La ricerca evidenzia difetti epigenetici diffusi nel genoma umano

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Uno studio mostra, per la prima volta, che i difetti epigenetici nel genoma umano sono diffusi e si verificano in centinaia di geni noti per causare malattie genetiche.

“Poiché le varianti epigenetiche che identifichiamo non sarebbero rilevate dal sequenziamento del genoma, ma possono portare alla disregolazione e al silenziamento di geni noti per essere collegati a malattie ereditarie, il nostro lavoro mostra che alcuni tipi di mutazioni che causano malattie non saranno rilevati dai test  genetici e standard che guardano solo la sequenza del DNA ” , ha detto Andrew Sharp, Ph.D., professore associato, genetica e scienze genomiche, Icahn School of Medicine del Monte Sinai.

Il team di ricerca guidato dal dottor Sharp ha studiato i profili di metilazione del DNA di oltre 23.000 persone, dando vita alla prima indagine sulla popolazione su larga scala di rari difetti epigenetici nel genoma umano.

Il team ha identificato migliaia di epivariazioni, dimostrando per la prima volta che si tratta di eventi relativamente prevalenti negli esseri umani.

Hanno anche dimostrato che sono frequentemente associati a un’espressione genica anormale, e si prevede che molti di questi influenzino geni noti per essere alla base delle malattie mendeliane.

I risultati riportati indicano che le epivariazioni probabilmente contribuiscono a una frazione significativa di molti diversi tipi di malattie genetiche.

Lo studio fornisce anche molte nuove informazioni sulle cause sottostanti e sulla biologia delle epivariazioni e mostra che mentre alcune sono causate da rare variazioni di sequenza che interrompono gli elementi regolatori, circa un terzo si verifica in modo somatico.

Pertanto, mentre alcune epivariazioni sono probabilmente eventi ereditabili , altre probabilmente non verranno trasmesse alle generazioni successive. Un’ulteriore analisi dei dati ha inoltre identificato molte nuove espansioni ripetute CGG alla base di alcune epivariazioni.

Rapporti isolati di difetti epigenetici che causano malattie genetiche, inclusi tumori ereditari della mammella e del colon, sono apparsi in letteratura negli ultimi dieci anni.

Tuttavia, si pensava che questi fossero eventi molto rari. I ricercatori hanno cercato di identificare la prevalenza di questo tipo di mutazione nel genoma umano, determinare il loro potenziale impatto su tutti i tipi di malattie mendeliane e ottenere informazioni sulle cause sottostanti e sulla biologia delle epivariazioni.


Il macchinario epigenetico insieme al macchinario trascrizionale è responsabile del mantenimento degli stati della cromatina dell’intero genoma e della regolazione dinamica dell’espressione genica. I disturbi mendeliani del macchinario epigenetico (MDEM) sono disordini genetici derivanti da mutazioni in componenti dell’apparato epigenetico.

Sebbene singolarmente rari, gli MDEM sono emersi come eziologia collettivamente comune per la disabilità intellettiva (ID) e l’interruzione della crescita. Studi su organismi modello e sull’uomo hanno dimostrato la sensibilità al dosaggio di questo gruppo di geni con aploinsufficienza come meccanismo patologico predominante.

Il meccanismo epigenetico è costituito da tre componenti enzimatiche (scrittori, cancellatori e rimodellatori della cromatina) e un gruppo non enzimatico (lettori).

Un conteggio dell’intero censimento di tali fattori ha rivelato che sebbene più attività enzimatiche non coesistano mai all’interno di un singolo componente, le singole attività enzimatiche spesso coesistono con un dominio di lettura.

Questo gruppo di disturbi sconvolge sia gli stati della cromatina che quelli di trascrizione dei geni bersaglio a valle del dato componente, ma anche la metilazione del DNA su scala globale.

La delucidazione di questi cambiamenti epigenetici globali può informare la nostra comprensione della patogenesi della malattia e avere utilità diagnostica.

Inoltre, esistono già molte terapie mirate ai segni epigenetici e alcune si sono dimostrate efficaci nel trattamento del cancro.

Questo, insieme alla recente osservazione che la disfunzione neurologica in questi disturbi può in effetti essere curabile nella vita postnatale, suggerisce che la comunità scientifica dovrebbe dare la priorità a questo gruppo come causa potenzialmente curabile di ID.

Qui riassumiamo la recente espansione e le principali caratteristiche degli MDEM, così come le prospettive terapeutiche uniche per questo gruppo di disturbi.

Con l’avvento del sequenziamento dell’esoma clinico, i disturbi mendeliani del macchinario epigenetico (MDEM), noti anche come disturbi che modificano la cromatina, sono emersi come uno dei gruppi in più rapida espansione (1,2). Nel 2014, abbiamo compilato un elenco di 34 condizioni dovute a mutazioni in 28 geni (1).

Nel 2015, c’erano 44 disturbi di questo tipo (2) e l’elenco continua ad espandersi. Qui, abbiamo adottato un approccio più sistematico che si basa su lavori recenti ( www.epigeneticmachinery.org ) ( 3 ) e abbiamo incluso solo quei componenti del macchinario epigenetico con un dominio identificabile che conferisce una o più delle funzioni di cui sopra: scrittore, cancellatore , lettore o rimodellatore, e hanno identificato 82 condizioni umane risultanti da mutazioni in 70 geni del macchinario epigenetico.

In particolare, questo approccio esclude alcune condizioni correlate e, per questo motivo, la scoperta in corso sarà sempre una sottostima. Nonostante ciò, le nostre osservazioni rivelano fenotipi comuni ed evidenziano il fatto che molti dei fattori enzimatici contengono anche un dominio di lettura, conferendo una duplice funzione. Inoltre, esaminiamo brevemente i nuovi sviluppi relativi alla patogenesi molecolare e delineamo potenziali nuove strategie terapeutiche.

Gli MDEM

Tabella 1 – Riepilogo dei componenti patogeni del macchinario epigenetico

GeneCondizioneFunzioneEreditàCognizioneCrescitaAltezzaTestaDismorfismo cranio-faccialeAltri fenotipiChr
SMARCA4 Sindrome di Coffin-Siris 4
Sindrome da
predisposizione al  tumore rabdoide
Rimodellatore / lettore AD
AD 
ID
normale 

Normale  anormale
Bassa statura
Normale 
Microcephaly
Normal 
Il
Neurocomportamentali, ipotonia, arti, capelli.
Nessuna 
Auto 
SMARCA2 Sindrome di Nicolaides-Baraitser Rimodellatore / lettore AD ID Anormale Bassa statura Microcefalia Neurocomportamentali, capelli, arti Auto 
ATRX Sindrome di ATRX Rimodellatore / lettore Dominante legato all’X (XLD) ID Anormale Bassa statura Microcefalia Neurocomportamentale, muscolo-scheletrico (MSK), talassemia, ipotonia, genito-urinario (GU) 
CHD2 Encefalopatia epilettica, esordio infantile Rimodellatore / lettore AD ID Anormale Normale Microcefalia Neurocomportamentale Auto 
CHD8 Suscettibilità all’autismo 8 / crescita eccessiva e ID Rimodellatore / lettore AD ID Anormale Statura alta Macrocefalia Neurocomportamentale Auto 
CHD4 Sindrome di Sifrim-Hitz-Weiss Rimodellatore / lettore AD ID Anormale Normale Macrocefalia Neurocomportamentale, perdita dell’udito (HL), GU, MSK, cardiopatia congenita (CHD) Auto 
CHD1 Pilarowski – Sindrome di Bjornsson Rimodellatore / lettore AD ID Anormale Bassa statura Macrocefalia Neurocomportamentale, ipotonia Auto 
CHD3 Snijders Blok – Sindrome di Campeau Rimodellatore / lettore AD ID Anormale Normale Macrocefalia Neurocomportamentale Auto 
CHD7 CARICARE Rimodellatore / lettore AD ID Anormale Bassa statura Microcefalia Neurocomportamentale, occhio, CHD, GU, HL, arto Auto 
 Ipogonadismo ipogonadotropo  AD Normale Normale Normale Normale HL, endocrino (endo) / GU, ipo- / anosmia, labbro leporino / palato  
SRCAP Sindrome di Floating-Harbor Rimodellare AD ID Anormale Bassa statura Normale Neurocomportamentale, MSK Auto 
SETD5 Ritardo mentale autosomico dominante (MRAD) 23 scrittore AD ID Normale Normale Normale Anomalie neurocomportamentali, parete addominale / gastrointestinale (GI), MSK Auto 
PRDM12 Neuropatia sensoriale e autonomica ereditaria 8 scrittore CON Normale Normale Normale Normale Insensibilità al dolore / temperatura Auto 
PRDM16 Cardiomiopatia dilatativa scrittore AD Normale Normale Normale Normale Altri reperti cardiaci Auto 
PRDM5 Sindrome della cornea fragile scrittore CON Normale Normale Normale Normale Occhio, MSK, pelle Auto 
KMT5B MRAD 51 scrittore AD ID Anormale Statura alta Macrocefalia Neurocomportamentale, occhio, MSK Auto 
SETD2 Sindrome di Luscan-Lumish scrittore AD ID Anormale Statura alta (bassa statura) Macrocefalia Neurocomportamentale, MSK Auto 
EZH2 Weaver syndrome scrittore AD ID Anormale Statura alta Macrocefalia Neurocomportamentale, ipotonia, MSK, arto Auto 
DNMT3A Sindrome di Tatton-Brown-Rahman Scrittore / lettore AD ID Anormale Statura alta Macrocefalia Neurocomportamentali, ipotonia, MSK Auto 
 Nanismo microcefalico    Anormale Bassa statura Microcefalia N / A MSK 
NSD1 Sindrome del seminterrato Scrittore / lettore AD ID Anormale Statura alta Macrocefalia Neurocomportamentali, ipotonia, MSK, CHD, GU Auto 
DNMT1 AD atassia cerebellare sordità e narcolessia / neuropatia sensoriale ereditaria 1E Scrittore / lettore AD Normale inizialmente,
neurodegenerazione 
Normale Normale Normale Neurocomportamentale, HL Auto 
KMT2B Distonia a esordio infantile 28 Scrittore / lettore AD ID Anormale Bassa statura Microcefalia Neurocomportamentale, occhio Auto 
EHMT1 Sindrome di Kleefstra Scrittore / lettore AD ID Anormale Bassa statura Microcefalia Neurocomportamentale, ipotonia, CHD, GU, HL, disfunzione immunitaria (dis) Auto 
KMT2C Sindrome di Kleefstra 2 Scrittore / lettore AD ID Anormale Bassa statura Microcefalia Neurocomportamentali, ipotonia, MSK Auto 
CREB-binding protein (CREBBP) Sindrome di Rubinstein-Taybi 1 Scrittore / lettore AD ID Anormale Bassa statura Microcefalia Infezioni neurocomportamentali, GU, arto, disimmune / ricorrenti, MSK, occhio, CHD, GI Auto 
EP300 Sindrome di Rubinstein-Taybi 2 Scrittore / lettore AD ID Anormale Bassa statura Microcefalia Neurocomportamentali, GU, arti, MSK, occhi, GI, pelle, CHD, malattie immunitarie / infezioni ricorrenti Auto 
KAT6A MRAD 32 Scrittore / lettore AD ID Anormale Normale Microcefalia Tono muscolare neurocomportamentale, anormale (abnl), CHD, GI Auto 
KAT6B Sindrome di Say-Barber-Biessecker-Young-Simpson Scrittore / lettore AD ID Anormale Normale Microcefalia Neurocomportamentali, ipotonia, MSK, GU, CHD, HL, occhio Auto 
 Genitopatellar syndrome  AD ID Anormale Normale Microcefalia Neurocomportamentali, ipotonia, MSK, GU, CHD  
WHSC1 Sindrome di Wolf-Hirschhorn Scrittore / lettore AD ID Anormale Bassa statura Microcefalia Neurocomportamentali, MSK, CHD, HL Auto 
KMT2E Carenza di KMT2E Scrittore / lettore AD ID Anormale Sconosciuto Macro/microcephaly Neurocomportamentale, ipotonia Auto 
ASH1L MRAD 52 Scrittore / lettore AD ID Normale Normale Normale Neurocomportamentale, occhio, MSK, GU Auto 
DNMT3B Sindrome immunodeficienza-instabilità centromerica-anomalie facciali Scrittore / lettore CON ID Anormale Bassa statura Microcefalia Infezioni neurocomportamentali, immunitarie / ricorrenti Auto 
KMT2A Wiedemann – Sindrome di Steiner Scrittore / lettore AD ID Anormale Bassa statura Microcefalia Dis neurocomportamentali, scheletrici, immunitari, capelli, occhi Auto 
KMT2D Sindrome di Kabuki 1 Scrittore / lettore AD ID Anormale Bassa statura Microcefalia Neurocomportamentali, ipotonia, MSK, dis immunitario, CHD, arto Auto 
KDM6A Sindrome di Kabuki 2 Gomma per cancellare XLD ID Anormale Bassa statura Microcefalia Neurocomportamentali, ipotonia, MSK, dis immunitario, CHD, arto 
istone deacetilasi (HDAC) 4 Ritardo mentale brachidattilia Gomma per cancellare AD ID Anormale Bassa statura Normale Neurocomportamentale, arto, MSK Auto 
HDAC6 Condrodisplasia con platispondilia, brachidattilia distintiva, idrocefalia e microftalmia Gomma per cancellare XLD ID Anormale Bassa statura Macrocefalia Neurocomportamentale, MSK, occhio 
HDAC8 Sindrome di Cornelia De Lange, tipo 5 Gomma per cancellare XLD ID Anormale Bassa statura Microcefalia Neurocomportamentale, MSK, arto, capelli, HL, GI, GU, CHD 
HR Alopecia universalis
Atrichia con lesioni papulari
Ipotricosi di tipo 4 
Gomma per cancellare AR
AR
AD 
Normale
Normale
Normale 
Normale
Normale
Normale 
Normale
Normale
Normale 
Normale
Normale
Normale 
N
N
Tutti e 3 limitati a una ridotta crescita dei capelli Auto 
KDM1A Palatoschisi, ritardo psicomotorio e tratti distintivi del viso Gomma per cancellare AD ID Anormale Bassa statura Macrocefalia Neurocomportamentale, ipotonia, MSK, occhio Auto 
KDM6B Carenza di KDM6B Gomma per cancellare AD ID Anormale Bassa statura Macrocefalia Neurocomportamentale, ipotonia Auto 
KDM5C Ritardo mentale legato all’X di Claes-Jensen (XLMR) Gomma / Lettore Recessivo legato all’X (XLR) ID Anormale Bassa statura Micro / Macrocefalia Neurocomportamentali, MSK, capelli, GU 
KDM5B Ritardo mentale autosomico recessivo 65 Gomma / Lettore AD / AR ID Normale Normale Normale Neurocomportamentale, occhio, arto Auto 
PHF8 Siderius XLMR Gomma / Lettore XLR ID Normale Normale Normale MSK (labbro leporino / palato) 
TAF1 XLMR 33 Lettore XLR ID Anormale Bassa statura Microcefalia Neurocomportamentale, ipotonia, orecchio, occhio, MSK 
RAI1 Smith – sindrome di Magenis Lettore AD ID Anormale Bassa statura Microcefalia Neurocomportamentale, ipotonia, orecchio, occhio, MSK, CHD, GU Auto 
ARIA Sindrome da poliendocrinopatia autoimmune 1 Lettore AD / AR Normale Normale Normale Normale Dis immunitario, endo, ectodermico, gastrointestinale, vascolare Auto 
ALG13 Encefalopatia epilettica infantile precoce 36 Lettore XLD ID Normale Normale Normale Neurocomportamentale 
ASXL1 Bohring – Sindrome di Opitz Lettore AD ID Anormale Bassa statura Microcefalia Neurocomportamentali, MSK, pelle / vascolare / capelli Auto 
ASXL2 Shashi–Pena syndrome Lettore AD ID Anormale Statura alta Macrocefalia Neurocomportamentale, ipotonia, MSK, pelle / vascolare, endo (ipoglicemia), CHD Auto 
ASXL3 Sindrome di Bainbridge-Ropers Lettore AD ID Anormale Bassa statura Microcefalia Neurocomportamentale, MSK Auto 
BPTF Disturbo dello sviluppo neurologico con facies dismorfica e anomalie degli arti distali Lettore AD ID Anormale Bassa statura Microcefalia Neurocomportamentale, arto Auto 
BRPF1 Disturbo dello sviluppo intellettuale con facies dismorfica e ptosi Lettore AD ID Anormale Bassa statura Microcefalia Neurocomportamentali, ipotonia, occhio Auto 
BRWD3 XLMR 93 Lettore XLR ID Anormale Statura alta Macrocefalia Neurocomportamentale, GU 
CBX2 Inversione del sesso Lettore CON Normale Normale Normale Normale Sconosciuto Inversione del sesso Auto 
GIURAMENTO Sindrome di Cohen-Gibson Lettore AD ID Anormale Statura alta Macrocefalia Neurocomportamentali, ipotonia, MSK, pelle Auto 
LBR Pelger – Ha un’anomalia (PHA) Lettore AD Normale Normale Normale Normale Solo ematologico Auto 
 PHA con reperti muscoloscheletrici  CON ID Anormale Bassa statura Macro/microcephaly Neurocomportamentale, MSK, arto  
 Displasia scheletrica di Greenberg  CON Sconosciuto Anormale Bassa statura Macrocefalia Letale perinatale, idrope, MSK, arto grave  
MBD5 MRAD 1 Lettore AD ID Anormale Bassa statura Microcefalia Neurocomportamentali, ipotonia, MSK Auto 
MECP2 Sindrome di Rett e disturbi correlati Lettore XLD (XLR) ID Anormale Bassa statura Microcefalia Tono muscolare neurocomportamentale, abnl, MSK 
MORC2 Malattia di Charcot-Marie-Tooth 2Z Lettore AD ID in alcuni Normale Normale Normale Neuromuscolare / neurocomportamentale Auto 
MSH6 Cancro colorettale ereditario non poliposico 5 Lettore AD Normale Normale Normale Normale Predisposizione al cancro Auto 
 Sindrome del cancro da riparazione non corrispondente  CON Normale Normale Normale Normale Predisposizione al cancro, pelle, cervello  
ORC1 Sindrome di Meier-Gorlin 1 Lettore CON ID Anormale Bassa statura Microcefalia MSK, HL, GU, respiratorio Auto 
PHF6 Borjeson – Forssman – Sindrome di Lehmann Lettore XLR ID Anormale Bassa statura Microcefalia Neurocomportamentale, GU, MSK, arto 
PHIP Ritardo dello sviluppo, ID, obesità e caratteristiche dismorfiche Lettore AD ID Sconosciuto Sconosciuto Sconosciuto Neurocomportamentali, ipotonia, occhi, arti, pelle Auto 
RAG2 Sindrome di Omenn e immunodeficienza combinata grave Lettore CON Normale Normale Normale Normale Disimmune / infezioni ricorrenti Auto 
RERE Disturbo dello sviluppo neurologico con o senza altre anomalie Lettore AD ID Anormale Bassa statura Sconosciuto Neurocomportamentale, ipotonia, occhio, cuore, GU Auto 
SMN1 Atrofia muscolare spinale Lettore CON Normale Normale Normale Normale Neuromuscolare Auto 
SP110 Malattia venoocclusiva epatica e immunodeficienza Lettore CON Normale Sconosciuto Sconosciuto Sconosciuto Dis immunitario, vascolare Auto 
TDRD7 Cataratta 36 Lettore CON Normale Normale Normale Normale Occhio Auto 
ZMYND11 MRAD 30 Lettore AD ID Sconosciuto Sconosciuto Sconosciuto Neurocomportamentale Auto 
DPF2 Bara Siris 7 Lettore AD ID 

In precedenza è stata discussa se le modifiche epigenetiche giochino un ruolo causale nella determinazione dei fenotipi (4).

Tuttavia, per questa classe di disturbi la causalità è chiara; un difetto genetico causa la perdita di funzione di una componente epigenetica con conseguenti anomalie epigenetiche (5–7), che portano a cambiamenti fenotipici. 

La maggior parte degli MDEM sono causati dalla perdita eterozigote di varianti funzionali nel meccanismo che mantiene i segni epigenetici (Fig.1; Tabella 1).

La stragrande maggioranza (83%) è associata a disabilità intellettiva (ID, Fig.1; Tabella 1) e molti con crescita anormale (Fig.1; Tabella 1), indicando che il mantenimento di stati epigenetici normali è importante per i processi fondamentali di sviluppo e crescita neurologici (1,2).

Molti geni sono associati a più di un disturbo e, quando si considerano tutti gli 82 disturbi, 60 (73%) mostrano ID.

Gli MDEM.  Settanta geni con domini epigenetici definiti (lettore, scrittore, gomma, rimodellatore, icone centrali) sono stati collegati a fenotipi mendeliani.  La maggior parte dei geni causa la malattia nello stato eterozigote (cerchio pieno).  I domini enzimatici (scrittore, gomma, rimodellatore) si escludono a vicenda in ogni dato fattore, ma molti coesistono con un dominio lettore (ombreggiatura grigia).  L'ID è presente nella stragrande maggioranza (blu), così come le anomalie della crescita (arancione).  A indica i geni sugli autosomi;  X indica i geni sul cromosoma X.
Gli MDEM. Settanta geni con domini epigenetici definiti (lettore, scrittore, gomma, rimodellatore, icone centrali) sono stati collegati a fenotipi mendeliani. La maggior parte dei geni causa la malattia nello stato eterozigote (cerchio pieno). I domini enzimatici (scrittore, gomma, rimodellatore) si escludono a vicenda in ogni dato fattore, ma molti coesistono con un dominio lettore (ombreggiatura grigia). L’ID è presente nella stragrande maggioranza (blu), così come le anomalie della crescita (arancione). A indica i geni sugli autosomi; X indica i geni sul cromosoma X.

L’associazione tra MDEM e deficit neurocognitivi nell’uomo è ben documentata in letteratura ed è stata al centro di molte ricerche (1,2,6).

Meno si sa sui legami meccanicistici tra MDEM e crescita anormale, un secondo fenotipo che definisce all’interno di questo gruppo (1,2).

Tatton-Brown et al. ha mostrato che il 45% degli individui con crescita eccessiva e ID ha mutazioni nei geni del macchinario epigenetico (8) e studi sugli MDEM associati a ritardo della crescita negli esseri umani e nei topi supportano la causalità (1,2,9,10).

Utilizzando il nostro elenco di geni del macchinario epigenetico che causano malattie (3) bioinformaticamente definiti, l’interruzione di 50 (71%) porta a una crescita anormale con 41 (58%) associati a ritardo della crescita (bassa statura e / o microcefalia) e 19 (27 %) essendo associato a crescita eccessiva (alta statura e / o macrocefalia; Tabella 1; Fig.1).

Noi (1,2,5) e altri (8,10) abbiamo osservato un’elevata co-occorrenza dei fenotipi di cui sopra – ID e crescita anormale – negli MDEM.

Infatti, dei 60 MDEM con ID, 52 (87%) mostrano anche una qualche forma di crescita anormale (Tabella 1, Fig. 1).

Può non sorprendere che le condizioni che manifestano microcefalia o macrocefalia mostrino anche ID (Tabella 1). Tuttavia, la connessione tra ID e alta o bassa statura è meno chiara, sebbene siano stati proposti meccanismi di alterato equilibrio tra proliferazione e differenziazione cellulare (9,10,11).

Oltre ai due fenotipi più comuni osservati negli MDEM, notiamo anche un numero impressionante di manifestazioni fenotipiche diverse dai tessuti in molti disturbi (2) (Tabella 1).

Queste osservazioni si adattano ai risultati di Boukas et al. (3) in cui i geni del macchinario epigenetico tendono ad essere altamente espressi in tutti i tessuti, ma molti sono anche co-espressi tra gli individui all’interno di quei tessuti. La co-espressione dei geni del macchinario epigenetico potrebbe aiutare a spiegare l’elevata sensibilità al dosaggio di questi geni (3).

Se questa co-espressione riflette un delicato equilibrio nell’intero sistema di componenti epigenetiche, anche una piccola perturbazione nella quantità di prodotto proteico di uno potrebbe interrompere questo equilibrio (3).

A sostegno di ciò, i geni del macchinario epigenetico, in particolare quelli coespressi, mostrano un’elevata intolleranza alla variazione della perdita di funzione, come indicato dai punteggi di alta probabilità di intolleranza con perdita di funzione (pLI) (3) e dalla stragrande maggioranza delle condizioni (55/82 o 67%) sono ereditati in maniera autosomica dominante (AD) (Tabella 1; Fig. 1) con mutazioni de novo che portano all’aploinsufficienza come meccanismo predominante.

La coespressione sembra essere particolarmente importante nei neuroni come evidenziato dai fenotipi neurologici predominanti e dall’osservazione che l’ereditarietà dell’AD è altamente correlata con l’ID. In effetti, questi si verificano contemporaneamente all’interruzione del 63% del nostro elenco bioinformaticamente determinato di 70 geni del macchinario epigenetico che causano malattie.

Anche l’osservazione che 43/55 (80%) dei geni legati alla ID erano stati precedentemente co-espressi (3) supporta questo.

Al contrario, la maggior parte dei geni che causano condizioni autosomiche recessive (AR) (71%) non sono associati a ID e sono invece associati ad altre caratteristiche tessuto-specifiche (Tabella 1, Fig.1).

In altre parole, delle 60 condizioni con ID, 46 (77%) mostrano eredità AD e solo 4 (7%) mostrano eredità AR con il resto legato all’X.

Pertanto, tra gli MDEM legati all’autosoma, sembrano esserci due classi: sindromi ID dominanti dovute all’interruzione di geni altamente sensibili al dosaggio e sindromi tessuto-specifiche recessive dovute all’interruzione di geni meno sensibili al dosaggio.

In precedenza abbiamo riportato che più attività enzimatiche (scrittore, gomma, rimodellatore) non coesistono mai all’interno di un singolo componente del macchinario epigenetico (3).

Tuttavia, una grande percentuale di geni con componenti enzimatiche contiene un dominio di lettura.

Tutti i geni tranne 15 – il 79% di tutti i geni del macchinario epigenetico che causano malattie – hanno un dominio di lettura e la metà di questi ha previsto la duplice funzione enzimatica e di lettore (Tabella 1; Fig. 1).

Secondo Boukas et al. (3), i geni del macchinario epigenetico a doppia funzione sembrano essere estremamente sensibili al dosaggio con ~ 90% con un punteggio pLI> 0,9 e sono anche fortemente arricchiti nel sottoinsieme altamente coespresso (P = 0,05, OR = 10,2).

A supporto di ciò, pochissimi geni a doppia funzione causano la malattia AR (Tabella 1; Fig.1).

Sorprendentemente, tutti i geni del macchinario epigenetico a doppia funzione che causano malattie tranne uno, quando interrotti, portano a ID (Tabella 1; Fig.1) e l’interruzione di questo gene (DNMT1) causa neurodegenerazione dopo un periodo di normale sviluppo cognitivo (12).

Ciò suggerisce che anche piccole perturbazioni nell’attività dei componenti a doppia funzione non sono tollerate e interrompono il normale sviluppo e / o funzionamento neurologico.

Conseguenze a valle degli MDEM
In precedenza abbiamo proposto che un delicato equilibrio di scrittori e cancellatori e i segni che posizionano e rimuovono esistano sui geni bersaglio e che qualsiasi interruzione di questo equilibrio potrebbe portare a malattie, implicando geni bersaglio importanti nella patogenesi (1).

A sostegno di ciò, diversi studi hanno identificato potenziali geni bersaglio e hanno dimostrato che essi e i loro segni epigenetici rilevanti alterati associati svolgono un ruolo chiave nella patogenesi (13-17). Ad esempio, nella sindrome di Sotos a causa di mutazioni in NSD1 (18,), sono emersi due promettenti geni bersaglio a valle, MEIS1 e APC2 (14,15).

Allo stesso modo in KS, che è dovuto alla carenza del produttore di metiltransferasi istone KMT2D (HMT) (19) o della gomma demetilasi KDM6A (20), RAP1B, ha dimostrato di essere un promettente gene bersaglio a valle (16). Nei modelli cellulari neuronali (11) e condrociti (9) di KS1, H3K4me3 alterato e l’espressione genica nei geni sensibili all’ipossia nel primo e Shox2 e altri geni associati ai condrociti nel secondo rivelano che questi sono potenziali geni bersaglio rilevanti per ID e crescita ritardo, rispettivamente (9,11).

Oltre ai modificatori dell’istone, è stato dimostrato che le mutazioni nei rimodellatori della cromatina si legano a specifici geni bersaglio e alterano i segni della cromatina. In un modello murino condizionale neuronale-specifico della sindrome CHARGE (Coloboma, Difetti cardiaci, Atresia del canale orale, Ritardo della crescita e dello sviluppo, Anomalie genitourinarie e Anomalie dell’orecchio), sono stati identificati più geni bersaglio CHD7 (17).

Infine, un disturbo del meccanismo di metilazione del DNA recentemente descritto illustra molte conseguenze a valle degli MDEM (10).

Heyn et al. (10) hanno mostrato che mutazioni specifiche nel DNMT3A all’interno del dominio del lettore prolina-triptofano-triptofano-prolina abrogano il legame con H3K36me3, determinando un targeting errato e un’ipermetilazione aberrante del DNA di regioni che normalmente contengono H3K27me3 distinto e in alcuni casi H3K4me3.

Ciò porta ad un’espressione alterata dei geni Hox regolati dallo sviluppo, tra gli altri, e alla fine può causare una differenziazione precoce a scapito della proliferazione cellulare, con conseguente minore dimensione del cervello e dell’intero organismo (10).

Ora sappiamo che molti MDEM umani sono caratterizzati da firme di metilazione del DNA specifiche presenti nel sangue (21-28). Questi includono disturbi degli scrittori di DNA metiltransferasi come atassia cerebellare AD associata a DNMT1, sordità e narcolessia (22), nonché disturbi dei rimodellatori della cromatina come la sindrome di Floating-Harbor (23) e disturbi di componenti a doppia funzione come ATRX (alfa-talassemia / Sindrome da Ritardo Mentale, sindrome legata all’X) (24).

Una firma di metilazione del DNA a livello di genoma altamente sensibile e specifica è stata identificata in individui con sindrome di Sotos (25), che ha differenziato individui con sindrome di Sotos confermata molecolarmente da individui non affetti, mutazioni patogene NSD1 da varianti non patogene e individui con sindrome di Sotos da quelli con la sindrome di Weaver distinta ma strettamente correlata.

Allo stesso modo è stato dimostrato che due disturbi fenotipicamente correlati, KS e sindrome CHARGE, hanno una metilazione del DNA alterata in modo simile a livello di singoli geni bersaglio comuni a valle per spiegare alcune delle sovrapposizioni cliniche; nel complesso, tuttavia, avevano firme di metilazione del DNA per lo più distinte e specifiche della malattia, che consentivano la differenziazione tra le condizioni e tra individui affetti e controlli non affetti (26).

Nel caso del disturbo legato all’X sindrome di Claes-Jensen derivante da mutazioni in KDM5C, le firme di metilazione del DNA erano abbastanza specifiche da differenziare tra maschi affetti, femmine portatrici non affette e non portatori non affetti (27).

Questi cambiamenti di metilazione del DNA derivano probabilmente da una combinazione di effetti diretti e indiretti della perdita di singoli componenti del meccanismo epigenetico e dovrebbero fornire informazioni sulla patogenesi.

Inoltre, la loro capacità di caratterizzare varianti di significato incerto nei geni delle macchine epigenetiche come patogene o non patogene e di effettuare diagnosi in casi precedentemente irrisolti illustra l’utilità diagnostica e ha portato a questa tecnologia di matrice di metilazione del DNA attualmente offerta come test diagnostico disponibile clinicamente ( 28).

Patogenesi molecolare, malleabilità e considerazioni terapeutiche per gli MDEM.  (Pannello superiore) Il macchinario epigenetico mantiene gli stati della cromatina aperti (Gene 1; triangoli verdi, acetilazione; esagoni verdi, H3K4me3) e chiusi (Gene 2; esagoni rossi, H3K9me3 o H3K27me3; lecca-lecca rossi, metilazione del DNA), che influenzano i programmi di trascrizione nelle cellule .  In particolare, un target espresso dello scrittore (Gene 1) ha associati scrittori di segni di attivazione (evidenziatori verdi; HAT; HMT), cancellatori di segni di tacitazione (gomme; KDM, lisina demetilasi), rimodellatori della cromatina a doppia funzione (bull dozer) e altri lettori (occhiali verdi; proteine ​​bromodominio e cromodominio).  Un non bersaglio silenziato dello scrittore (Gene 2) ha associati scrittori di segni di silenziamento (evidenziatori rossi; HMT; DNMT, DNA metiltransferasi), cancellatori di segni di attivazione (gomme; KDM,  lisina demetilasi;  HDAC) e lettori (vetri rossi; proteine ​​cromodominio e proteine ​​leganti metil-CpG).  (Pannello inferiore) In caso di perdita di uno scrittore di una modifica della cromatina aperta (evidenziatore rotto) a causa di un MDEM, i geni bersaglio diretti possono perdere i segni di attivazione pertinenti e passare a uno stato di cromatina anormalmente chiuso con ipermetilazione del DNA associata e silenziamento genico aberrante (Gene 1).  I non target (Gene 2) possono adottare uno stato di cromatina aperta anormale e diventare espressi in modo aberrante.  Esistono molteplici potenziali strategie terapeutiche per riportare la cromatina anormale e gli stati di trascrizione alla normalità e sono descritte nel testo (freccia, riquadro).  (Pannello inferiore) In caso di perdita di uno scrittore di una modifica della cromatina aperta (evidenziatore rotto) a causa di un MDEM, i geni bersaglio diretti possono perdere i segni di attivazione pertinenti e passare a uno stato di cromatina anormalmente chiuso con ipermetilazione del DNA associata e silenziamento genico aberrante (Gene 1).  I non target (Gene 2) possono adottare uno stato di cromatina aperta anormale e diventare espressi in modo aberrante.  Esistono molteplici potenziali strategie terapeutiche per riportare la cromatina anormale e gli stati di trascrizione alla normalità e sono descritte nel testo (freccia, riquadro).  (Pannello inferiore) In caso di perdita di uno scrittore di una modifica della cromatina aperta (evidenziatore rotto) a causa di un MDEM, i geni bersaglio diretti possono perdere i segni di attivazione pertinenti e passare a uno stato di cromatina anormalmente chiuso con ipermetilazione del DNA associata e silenziamento genico aberrante (Gene 1).  I non target (Gene 2) possono adottare uno stato di cromatina aperta anormale e diventare espressi in modo aberrante.  Esistono molteplici potenziali strategie terapeutiche per riportare la cromatina anormale e gli stati di trascrizione alla normalità e sono descritte nel testo (freccia, riquadro).  I non target (Gene 2) possono adottare uno stato di cromatina aperta anormale e diventare espressi in modo aberrante.  Esistono molteplici potenziali strategie terapeutiche per riportare la cromatina anormale e gli stati di trascrizione alla normalità e sono descritte nel testo (freccia, riquadro).  I non target (Gene 2) possono adottare uno stato di cromatina aperta anormale e diventare espressi in modo aberrante.  Esistono molteplici potenziali strategie terapeutiche per riportare la cromatina anormale e gli stati di trascrizione alla normalità e sono descritte nel testo (freccia, riquadro).
Patogenesi molecolare, malleabilità e considerazioni terapeutiche per gli MDEM. (Pannello superiore) Il macchinario epigenetico mantiene gli stati della cromatina aperti (Gene 1; triangoli verdi, acetilazione; esagoni verdi, H3K4me3) e chiusi (Gene 2; esagoni rossi, H3K9me3 o H3K27me3; lecca-lecca rossi, metilazione del DNA), che influenzano i programmi di trascrizione nelle cellule . In particolare, un target espresso dello scrittore (Gene 1) ha associati scrittori di segni di attivazione (evidenziatori verdi; HAT; HMT), cancellatori di segni di tacitazione (gomme; KDM, lisina demetilasi), rimodellatori della cromatina a doppia funzione (bull dozer) e altri lettori (occhiali verdi; proteine ​​bromodominio e cromodominio). Un non bersaglio silenziato dello scrittore (Gene 2) ha associati scrittori di segni di silenziamento (evidenziatori rossi; HMT; DNMT, DNA metiltransferasi), cancellatori di segni di attivazione (gomme; KDM, lisina demetilasi; HDAC) e lettori (vetri rossi; proteine ​​cromodominio e proteine ​​leganti metil-CpG). (Pannello inferiore) In caso di perdita di uno scrittore di una modifica della cromatina aperta (evidenziatore rotto) a causa di un MDEM, i geni bersaglio diretti possono perdere i segni di attivazione pertinenti e passare a uno stato di cromatina anormalmente chiuso con ipermetilazione del DNA associata e silenziamento genico aberrante (Gene 1). I non target (Gene 2) possono adottare uno stato di cromatina aperta anormale e diventare espressi in modo aberrante. Esistono molteplici potenziali strategie terapeutiche per riportare la cromatina anormale e gli stati di trascrizione alla normalità e sono descritte nel testo (freccia, riquadro). (Pannello inferiore) In caso di perdita di uno scrittore di una modifica della cromatina aperta (evidenziatore rotto) a causa di un MDEM, i geni bersaglio diretti possono perdere i segni di attivazione pertinenti e passare a uno stato di cromatina anormalmente chiuso con ipermetilazione del DNA associata e silenziamento genico aberrante (Gene 1). I non target (Gene 2) possono adottare uno stato di cromatina aperta anormale e diventare espressi in modo aberrante. Esistono molteplici potenziali strategie terapeutiche per riportare la cromatina anormale e gli stati di trascrizione alla normalità e sono descritte nel testo (freccia, riquadro). (Pannello inferiore) In caso di perdita di uno scrittore di una modifica della cromatina aperta (evidenziatore rotto) a causa di un MDEM, i geni bersaglio diretti possono perdere i segni di attivazione pertinenti e passare a uno stato di cromatina anormalmente chiuso con ipermetilazione del DNA associata e silenziamento genico aberrante (Gene 1). I non target (Gene 2) possono adottare uno stato di cromatina aperta anormale e diventare espressi in modo aberrante. Esistono molteplici potenziali strategie terapeutiche per riportare la cromatina anormale e gli stati di trascrizione alla normalità e sono descritte nel testo (freccia, riquadro). I non target (Gene 2) possono adottare uno stato di cromatina aperta anormale e diventare espressi in modo aberrante. Esistono molteplici potenziali strategie terapeutiche per riportare la cromatina anormale e gli stati di trascrizione alla normalità e sono descritte nel testo (freccia, riquadro). I non target (Gene 2) possono adottare uno stato di cromatina aperta anormale e diventare espressi in modo aberrante. Esistono molteplici potenziali strategie terapeutiche per riportare la cromatina anormale e gli stati di trascrizione alla normalità e sono descritte nel testo (freccia, riquadro).

Malleabilità postnatale degli MDEM

Da un punto di vista traslazionale questo gruppo è interessante per diversi motivi.

Quarantatre dei 70 geni associati alla malattia (61%) codificano enzimi, che sono stati tradizionalmente bersagliabili terapeuticamente (29).

Inoltre, è disponibile un gran numero di agenti che possono modificare la funzione di questi enzimi (30).

Inoltre, i promettenti dati pre-clinici disponibili per più membri di questo gruppo indicano che possono essere curabili nella vita postnatale, comprese le sindromi di Rett, Rubinstein-Taybi e Kabuki.

Per la sindrome di Rett, l’ablazione condizionale di Mecp2 nei topi ha portato a un fenotipo simile a Rett, che è stato migliorato con il ripristino genetico della funzione di Mecp2 (31).

In due distinti modelli murini dell’MDEM RTS derivanti dal deficit dell’istone acetiltransferasi (HAT) CREBBP, sono stati osservati deficit di memoria a lungo termine e successivamente migliorati dopo il trattamento con inibitori HDAC (32,33), suggerendo la reversibilità postnatale dei fenotipi neurologici al ripristino di segni istonici interrotti (in questo caso acetilazione) mediante terapie epigenetiche.

Per KS1, topi mutanti eterozigoti hanno mostrato deficit di apprendimento visivo-spaziale in associazione con neurogenesi ippocampale difettosa e perdita di trimetilazione H3K4 ippocampale (H3K4me3) e tutti sono stati ripristinati dopo il trattamento con l’inibitore HDAC AR-42, che aumenta anche i livelli di metilazione di H3K4 (5 ).

Oltre all’inibizione farmacologica, la terapia con una dieta chetogenica – con effetti dovuti principalmente alle proprietà HDAC del beta-idrossibutirrato – ha portato a effetti terapeutici simili nei topi KS1 (34).

Questi studi suggeriscono che il ripristino di ampi stati di cromatina, invece del semplice ripristino di un singolo segno istonico interrotto, è un efficace approccio di trattamento aggiuntivo per MDEM. Sfruttare questa malleabilità con terapie epigenetiche come quelle sopra e altre potrebbe portare a nuovi approcci terapeutici.

A questo proposito, esistono molti potenziali approcci terapeutici epigenetici e non epigenetici per gli MDEM (Fig. 2), sebbene tutti gli studi precedenti utilizzassero inibitori HDAC (Fig. 2, terapia 6).

L’editing genetico CRISPR per correggere la mutazione è un’opzione futura potenziale non epigenetica per queste e altre malattie genetiche che mostrano malleabilità postnatale (Fig. 2, terapia 1); tuttavia, gli effetti fuori bersaglio che portano a mutazioni in bersagli genomici non intenzionali rimangono una grande preoccupazione (35).

La recente scoperta che CRISPR-deadCas9 (CRISPR-dCAs9) collegato a un dominio epigenetico (EP300, KRAB) può aprire o chiudere la cromatina in posizioni specifiche (36,37) è intrigante e può essere particolarmente allettante come strategia terapeutica perché può essere mirato a siti specifici ma comporta un rischio minimo di modificare la linea germinale (Fig. 2, terapia 2).

Un altro approccio correlato ma più diretto è mirare specificamente a uno o più geni chiave a valle (Fig. 2, terapia 7); tuttavia, questo approccio può solo migliorare un sottoinsieme di sintomi a causa dei molti geni bersaglio aggiuntivi coinvolti. Per quanto riguarda il gruppo più ampio di terapie epigenetiche, esistono molti inibitori HMT che prendono di mira gli autori di segni repressivi (Fig. 2, terapia 3) e segni aberranti rilevanti potrebbero includere H3K27me3 o altri.

In effetti, esiste una varietà di inibitori di piccole molecole di EZH2, lo scrittore HMT di H3K27me3 e membro del complesso repressivo polycomb 2 (PRC2) (38) e potrebbe essere utilizzato come approccio terapeutico da solo o in combinazione con approcci di targeting selezionati.

Inoltre, sono stati sviluppati inibitori del cromodominio (Fig. 2, terapia 4), che possono competere con PRC2 per il riconoscimento dei geni H3K27me3 e de-reprimere (39). Una delle terapie epigenetiche più note e più longeve sono gli inibitori della DNA metiltransferasi (Fig. 2, terapia 5) (40).

Questi potrebbero essere particolarmente e ampiamente utili nel trattamento degli MDEM, soprattutto alla luce del fatto che molte di queste condizioni hanno firme di metilazione del DNA caratteristiche. Più specificamente, questa classe di farmaci potrebbe essere particolarmente utile nel trattamento del nanismo microcefalico dovuto alle mutazioni DNMT3A, poiché è stata dimostrata l’ipermetilazione aberrante del DNA dell’intero genoma (10).

Oltre ai summenzionati approcci a terapia singola, potrebbero essere prese in considerazione anche terapie combinate. Ad esempio, qualsiasi particolare dominio enzimatico epigenetico potrebbe essere combinato con l’approccio CRISPR-dCAS9, o in alternativa, si potrebbe teoricamente mescolare e abbinare una varietà di lettori e domini enzimatici per ottenere la specificità desiderata.

Esistono molte altre potenziali terapie, inclusi gli inibitori della bromodominio (41), gli inibitori dell’HAT (42), gli inibitori dell’istone demetilasi (43) e altri. La scelta della terapia dipende non solo dal segno epigenetico che viene direttamente interrotto, ma anche dalle conseguenze a valle, comprese le alterazioni di altri segni di cromatina e dell’espressione genica bersaglio.

Esiste la possibilità che, nonostante la diversità dei segni epigenetici direttamente alterati, più disturbi possano convergere su uno (o pochi) particolari segni distinti, vale a dire la metilazione del DNA o altri. Ciò può consentire il trattamento di più disturbi con un’unica terapia e ha importanti implicazioni per lo sviluppo terapeutico, in particolare nel caso delle malattie rare. Nonostante l’evidenza di malleabilità postnatale in queste condizioni, un ostacolo per tutte le terapie sarà la somministrazione a un tipo di cellula rilevante in una fase di sviluppo appropriata.

In sintesi, sulla base della disponibilità di approcci terapeutici e di ampie prove da studi pre-clinici sulla malleabilità postnatale e il miglioramento dei fenotipi neurologici, c’è ora più speranza che mai che devastanti disturbi dello sviluppo neurologico e ID associato, così come altri fenotipi come la crescita anormale , può infatti essere curabile.

Altri disturbi e guardare avanti

Il nostro elenco di geni del macchinario epigenetico e MDEM associati si è ampliato immensamente negli ultimi 5 anni, ma è probabilmente ancora sottostimato a causa delle scoperte in corso e dei limiti oggettivi sopra descritti.

Ci siamo intenzionalmente concentrati su fattori che hanno una forte evidenza di coinvolgimento diretto nella determinazione dei segni epigenetici, ma questo rigore ha vietato l’inclusione di disturbi altamente correlati derivanti da mutazioni nei geni che codificano altri componenti dei complessi modificanti la cromatina che non hanno uno dei definiti epigenetici domini dei macchinari.

Un esempio calzante è la sindrome di Coffin-Sirus geneticamente eterogenea con molti geni causali che codificano componenti proteiche del complesso SWI / SNF (switch / saccarosio non fermentante), che causano inequivocabilmente la malattia ma in molti casi non hanno uno dei determinati bioinformaticamente domini su cui ci siamo concentrati qui (44).

Ulteriori esempi sono quelli risultanti da mutazioni nei geni degli istoni (HIST1H1E, HIST1H4B e HIST3H3) (8,45) e nell’isolante CTCF (46). Questi geni e i loro disturbi associati condividono molte caratteristiche con i disturbi discussi sopra e dovrebbero essere pensati come membri del gruppo più ampio, ma per semplicità non sono stati inclusi qui.

È necessaria una discussione futura all’interno delle comunità di genetica traslazionale ed epigenetica su come definire con precisione questo gruppo di disturbi importante e in espansione; una migliore comprensione della patogenesi della malattia può aiutarci a chiarire il vero ruolo dell’epigenetica e degli stati della cromatina nella salute e nella malattia.

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Ulteriori informazioni:  un’indagine sulla variazione epigenetica rara in 23.116 genomi umani identifica epivariazioni rilevanti per la malattia e espansioni CGG,  American Journal of Human Genetics  (2020). DOI: 10.1016 / j.ajhg.2020.08.019 ,  www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(20)30288-3

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