuttosto controverso, tuttavia, se la psicosi di Korsakoff sia sempre preceduta da WE o se si sviluppi a singhiozzo, senza un episodio palese di WE.
Il ruolo della tiamina nello sviluppo della WKS è supportato dai risultati secondo cui somministrare questo nutriente ai pazienti con WKS inverte molti dei sintomi acuti della malattia, sebbene in alcune persone alcune conseguenze neuropsichiatriche croniche di una precedente carenza di tiamina possano persistere anche con un trattamento appropriato ( vedi Singleton e Martin 2001 ).
Nei casi più gravi, questi sintomi persistenti soddisfano i criteri della psicosi di Korsakoff in piena regola. Altre persone possono mostrare segni e sintomi neurologici più sottili, come anomalie in una regione del cervello chiamata cervelletto (come descritto nella sezione seguente) e un’infiammazione o degenerazione dei nervi periferici (ad esempio, neuropatia), nonché cambiamenti nel comportamento e nei problemi con l’apprendimento, la memoria e il processo decisionale.
Nei paesi ricchi come gli Stati Uniti, dove altre forme di malnutrizione sono rare, la carenza di tiamina e la conseguente WKS si verificano più comunemente tra gli alcolisti. Ad oggi ci sono solo poche stime di quanto sia comune il WKS tra gli alcolisti.
Negli studi autoptici, le anomalie cerebrali caratteristiche della WKS erano presenti in circa il 13% degli alcolisti ( Harper et al. 1988 ). Queste anomalie includono lesioni nelle aree cerebrali chiamate corpi mammillari, talamo, ipotalamo, tronco encefalico e cervelletto (vedere figura 1).
Altri studi hanno scoperto che solo il 20% circa degli alcolisti in cui la presenza di WKS è stata confermata all’autopsia era stata diagnosticata con il disturbo prima della morte ( Harper 1998 ). Pertanto, la presentazione clinica non è sempre facilmente riconosciuta dai medici; spesso è richiesto un esame del cervello durante l’autopsia per la diagnosi definitiva.
Le regioni cerebrali affette da carenza di tiamina includono il cervelletto, i corpi mammillari, il talamo, l’ipotalamo e il tronco cerebrale.
Sebbene la WKS nei paesi sviluppati si verifichi più comunemente tra gli alcolisti, anche altri gruppi di pazienti sono a rischio di sviluppare la malattia. Ad esempio, tutte le persone che sono malnutrite (p. Es., Perché sono infette da HIV o sono sottoposte a chemioterapia antitumorale) o che hanno una malattia metabolica che porta ad un ridotto assorbimento (cioè assorbimento) o utilizzo della tiamina possono sviluppare carenza di tiamina.
Anche i pazienti con grave malattia renale sottoposti a dialisi regolare sono inclini all’encefalopatia e una parte sostanziale di loro è stata trovata soffrire di carenza di tiamina ( Hung et al. 2001 ). Infine, i pazienti che ricevono infusioni endovenose di carboidrati (p.es., zucchero destrosio) possono manifestare episodi di carenza di tiamina, in particolare se sono già a rischio di ricevere livelli inadeguati di questo nutriente perché sono alcolizzati, poiché la tiamina è utilizzata nel metabolismo di quei carboidrati (vedi Ferguson et al. 1997 ).
Degenerazione cerebellare
Notevolmente più comune della WKS tra gli alcolisti è una condizione chiamata degenerazione cerebellare, che si sviluppa tipicamente dopo 10 o più anni di alcolismo ( Charness 1993 ). Negli studi autoptici, il 40 per cento o più degli alcolisti ha mostrato segni di questa condizione ( Torvik 1987 ), che è caratterizzata da restringimento (cioè atrofia) di alcune regioni del cervelletto.
Questa area del cervello è coinvolta principalmente nella coordinazione muscolare. Inoltre è sempre più riconosciuto per il suo ruolo in vari aspetti del funzionamento cognitivo e sensoriale ( Parks et al. 2003 ).
Di conseguenza, la degenerazione cerebellare è associata a difficoltà di coordinazione del movimento e movimenti oculari involontari, come il nistagmo. La degenerazione cerebellare si trova sia negli alcolisti con WKS che in quelli senza di essa, ma poiché i pazienti con WKS hanno tipicamente un grado più elevato di atrofia cerebellare, sembra probabile che anche la carenza di tiamina sia la causa predominante della degenerazione cerebellare.
Il frequente verificarsi di degenerazione cerebellare negli alcolisti è coerente con gli studi che dimostrano che il cervelletto è particolarmente sensibile agli effetti della carenza di tiamina. (Per ulteriori informazioni su questi studi, vedere la sezione “Sensibilità differenziale di varie regioni del cervello”.)
Come risultato di questa particolare suscettibilità, ci si aspetterebbe che gli effetti della carenza di tiamina appaiano prima nel cervelletto, manifestandosi come degenerazione cerebellare e sintomi associati. In un numero minore di pazienti, le conseguenze di una quantità insufficiente di tiamina progredirebbero in altre regioni del cervello e porterebbero a disfunzioni cerebrali più diffuse, tra cui disturbo amnesico alcolico o demenza persistente indotta da alcol. Vai a:
Le azioni della tiamina nella cellula
Per comprendere i meccanismi attraverso i quali la carenza di tiamina, sia essa indotta dall’alcolismo o da altre cause, porta a danni cerebrali, è innanzitutto necessario comprendere il ruolo normale della tiamina nella cellula. Le indagini su questo problema si sono concentrate su tre enzimi che richiedono la tiamina come cofattore.
Questi enzimi sono chiamati transketolasi, piruvato deidrogenasi (PDH) e alfa-chetoglutarato deidrogenasi (α-KGDH); partecipano tutti al catabolismo delle molecole di zucchero (cioè i carboidrati) nel corpo, come descritto nei paragrafi seguenti.
Ciascuno di questi enzimi è costituito da diversi componenti che devono essere assemblati per produrre l’enzima funzionale e l’aggiunta di tiamina è un passaggio fondamentale in questo processo di assemblaggio. Di conseguenza, la carenza di tiamina provoca livelli non ottimali di enzimi funzionali nella cellula, oltre a interferire con l’attività di quegli enzimi.
La transketolasi è un enzima importante in una via biochimica chiamata via del pentoso fosfato. In questo insieme di reazioni biochimiche, una molecola chiamata glucosio-6-fosfato, che è derivata dallo zucchero glucosio, viene modificata dalla transketolasi, producendo due prodotti: uno zucchero chiamato ribosio-5-fosfato e una molecola chiamata nicotinammide adenina dinucleotide fosfato ridotto (NADPH) (vedi figura 2).
Entrambe queste molecole sono essenziali per la produzione di numerose altre importanti molecole nella cellula. Il ribosio-5-fosfato è necessario per la sintesi di acidi nucleici, molecole di zucchero complesse e altri composti. NADPH fornisce atomi di idrogeno per reazioni chimiche che provocano la produzione di steroidi, acidi grassi, amminoacidi, alcuni neurotrasmettitori e altre molecole.
Inoltre, il NADPH svolge un ruolo importante nella sintesi del glutatione, un composto essenziale nella difesa dell’organismo dallo stress ossidativo. Per funzionare correttamente, tutte le cellule richiedono determinati livelli di NADPH e ribosio-5-fosfato e la reazione biochimica mediata dalla transketolasi è fondamentale per mantenere i livelli appropriati di entrambe le molecole.
L’enzima tiamina-dipendente transketolasi è un enzima importante nella scomposizione del glucosio attraverso una via biochimica chiamata via del pentoso fosfato. Il glucosio viene prima convertito in una molecola chiamata glucosio-6-fosfato, che entra nella via del pentoso fosfato dove viene ulteriormente modificata dalla transketolasi. Durante quella reazione si formano due prodotti: lo zucchero ribosio-5-fosfato e una molecola chiamata nicotinammide adenina dinucleotide fosfato ridotto (NADPH). Il ribosio-5-fosfato è necessario per la sintesi di acidi nucleici, molecole di zucchero complesse e altri composti chiamati coenzimi che sono essenziali per il funzionamento di vari enzimi. NADPH fornisce atomi di idrogeno per reazioni chimiche che provocano la produzione di coenzimi, steroidi, acidi grassi, amminoacidi e neurotrasmettitori. Inoltre, Il NADPH svolge un ruolo importante nella sintesi del glutatione, un composto essenziale per le difese dell’organismo dai danni da stress ossidativo. La ridotta attività della transketolasi interferisce con tutti questi processi biochimici essenziali.
Anche gli altri due enzimi che richiedono tiamina, PDH e α-KGDH, partecipano a diverse fasi della scomposizione e conversione del glucosio-6-fosfato attraverso due catene consecutive di reazioni biochimiche chiamate glicolisi e ciclo dell’acido citrico (vedi figura 3).
La funzione principale di queste vie è la generazione di una molecola chiamata adenosina trifosfato (ATP), che fornisce energia per numerosi processi e reazioni cellulari. La diminuzione delle attività di PDH e α-KGDH può provocare una ridotta sintesi di ATP, che a sua volta può contribuire al danno cellulare e persino alla morte cellulare.
Inoltre, il corretto funzionamento della PDH è essenziale per la produzione del neurotrasmettitore acetilcolina così come per la sintesi di un composto chiamato mielina, che forma una guaina attorno alle estensioni (cioè gli assoni) di molti neuroni, garantendo così la capacità di questi neuroni per condurre segnali.
Il ciclo dell’acido citrico e l’α-KGDH svolgono un ruolo nel mantenimento dei livelli dei neurotrasmettitori glutammato, acido gamma-amminobutirrico (GABA) e aspartato, nonché nella sintesi proteica. Pertanto, gli enzimi che utilizzano la tiamina svolgono numerosi ruoli vitali nel funzionamento delle cellule, e in particolare dei neuroni.
Gli enzimi tiamina-dipendenti piruvato deidrogenasi (PDH) e α-chetoglutarato deidrogenasi (α – KGDH) partecipano al metabolismo del glucosio attraverso due reazioni biochimiche, la glicolisi e il ciclo dell’acido citrico. La funzione principale di questi due gruppi di reazioni è quella di generare adenosina trifosfato (ATP), che fornisce energia alle cellule. La ridotta attività di PDH e α – KGDH derivante dalla carenza di tiamina può portare a una minore sintesi di ATP, che a sua volta può contribuire al danno cellulare e persino alla morte cellulare. Inoltre, la PDH è necessaria per produrre il neurotrasmettitore acetilcolina e per generare la mielina, un composto che forma una guaina attorno alle estensioni (cioè gli assoni) di molti neuroni, assicurando così il corretto funzionamento neuronale. Il ciclo dell’acido citrico e l’α – KGDH svolgono un ruolo nel mantenimento dei livelli dei neurotrasmettitori glutammato,
Quando i livelli di tiamina diminuiscono, i livelli di attività di tutti e tre gli enzimi si riducono in una certa misura. Le riduzioni specifiche dipendono sia dall’enzima che dal tipo di cellula studiata ( Singleton e Martin 2001 ).
Nel complesso, l’attività della transketolasi può essere la misura più sensibile della carenza di tiamina. Gli studi sui ratti hanno scoperto che l’attività della transketolasi può essere ridotta fino al 90% nelle regioni del cervello che sono più sensibili alla carenza di tiamina ( Gibson et al. 1984 ).
Un sostanziale declino dell’attività della transketolasi derivante dalla carenza di tiamina è stato persino riscontrato in varie aree cerebrali di alcolisti che non presentano i segni clinici e neuropatologici di WE ( Lavoie e Butterworth 1995 ), suggerendo che la carenza di tiamina può causare effetti avversi anche prima di gravi danni cerebrali diventa ovvio.
Assorbimento della tiamina nella cellula
La tiamina viene ingerita con la dieta e per esercitare i suoi effetti sulle cellule deve essere trasportata dal tratto gastrointestinale ai tessuti e alle cellule. Questo trasporto prevede almeno quattro passaggi:
- Assorbimento dall’intestino nelle cellule che rivestono l’intestino
- Trasportare da quelle cellule nel flusso sanguigno
- Assorbimento dal sangue nei tessuti e nelle cellule; per la tiamina trasportata al cervello ciò include anche l’attraversamento della barriera emato-encefalica
- Trasporto all’interno delle cellule nelle aree in cui è necessaria la tiamina (p. Es., Alle fabbriche di energia della cellula, ai mitocondri, dove agiscono PDH e α-KGDH, o al nucleo, dove la tiamina regola l’attività genica).
Queste fasi di trasporto vengono eseguite da una o più molecole trasportatrici di tiamina. I ricercatori hanno recentemente identificato e clonato il gene per un trasportatore di tiamina umana (vedi Singleton e Martin 2001 ). Tuttavia, le caratteristiche del processo di trasporto della tiamina differiscono tra i diversi tessuti e tipi di cellule, suggerendo che possono esistere varianti di un tipo di trasportatore o anche diversi tipi di trasportatori.
In effetti, recentemente è stato clonato un secondo gene trasportatore della tiamina ( Rajgopal et al. 2001 ). Come verrà descritto più dettagliatamente nella sezione “Sensibilità differenziale alla carenza di tiamina”, sottili variazioni nella molecola trasportatrice tra le cellule o tra le persone, che comportano una ridotta capacità di trasportare la tiamina, possono contribuire alla sensibilità differenziale alla carenza di tiamina.
Una volta assorbita nelle cellule, la tiamina viene prima modificata mediante l’aggiunta di uno o più gruppi fosfato. Il composto contenente due gruppi fosfato (tiamina difosfato [ThDP]) è la molecola attiva effettiva che funge da cofattore per i vari enzimi che richiedono tiamina. I livelli di tiamina priva di fosfati nella cellula sono relativamente bassi e sono strettamente regolati dalla rapida conversione alle forme fosforilate.
Meccanismi di danno cellulare indotto da carenza di tiamina
La carenza di tiamina può portare a danni cellulari nel sistema nervoso centrale attraverso diversi meccanismi.
In primo luogo, i cambiamenti nel metabolismo dei carboidrati, in particolare la riduzione dell’attività dell’α-KGDH, possono portare a danni ai mitocondri. Poiché i mitocondri producono di gran lunga la maggior parte dell’energia richiesta per la funzione cellulare, il danno mitocondriale può provocare la morte cellulare attraverso un meccanismo chiamato necrosi (vedi Singleton e Martin 2001 ).
In secondo luogo, i disturbi associati alla carenza di tiamina in alcuni tipi di cellule portano all’apoptosi, una forma di morte cellulare programmata (o suicidio cellulare) che serve a rimuovere le cellule danneggiate dall’organismo (vedi Singleton e Martin 2001 ).
In terzo luogo, il metabolismo dei carboidrati alterato può portare a uno stato cellulare chiamato stress ossidativo ( Calingasan et al. 1999 ; Todd e Butterworth 1999 ), caratterizzato da livelli eccessivi di molecole altamente reattive chiamate radicali liberi e / o dalla presenza di livelli insufficienti di composti da eliminare quei radicali liberi (cioè antiossidanti, come il glutatione). Lo stress ossidativo può portare a vari tipi di danni cellulari e persino alla morte cellulare.
Effetti dell’alcol sull’assorbimento e sulla funzione della tiamina
Come notato in precedenza, la carenza di tiamina nei paesi ricchi è chiaramente collegata all’alcolismo, che si verifica fino all’80% degli alcolisti (ad esempio, Morgan 1982 ). Tuttavia, solo un sottoinsieme di questi alcolisti sviluppa disturbi cerebrali come la WKS. Inoltre, i gemelli identici (che condividono tutte le loro informazioni genetiche) mostrano una maggiore somiglianza rispetto alla malattia cerebrale indotta dall’alcol rispetto ai gemelli fraterni (che condividono in media il 50% delle loro informazioni genetiche).
Queste due osservazioni hanno portato alla conclusione che può esistere una predisposizione genetica alla carenza di tiamina e ai suoi effetti, come sarà discusso più dettagliatamente nella sezione “Sensibilità differenziale alla carenza di tiamina”.
La ricerca negli ultimi 30 anni ha identificato diversi meccanismi attraverso i quali l’alcolismo può contribuire alla carenza di tiamina. Il più importante di questi meccanismi (come discusso in Hoyumpa 1980 ) include:
- Apporto nutritivo inadeguato
- Diminuzione dell’assorbimento di tiamina dal tratto gastrointestinale e ridotto assorbimento nelle cellule
- Utilizzo alterato della tiamina nelle cellule.
Assunzione nutrizionale inadeguata
Sebbene la maggior parte delle persone richieda un minimo di 0,33 mg di tiamina per ogni 1.000 kcal di energia consumata, gli alcolisti tendono a consumare meno di 0,29 mg / 1.000 kcal ( Woodhill e Nobile 1972 ).
Infatti, in uno studio iniziale su 3.000 alcolisti ricoverati in ospedale a causa di sintomi di astinenza da alcol o altre malattie alcol-correlate, il 40% mostrava una carenza periodica di tiamina durante le abbuffate, il 25% mostrava una carenza di tiamina prolungata con alcuni periodi di assunzione normale e 35 per cento mostrava una continua carenza di tiamina ( Leevy e Baker 1968 ).
Uno studio successivo ha rilevato che i pazienti alcolisti avevano livelli medi significativamente più bassi di un composto di tiamina contenente un gruppo fosfato (cioè tiamina monofosfato), ma i livelli medi di tiamina libera e ThDP erano simili negli alcolisti e nei soggetti di controllo ( Tallaksen et al.1992 ) .
Tuttavia, alcuni degli alcolisti in quello studio avevano livelli estremamente elevati di tiamina libera, suggerendo che potrebbero aver avuto un problema nelle fasi che portano alla conversione della tiamina nella sua forma attiva contenente fosfati.
Diminuzione dell’assorbimento di tiamina dal tratto gastrointestinale
Gli studi sugli animali hanno contribuito a chiarire i meccanismi di assorbimento della tiamina normale e alterato dall’alcol dal tratto gastrointestinale nel sangue e nelle cellule.
Per essere utilizzata dall’organismo, la tiamina deve attraversare una serie di barriere, prima trasferendosi attraverso le membrane delle cellule che rivestono l’intestino (cioè, gli enterociti), quindi entrando in quelle cellule e quindi attraversando le membrane all’altra estremità delle cellule per entrare nel flusso sanguigno.
A basse concentrazioni di tiamina, come quelle normalmente presenti nel corpo umano, questo trasferimento è ottenuto da una specifica molecola trasportatrice della tiamina che richiede energia. Questo è chiamato processo di trasporto attivo e sembra essere associato alla rapida aggiunta di due gruppi fosfato da parte dell’enzima tiamina difosfochinasi (TPK) una volta che la tiamina è all’interno della cellula.
Ad alte concentrazioni di tiamina, tuttavia, come possono essere raggiunte dopo la somministrazione di tiamina aggiuntiva, il trasporto della tiamina avviene attraverso un processo passivo, cioè un meccanismo che non richiede energia.
L’esposizione acuta all’alcool interferisce con l’assorbimento della tiamina dal tratto gastrointestinale a concentrazioni di tiamina basse, ma non elevate ( Hoyumpa 1980 ). Inoltre, negli studi che utilizzano ratti, l’attività dell’enzima TPK da vari tessuti è diminuita con l’esposizione acuta all’alcool a circa il 70% del livello di attività negli animali di controllo e con l’esposizione cronica all’alcol a circa il 50% ( Laforenza et al. 1990 ).
Sebbene nessuno studio abbia verificato se l’alcol influisca direttamente sulla TPK negli esseri umani, analisi indirette hanno scoperto che il rapporto tra tiamina fosforilata (principalmente ThDP) e tiamina è significativamente inferiore negli alcolisti rispetto a quelli non alcolici ( Poupon et al.1990 ; Tallaksen et al.1992 ) – cioè, quella minore quantità di tiamina viene convertita in ThDP. Questa scoperta suggerisce che il TPK è meno attivo negli alcolisti.
Il malassorbimento della tiamina potrebbe diventare clinicamente significativo se combinato con il ridotto apporto dietetico di tiamina che si riscontra tipicamente negli alcolisti, quando altri aspetti dell’utilizzo della tiamina sono compromessi dall’alcol o quando una persona richiede maggiori quantità di tiamina a causa del suo metabolismo o condizione specifica ( ad esempio, nelle donne in gravidanza o in allattamento).
Utilizzo alterato della tiamina
L’utilizzo della tiamina da parte delle cellule può essere influenzato in modi diversi dall’uso cronico di alcol. Come accennato in precedenza, una volta che la tiamina viene importata nelle cellule, viene prima convertita in ThDP mediante l’aggiunta di due gruppi fosfato. Il ThDP si lega quindi agli enzimi che utilizzano la tiamina, una reazione che richiede la presenza di magnesio.
Il consumo cronico di alcol porta spesso a una carenza di magnesio, tuttavia ( Morgan 1982 ; Rindi et al.1992 ), che può anche contribuire a un funzionamento inadeguato degli enzimi che usano la tiamina e può causare sintomi simili a quelli della carenza di tiamina. In questo caso, qualsiasi tiamina che raggiunge le cellule non può essere utilizzata in modo efficace, aggravando qualsiasi carenza di tiamina esistente contemporaneamente.
L’astinenza dall’alcol e il miglioramento della nutrizione hanno dimostrato di invertire alcuni dei disturbi associati alla carenza di tiamina, incluso il miglioramento del funzionamento del cervello ( Martin et al. 1986 ). I ricercatori hanno anche somministrato tiamina a pazienti alcolisti e animali da laboratorio e hanno scoperto che questo trattamento ha invertito alcune delle conseguenze comportamentali e metaboliche della carenza di tiamina ( Victor et al. 1989 ; Lee et al. 1995 ).
Più di recente, i ricercatori hanno somministrato diverse dosi di tiamina per due giorni a un gruppo di alcolisti sottoposti a disintossicazione, a nessuno dei quali è stata diagnosticata la WKS, e quindi hanno testato la memoria di lavoro del partecipante. Questi studi hanno rilevato che i partecipanti che hanno ricevuto la dose più alta di tiamina hanno ottenuto risultati migliori nei test di memoria di lavoro ( Ambrose et al. 2001 ). Vai a:
Sensibilità differenziale alla carenza di tiamina
Differenze di sensibilità tra le persone
Diversi risultati suggeriscono che non tutte le persone sono ugualmente sensibili alla carenza di tiamina e alle sue conseguenze. Ad esempio, sebbene la carenza di tiamina possa verificarsi fino all’80% degli alcolisti ( Tallaksen et al.1992 ; Hoyumpa 1980 ; Morgan 1982 ), solo il 13% circa degli alcolisti sviluppa WKS ( Harper et al.1988 ).
Ciò significa che le conseguenze più gravi della carenza di tiamina si sviluppano solo in un sottogruppo di persone che consumano alcol e hanno una cattiva alimentazione su base cronica. Una possibile spiegazione di questa sensibilità differenziale è che alcune persone sono geneticamente predisposte a sviluppare danni cerebrali dopo aver sperimentato ripetuti episodi di carenza di tiamina correlata all’alcol.
Per indagare su questa ipotesi, i ricercatori hanno studiato le attività degli enzimi che usano la tiamina in pazienti con e senza psicosi di Korsakoff, sostenendo che possono esistere varianti di questi enzimi che potrebbero differire nella loro suscettibilità alla carenza di tiamina. I risultati di queste indagini, tuttavia, sono stati incoerenti. 2
Uno studio ( Blass e Gibson 1977 ) ha confrontato l’attività di transketolasi, PDH e α-KGDH derivate da cellule della pelle di persone con e senza psicosi di Korsakoff. Questi ricercatori hanno scoperto che la transketolasi dei pazienti di Korsakoff legava il ThDP meno avidamente di quanto facesse l’enzima dei soggetti di controllo.
La transketolasi dei pazienti di Korsakoff poteva funzionare normalmente quando era presente una quantità sufficiente di tiamina o ThDP; in condizioni di carenza di tiamina, tuttavia, le molecole di transketolasi non sarebbero in grado di legare abbastanza ThDP per mantenere la normale attività enzimatica.
Di conseguenza, i pazienti di Korsakoff sarebbero più suscettibili allo sviluppo di complicanze da carenza di tiamina rispetto alle persone con una variante della transketolasi che lega più prontamente il ThDP. I ricercatori non hanno trovato differenze, tuttavia, tra i pazienti di Korsakoff e i soggetti di controllo nella capacità degli enzimi PDH e α-KGDH di legarsi al ThDP.
In un altro studio ( Mukherjee et al. 1987 ), i ricercatori hanno studiato l’attività della transketolasi in uomini alcolisti senza psicosi di Korsakoff e i loro figli che non erano stati ancora esposti all’alcol (cioè, che erano ingenui all’alcol) e l’hanno confrontata con l’attività della transketolasi nei soggetti non alcolici. volontari e i loro figli.
Questa analisi ha rilevato che l’enzima degli uomini alcolisti e dei loro figli legava anche il ThDP in modo meno forte rispetto all’enzima dei volontari sani e dei loro figli (padri e figli erano simili tra loro in entrambi i gruppi). Questa scoperta suggerisce che la composizione genetica degli alcolisti o di coloro che sono a rischio di diventare alcolisti (p. Es., Figli di alcolisti che sono ancora ingenui all’alcol) potrebbe far sì che siano più colpiti dalla carenza di tiamina rispetto ai non alcolici.
Altri ricercatori, tuttavia, non hanno trovato differenze nella capacità della transketolasi nei pazienti di Korsakoff e nei soggetti sani di legare il ThDP ( Nixon et al. 1984 ). Diverse ragioni possono spiegare queste differenze nei risultati. Ad esempio, se uno studio include alcolisti attivi, le sostanze tossiche formate durante la degradazione dell’alcol nel corpo (p. Es., Acetaldeide o radicali dell’ossigeno) potrebbero plausibilmente danneggiare la transketolasi, portando ad una ridotta attività della transketolasi anche se la persona non ha una predisposizione genetica. Inoltre, l’elaborazione dei campioni studiati potrebbe aver modificato e disattivato la transketolasi.
Nel complesso, i ricercatori fino ad oggi non hanno trovato alcuna correlazione coerente tra le varianti della transketolasi geneticamente determinate e la sensibilità di una persona alla carenza di tiamina ( McCool et al.1993 ). Per determinare se esiste effettivamente una predisposizione genetica alla carenza di tiamina e al conseguente danno cerebrale, sono necessari studi genetici molecolari più dettagliati.
Un’altra possibile spiegazione per le differenze tra le persone nella loro sensibilità alla carenza di tiamina si è concentrata sull’assemblaggio della transketolasi funzionale. Per produrre un enzima funzionale, due molecole di transketolasi, ciascuna delle quali è legata al ThDP e al magnesio, devono unirsi.
Questa fase di assemblaggio è aiutata da un “fattore di assemblaggio” non ancora identificato, che probabilmente è anche coinvolto nell’assemblaggio di altri enzimi che utilizzano la tiamina. Se questo fattore fosse difettoso, il complesso enzimatico finale si formerebbe a una velocità inferiore e sarebbe instabile ( Wang et al. 1997 ).
I ricercatori hanno identificato almeno una persona con WKS le cui cellule hanno mostrato una maggiore sensibilità alla carenza di tiamina e in cui il fattore di assemblaggio era difettoso ( Wang et al. 1997 ). Altri meccanismi che potrebbero contribuire alle differenze individuali nella sensibilità all’alcolismo potrebbero coinvolgere la variabilità nella capacità di assorbimento della tiamina nelle cellule o nella sensibilità complessiva al danno cellulare indotto dallo stress ossidativo.
Sensibilità differenziale di varie regioni del cervello
Varie regioni del cervello e persino diversi tipi di cellule all’interno di una regione del cervello possono differire nella loro sensibilità ai danni indotti dall’alcol e nella loro suscettibilità ai problemi associati, inclusa la malnutrizione correlata all’alcol (p. Es., Carenza di tiamina).
Ad esempio, come accennato in precedenza, il cervelletto sembra essere particolarmente sensibile alla carenza di tiamina, come indicato dall’alta frequenza di degenerazione cerebellare negli alcolisti.
Studi autoptici hanno scoperto che una regione del cervelletto nota come verme cerebellare anteriore superiore mostra più frequentemente danni indotti dall’alcol ( Baker et al. 1999 ).
Ulteriori studi hanno scoperto che il verme cerebellare è particolarmente sensibile agli effetti deleteri della carenza di tiamina ( Baker et al. 1999 ; Lavoie e Butterworth 1995 ; Victor et al. 1989 ).
Ad esempio, la carenza di tiamina contribuisce a una riduzione del numero e delle dimensioni di un certo tipo di cellule cerebellari chiamate cellule di Purkinje in parti del verme cerebellare ( Philips et al. 1987 ).
La sensibilità del cervelletto al danno alcol-correlato è stata confermata in un recente studio in cui i ricercatori hanno utilizzato una tecnica di imaging chiamata spettroscopia di risonanza magnetica protonica (MRS protonica) per determinare i livelli di alcune molecole (cioè metaboliti) che riflettono la funzionalità del cellule in varie regioni del cervello di alcolisti e analcolici. Ad esempio, un metabolita riflette l’attività delle cellule nervose, un altro metabolita riflette la degradazione e la formazione (cioè il turnover) dei componenti della membrana cellulare e un terzo metabolita riflette i livelli di energia cellulare.
I risultati delle analisi hanno indicato che questi metaboliti sono significativamente ridotti nel cervelletto degli alcolisti, più che in un’altra regione del cervello comunemente colpita dall’alcol, la corteccia frontale della sostanza bianca ( Parks et al. 2002 ). Inoltre, solo alcune di queste riduzioni dei livelli dei metaboliti sono state invertite quando i soggetti sono stati nuovamente testati dopo 3 settimane e poi 3 mesi di astinenza.
Questi risultati suggeriscono che il cervelletto, in particolare il verme cerebellare, è sensibile in modo univoco agli effetti dell’alcol, inclusa la carenza di tiamina correlata all’alcol, e quindi può essere l’obiettivo iniziale del danno correlato all’alcol.
Questa ipotesi è coerente con il decorso clinico dei deficit neurocognitivi osservati negli alcolisti. Le reti di cellule nervose (cioè le vie neurali) si estendono dal cervelletto attraverso le regioni del cervello chiamate gangli della base e talamo fino al lobo frontale.
Questi percorsi mediano non solo le funzioni cerebellari tradizionali, come il controllo motorio, ma anche i compiti percettivo-motori, le funzioni esecutive, l’apprendimento e la memoria, che sono tutti compromessi negli alcolisti (vedi Parks et al. 2002 ).
Di conseguenza, il danno indotto dall’alcol al verme cerebellare potrebbe influenzare indirettamente le funzioni neurocognitive attribuite al lobo frontale, anche all’inizio del processo patologico quando non è rilevabile alcun danno corticale, interrompendo i percorsi neurali che collegano le due regioni del cervello.
Man mano che l’alcolismo progredisce e l’esposizione all’alcol persiste, è probabile che si verifichino anche danni al lobo frontale, che interferiscono ulteriormente con le funzioni di quella regione del cervello.
Oltre al cervelletto, numerose altre regioni e strutture cerebrali sono danneggiate nelle persone con WKS. Sebbene studi su animali abbiano suggerito che la carenza di tiamina può contribuire al danno a queste strutture, il ruolo esatto della carenza di tiamina e il livello di sensibilità di queste strutture alla carenza di tiamina non sono ancora stati determinati. Sono certamente necessari ulteriori studi in questo settore.
Fonte: Medical University of Vienna
Contatti: Thorsten Medwedeff – Medical University of Vienna
