L’infezione da herpes virus simplex di tipo 1 può diffondersi e compromettere lo sviluppo del cervello fetale umano

Tre modelli basati su cellule fanno luce su come l’ infezione da virus herpes simplex di tipo 1 (HSV-1) , che può diffondersi al cervello fetale durante la gravidanza, possa contribuire a varie disabilità dello sviluppo neurologico e problemi neurologici a lungo termine nell’età adulta, secondo uno studio pubblicato il 22 ottobre 2020 nella rivista ad accesso libero PLOS Pathogens di Pu Chen e Ying Wu dell’Università di Wuhan e colleghi.

L’HSV-1 è un patogeno altamente diffuso che può causare problemi neurologici per tutta la vita come disfunzione cognitiva, difficoltà di apprendimento e demenza. Ma i progressi nella comprensione del ruolo dell’HSV-1 nello sviluppo del cervello fetale umano sono stati ostacolati dall’accesso limitato al tessuto cerebrale umano fetale e dalle limitazioni dei modelli animali esistenti.

Per colmare questa lacuna nella conoscenza, i ricercatori hanno generato tre diversi modelli di disturbi dello sviluppo neurologico basati sulle cellule, tra cui uno strato 2D di cellule e una struttura simile al cervello 3D.

Questi modelli si basano su cellule staminali pluripotenti indotte dall’uomo (hiPSC), cellule immature, embrionali simili a cellule staminali generate dalla riprogrammazione genetica di cellule adulte specializzate.

L’infezione da HSV-1 nelle cellule staminali neurali derivate da hiPSC ha provocato l’attivazione della via apoptotica della caspasi-3, che avvia la morte cellulare programmata. L’infezione da HSV-1 ha anche compromesso la produzione di nuovi neuroni e ha ostacolato la capacità delle cellule staminali neurali derivate da hiPSC di convertirsi in neuroni maturi attraverso un processo chiamato differenziazione neuronale.

Inoltre, gli organoidi cerebrali infetti da HSV-1 imitavano le caratteristiche patologiche dei disturbi dello sviluppo neurologico nel cervello fetale umano , inclusa la differenziazione neuronale compromessa e le anomalie nella struttura del cervello.

Inoltre, il modello 3D ha mostrato che l’ infezione da HSV-1 promuove la proliferazione anormale e l’attivazione di cellule non neuronali chiamate microglia , accompagnata dall’attivazione di molecole infiammatorie, come TNF-α, IL-6, IL-10 e IL -4.

Secondo gli autori, i risultati aprono nuove strade terapeutiche per il targeting dei serbatoi virali rilevanti per i disturbi del neurosviluppo.

Gli autori aggiungono: “Questo studio fornisce una nuova prova che l’infezione da HSV-1 ha alterato lo sviluppo del cervello umano e ha contribuito all’ipotesi patogeno del disturbo dello sviluppo neurologico”.

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Herpes simplex di tipo 1

HSV-1 è un herpesvirus a DNA a doppio filamento appartenente alla sottofamiglia Alphaherpesvirinae [19]. È un importante patogeno umano neurotropico che può infettare anche altre specie, in particolare primati non umani [20], nonché numerosi tipi di cellule in vitro, sebbene gli esseri umani siano gli ospiti naturali [21].

L’HSV-1 è uno dei patogeni virali umani più diffusi e circa il 67% della popolazione mondiale ha anticorpi contro questo patogeno [22]. L’infezione primaria si verifica nelle cellule epiteliali e il virus viene trasmesso a nuovi ospiti tramite la saliva. In questa fase, l’HSV-1 provoca tipicamente lesioni labiali e orali e, sebbene possa anche causare l’herpes genitale, il tipo più comune a trasmissione sessuale è il virus dell’herpes simplex di tipo 2 (HSV-2) [23,24,25].

Inoltre, l’HSV-1 può causare gravi patologie come l’encefalite o la cheratocongiuntivite [26]. L’HSE include gravi danni cerebrali con emorragia, edema e necrosi e colpisce principalmente i lobi frontali e temporali e il sistema limbico.

Si ritiene generalmente che le infezioni primarie da HSV-1 utilizzino vie di ingresso orali, data la comune presentazione delle lesioni orali. Tuttavia, è stato affermato che le lesioni orali acute delle infezioni umane da HSV-1 non riflettono necessariamente l’ingresso dell’ospite orale e che le vie utilizzate per l’infezione primaria e la riattivazione non sono necessariamente le stesse [18].

Dopo l’infezione delle cellule epiteliali, l’HSV-1 si diffonde al sistema nervoso periferico (PNS), entrando nei neuroni sensoriali per fusione con le membrane plasmatiche dei loro terminali sensoriali. Quindi, l’HSV-1 viaggia retrogrado verso il corpo cellulare e stabilisce un’infezione latente nei gangli del trigemino (TG) [27].

Tuttavia, il virus latente può anche localizzarsi in strutture del SNC come il bulbo olfattivo (OB), il tronco cerebrale o la corteccia temporale. Durante la latenza, il virus persiste nel nucleo cellulare come episodio; l’espressione dei geni litici viene repressa e viceversa inizia l’espressione dei trascritti associati alla latenza (LAT).

Periodicamente, l’HSV-1 può lasciare lo stato latente e riattivarsi, spontaneamente o in risposta alla stimolazione da immunosoppressione, febbre, esposizione alla luce ultravioletta o lesioni ai tessuti innervati da neuroni infetti latentemente [19]. Questo processo può portare a una lesione ricorrente, ma può anche procedere in modo asintomatico.

Sebbene la riattivazione sia un processo complesso innescato da cause non completamente comprese, è stato dimostrato che il sistema immunitario gioca un ruolo critico e, a questo proposito, lo stress dell’ospite può portare alla riattivazione dell’HSV-1 aumentando il controllo delle cellule T regolatorie (Treg) dei linfociti T CD8 + [28].

I ruoli delle Treg nel contesto delle infezioni virali sembrano essere molto complessi; Le Treg possono esercitare ruoli radicalmente diversi a seconda dell’agente infettivo, della fase della malattia o del profilo genetico dell’ospite, sia sopprimendo le risposte immunitarie antivirali sia contribuendo alla diffusione virale e all’instaurazione della latenza, o al contrario contribuendo al controllo del virus [29]. La latenza è anche un processo epigeneticamente controllato [19] in cui i cambiamenti indotti da diversi fattori di stress possono innescare la riattivazione virale [30,31].

Durante la riattivazione, il virus viaggia anterogradamente lungo l’assone, replicandosi nel tessuto del dermatomo innervato dal neurone sensoriale in cui il virus ha stabilito la latenza.

Infezione da HSV-1 del sistema nervoso centrale

L’HSV-1 può entrare nel sistema nervoso centrale attraverso due vie principali: i neuroni periferici e il flusso sanguigno. Due barriere cellulari (la barriera emato-encefalica e la barriera emato-liquido cerebrospinale) proteggono il SNC, separandolo dal sistema circolatorio [5,32].

Tuttavia, altri percorsi per il SNC sono disponibili per i patogeni, come il sistema olfattivo e il nervo trigemino, che aggirano le barriere cellulari e forniscono un portale diretto nel cervello. Pertanto, i nervi trigemino e olfattivo costituiscono vie dirette al cervello che possono eludere le barriere imposte dal sistema circolatorio [5].

Il carattere neurotropico dell’HSV-1 è noto da quasi un secolo, poiché l’infezione corneale sperimentale ha prodotto encefalite nei conigli, suggerendo che il virus si propagava attraverso assoni e sinapsi per proliferazione invasiva [33]. Attualmente si presume che l’infezione primaria da HSV-1 avvenga nelle cellule epiteliali e successivamente raggiunga il PNS mediante diffusione retrograda da cellula a cellula alle terminazioni nervose dei neuroni sensoriali vicini (Figura 1A, 1).

Durante la riattivazione, i virioni HSV-1 viaggiano per trasporto anterogrado; cioè, dal soma cellulare del neurone sensoriale alle cellule epiteliali in cui si è verificata l’infezione primaria (Figura 1A, 2). Un altro percorso per la diffusione virale è il percorso trans-sinaptico, ad esempio, da un neurone a uno adiacente attraverso la fessura sinaptica (Figura 1A, 3).

A differenza di altri virus neurotropici che non attraversano le sinapsi, come il virus della leucemia murina di Moloney (MMLV), il lentivirus, il virus adeno-associato (AAV) o l’adenovirus umano 5 (Ad5) [34], la diffusione trans-sinaptica è una delle principali modalità di Propagazione di HSV-1 [35,36].

Infatti, data la loro capacità di diffondersi bidirezionalmente lungo percorsi multi-sinaptici, gli herpesvirus, in particolare HSV-1 e PRV, sono stati i primi ad essere ampiamente utilizzati per tracciare circuiti neuronali, fornendo informazioni sulla connettività tra diverse aree del cervello [34,37 , 38,39].

Usando HSV-1 come tracciante trans-neuronale, è stato osservato che il virus attraversa lo spazio sinaptico per etichettare neuroni di terzo e quarto ordine [40].

Dopo l’infezione dei neuroni sensoriali, l’HSV-1 viaggia retrogrado verso i corpi cellulari e stabilisce un’infezione latente nel TG (Figura 1B). Tutti i rami del nervo trigemino (oftalmico, mascellare e mandibolare) possono fungere da portali per HSV-1 (Figura 1C), con ingresso dagli epiteli orale e nasale o dalla cornea. Occasionalmente, il virus può infettare il sistema nervoso centrale se si diffonde trans-sinapticamente dal TG al nucleo trigemino nel tronco cerebrale, da dove potrebbe diffondersi alle aree cerebrali superiori (Figura 1B).

In effetti, ci sono percorsi polisinaptici dal tronco cerebrale al talamo e alla corteccia somatosensoriale (Figura 1C) che potrebbero essere ipoteticamente utilizzati dal virus. Tuttavia, nelle infezioni umane da HSV-1, gli antigeni virali si trovano principalmente nelle vie olfattive, nella corteccia temporale e nel sistema limbico, ma non nelle aree cerebrali superiori correlate alle vie di proiezione del trigemino, come la corteccia somatosensoriale [41,42 , 43,44].

Pertanto, questi risultati supportano l’ipotesi di diffusione olfattiva al SNC nell’uomo, sebbene sia stata proposta anche la diffusione dal nervo trigemino ai lobi orbitofrontali e temporali mediali. A questo proposito, le meningi della fossa media e anteriore sono innervate da nervi derivati ​​dal TG, e il nervo trigemino si proietta alla dura madre attraverso il nervo tentoriale, che nasce dalla sua divisione oftalmica [45].

La diffusione del virus alla fossa anteriore e media attraverso i nervi tentoriali è stata proposta per spiegare la diffusione virale ai lobi frontali e temporali [46]. Tuttavia, se la via trigeminale fosse il portale principale per il sistema nervoso centrale, ci si aspetterebbe un più alto tasso di encefalite da HSV-1 che colpisce il tronco cerebrale [44].

Infine, le prove non sono sufficienti per stabilire conclusioni solide e sono necessari ulteriori studi per chiarire completamente questo aspetto riguardante le vie di ingresso dell’HSV-1 nel SNC.

Oltre al nervo trigemino, HSV-1 può entrare nel sistema nervoso centrale attraverso i neuroni sensoriali del neuroepitelio olfattivo (Figura 2A). Da lì, il virus può accedere all’OB e quindi diffondersi attraverso il tratto olfattivo per raggiungere strutture limbiche come l’ippocampo, l’amigdala o la corteccia orbitofrontale (Figura 2A).

Nel neuroepitelio olfattivo, le ciglia delle cellule sensoriali olfattive che coprono la cavità nasale superiore forniscono un portale per l’ingresso virale (Figura 2B). I dendriti di questi neuroni sono ricoperti da un sottile strato di muco che li protegge. Gli assoni di questi neuroni sensoriali olfattivi di primo ordine si riuniscono in fasci che si proiettano attraverso la piastra cribriforme dell’osso etmoide per raggiungere l’OB, formando i nervi olfattivi.

Una volta nell’OB, i neuroni sensoriali olfattivi sinapsi con le cellule mitraliche e trapuntate nei glomeruli; il virus può infettare queste cellule trans-sinapticamente a livello dei glomeruli e diffondersi lungo il tratto olfattivo verso le vie di proiezione olfattiva. Nel tratto olfattivo, HSV-1 può accedere alle aree di proiezione olfattiva ipsilaterale attraverso la stria olfattiva laterale. Tuttavia, il virus che circola lungo la stria olfattiva mediale può raggiungere le strutture olfattive controlaterali attraverso la commessura anteriore (Figura 2C).

HSV-1 e demielinizzazione

La SM è una malattia demielinizzante e neurodegenerativa immuno-mediata del SNC di eziologia sconosciuta, sebbene sia noto che diversi virus sono coinvolti in tali malattie demielinizzanti [6,8,95,96].

La malattia è multifattoriale, influenzata da fattori genetici e ambientali [97], ed è caratterizzata da lesioni multifocali demielinizzanti sia nella materia bianca che in quella grigia [98] del cervello e del midollo spinale.

Queste lesioni possono essere associate alla degenerazione degli assoni e alla perdita sinaptica. La SM è tipicamente multifocale e multifasica (recidivante) e si ritiene che le lesioni siano causate dall’infiltrazione di cellule immunitarie nel SNC [99].

Un segno distintivo della SM è la presenza di bande oligoclonali IgG (OCB) nel liquido cerebrospinale (CSF) dei pazienti. Questi OCB, che indicano una risposta anomala delle cellule B intratecali, si trovano nel liquido cerebrospinale di oltre il 95% dei pazienti con SM e non possono essere rilevati nel siero.

Gli OCB sono tipicamente rilevati nei disturbi infiammatori e infettivi del SNC. Oltre alla SM, ci sono altre patologie con OCB del CSF segnalate, come il lupus eritematoso sistemico, la meningite asettica, l’infezione da HIV e l’encefalite da HSV-1 [99].

È stato suggerito che gli OCB siano diretti contro l’agente infettivo che causa la malattia e che la SM potrebbe essere innescata da un agente contro il quale era diretta la risposta anticorpale nel cervello e nel liquor [100]. In effetti, è stato dimostrato che gli OCB di pazienti con malattie infettive del SNC riconoscono l’agente infettivo rilevante [101].

Per quanto riguarda la SM, nei pazienti sono stati identificati OCB diretti contro EBV e HHV-6 [102]. Sono stati riportati anche OCB diretti contro HSV-1 nel liquor di pazienti con SM [103], sebbene altri studi non abbiano riscontrato reattività agli antigeni HSV-1 [104]. Indipendentemente da ciò, l’attività anticorpale della maggior parte degli OCB rimane fino ad oggi sconosciuta.

È noto che le cellule oligodendrocitiche umane sono suscettibili all’HSV-1 in vitro [105]. In modelli murini, gli OL infetti sono stati trovati nella divisione mandibolare del tratto spinale del tratto trigemino dopo infezione di topi attraverso il nervo cranico XII [106]. I primi studi con modelli animali hanno mostrato infezioni latenti da TG e lesioni demielinizzanti in topi infettati per via nasale da HSV-1 [107].

Ricerche successive hanno anche riportato che i topi infettati da HSV-1 possono sviluppare encefalite letale o lesioni multifocali demielinizzanti del SNC indotte da virus, con esiti influenzati da diversi fattori, tra cui la via dell’infezione e il ceppo del topo [108,109,110,111,112].

Le lesioni demielinizzanti sono state anche associate alla paralisi del nervo facciale indotta da HSV-1 [113]. Un recente studio ha dimostrato un’associazione diretta tra infezione da HSV-1 e demielinizzazione cerebrale multifocale in un modello murino [114]. Inoltre, in quello studio, la demielinizzazione è stata seguita dalla rimielinizzazione, sebbene fosse incompleta ed è stata osservata la presenza di cicatrici.

Come negli studi su animali da esperimento, la resistenza all’HSV-1 varia tra le colture primarie di OL umane ed è dipendente dal donatore [115]. La suscettibilità all’encefalite da HSV-1 può essere causata almeno in parte da mutazioni nei recettori Toll-like che diminuiscono la resistenza intrinseca delle cellule del SNC (neuroni e OL in particolare) all’infezione da HSV-1 [116,117].

Un’associazione tra infezione da HSV-1 e demielinizzazione è stata anche suggerita da studi su pazienti umani. L’HSV è stato rilevato precocemente nel SNC di un paziente con SM [118], e in seguito anche l’HSV-1 è stato isolato dal CSF di un paziente durante il primo attacco di SM [119].

Campioni di cervello post-mortem da 37 casi di SM sono stati sottoposti a screening per HSV-1 e HSV-2, trovando una maggiore prevalenza di HSV nei pazienti con SM rispetto ai controlli e in placche più attive rispetto alle placche inattive [120,121]. Un caso di SM acuta preceduto da infezione da virus varicella-zoster (VZV) è stato segnalato contemporaneamente alla riattivazione intratecale di HSV-1 e HHV-6 [122], ed è stata anche un’insorgenza coincidente di encefalite da HSV-1 e SM descritto [123].

In un altro studio, i pazienti con SM trattati con valaciclovir hanno mostrato una riduzione del numero di nuove lesioni demielinizzanti attive e una diminuzione del numero di scansioni prive di nuove lesioni attive [124]. L’HSV-1 può anche svolgere un ruolo nell’innescare le ricadute della SM durante gli attacchi clinici acuti di SM, almeno nella presentazione clinica più frequente della malattia, la forma recidivante-remittente [125].

Il DNA di HSV-1 è stato rilevato mediante PCR in campioni di cellule mononucleate di sangue periferico (PBMC) da pazienti con SM recidivante-remittente [126]. Tuttavia, il coinvolgimento dell’HSV-1 nell’eziologia della SM è tutt’altro che confermato, e altri ricercatori hanno proposto altri herpesvirus come agenti eziologici più plausibili [127,128,129], o addirittura dubitano del ruolo degli herpesvirus nell’eziologia delle malattie demielinizzanti [130].

I virus, in particolare l’HSV-1, potrebbero non funzionare come agenti causali unici, ma piuttosto come fattori di rischio, e in effetti anche la suscettibilità genetica e il sistema immunitario sono cruciali nelle patologie demielinizzanti. Ad esempio, quando un HSV-1 ricombinante che esprime costitutivamente l’interleuchina-2 (IL-2) è stato inoculato nei topi, ha provocato demielinizzazione del SNC e neuropatia ottica, mentre l’infezione da virus ricombinanti che esprimono IL-4, interferone gamma, IL-12p35, IL -12p40 o IL-12p70 non hanno indotto questo effetto [131]. D’altra parte, sono state stabilite differenze dipendenti dal donatore nella resistenza all’infezione da HSV-1 in colture primarie di OL umane [115].

HSV-1 e retrovirus endogeni

I retrovirus endogeni (ERV) sono vestigia di antiche infezioni retrovirali che rimangono nei genomi ospiti di tutti i vertebrati. Costituiscono circa l’8% del genoma umano e la loro espressione può essere innescata da fattori ambientali, inducendo la patogenesi in alcune circostanze.

Nel sistema nervoso centrale sono stati identificati diversi trascritti e proteine ​​di ERV (HERV) umani, spesso associati a neuroinfiammazione [132], ed esiste una solida associazione epidemiologica tra la SM e l’espressione di ERV, che sono sovraregolati nel cervello dei pazienti con SM rispetto a controlli sani [12,133,134,135,136].

Il retrovirus associato alla SM (MSRV), un membro della famiglia HERV-W, è stato spesso isolato dai pazienti con SM [137] e la sua presenza nel liquor di questi pazienti è stata associata a un maggior tasso di disabilità e progressione di la malattia [138].

Gli herpesvirus sono stati implicati nella regolazione della famiglia HERV-W [139], ed è stato riportato un ruolo per HSV-1 nell’espressione di HERV-W [140] e HERV-K [141]. L’espressione di HERV-W-MSRV può essere potenziata dall’HSV-1 nelle cellule leptomeningee [142,143]. HSV-1 può attivare HERV-W nelle cellule coinvolte nella patogenesi della SM, come le cellule B, i macrofagi, la microglia e gli astrociti [144], e può indurre le proteine ​​ERV [145].

Le sincitine sono glicoproteine ​​Env codificate dai geni ERV che sono coinvolti nella morfogenesi placentare dei mammiferi [146,147]. Queste proteine ​​stimolano la fusione cellula-cellula in un processo analogo all’ingresso virale, promuovendo la formazione di sincizi [146] e possono attivare processi pro-infiammatori e autoimmuni [148].

La sincitina-1, una glicoproteina Env codificata dal gene env HERV-W, svolge un ruolo cruciale nella formazione del trofoblastico placentare e ha un ruolo immunosoppressivo che impedisce il rigetto del feto da parte del sistema immunitario materno. Tuttavia, questa proteina è stata anche associata a diversi processi patogeni, innescando l’attivazione neuroimmune e il danno OL [148]. io

A questo proposito, la sincitina-1 può inibire la differenziazione dei precursori oligodendrogliali, ostacolando così la rimielinizzazione [149]. Negli astrociti, la sovraespressione della sincitina-1 (che è sovraregolata nelle cellule gliali nelle lesioni demielinizzanti dei pazienti con SM) ha innescato il rilascio di reagenti redox, inducendo neuroinfiammazione e morte degli OL [150].

In questo contesto, è stato dimostrato che HSV-1 sovraregola la sincitina-1 [145], e quindi approfondire la comprensione di questo ruolo può aumentare notevolmente la conoscenza dei processi demielinizzanti.

HSV-1 e mimica molecolare

Un altro meccanismo che è stato associato alla demielinizzazione correlata all’HSV-1 è il mimetismo molecolare. In questo processo, i peptidi di un patogeno sono simili a quelli dell’organismo ospite, innescando l’attivazione di cellule immunitarie autoreattive in individui suscettibili.

I virus possono indurre l’autoimmunità attraverso il mimetismo molecolare [151,152] e diversi peptidi virali hanno dimostrato di attivare le cellule T autoreattive [153]. L’attivazione dell’autoimmunità da infezione da HSV-1 è stata dimostrata quando un epitopo espresso dalla proteina del capside è stato riconosciuto da cellule T autoreattive che prendono di mira gli antigeni corneali in un modello murino di cheratite stromale da herpes autoimmune [154].

È stata anche riportata la mimica tra un epitopo condiviso dalla glicoproteina HSV-1 gB e un fattore specifico del cervello, a sostegno dell’ipotesi che le infezioni virali possano indurre la produzione di anticorpi CSF autoreattivi [155].

Dopo un episodio di HSE, inizia una complessa risposta immunocellulare e umorale. I linfociti T citotossici lisano le cellule infettate da HSV-1 e inizia la produzione di citochine infiammatorie (prevalentemente dal recettore Toll-like [TLR] 2) [156].

La presenza di citochine come IL-6, interferone gamma o TNF alfa, rilevate nel siero e nel liquido cerebrospinale dei pazienti con HSE, indica una forte risposta immunitaria e suggerisce che l’infiammazione può contribuire all’impatto patologico dell’infezione virale [156 ].

Tuttavia, l’autoimmunità può essere un altro effetto innescato dall’infezione. Infatti, l’infezione da HSV-1 può indurre anticorpi contro i recettori dei neurotrasmettitori.

Dopo un episodio di encefalite causata da HSV-1, circa il 10-20% dei pazienti può presentare una sindrome da recidiva nota come encefalite post-herpes simplex (PHSE) [157].

Questa sindrome è immuno-mediata e molti pazienti acquisiscono anticorpi contro il recettore NMDA del glutammato ionotropico (NMDAR). Oltre a NMDAR, PHSE può innescare il rilascio di anticorpi contro i recettori GABA A e AMPA, o altri antigeni ancora non identificati [157,158,159].

Tuttavia, sebbene sia stato trovato un collegamento tra HSV-1 e l’encefalite anti-NMDAR, non è del tutto chiaro se il mimetismo molecolare sia o meno il meccanismo responsabile [160].

Per quanto riguarda l’infezione oculare da HSV-1, è stato proposto che l’infezione virale possa provocare lo smascheramento degli autoantigeni corneali, portando alla stimolazione cronica delle cellule T autoreattive. In alternativa, l’autoimmunità potrebbe essere spiegata da un processo di mimetismo molecolare innescato da un peptide virale che condivide la reattività all’autoantigene corneale non mascherato. Pertanto, la risposta antivirale iniziale contro il virus potrebbe successivamente essere sostenuta da cellule Taggressor autoreattive [157].

HSV-1: un ruolo nel deterioramento della rimielinizzazione?

La demielinizzazione primaria nel SNC è un processo mediante il quale una lesione diretta agli OL danneggia la guaina mielinica. Al contrario, nella demielinizzazione secondaria (degenerazione walleriana), la guaina mielinica degenera a causa della perdita assonale primaria [161]. Dopo i processi demielinizzanti, inizia un meccanismo di rimielinizzazione, che mira a riparare la mielina danneggiata.

Questo processo è regolato in modo critico da numerose vie di segnalazione intracellulare [162,163] e dipende dalla generazione di nuovi OL maturi derivati ​​da una popolazione di cellule precursori del SNC adulte (precursori OL adulti o cellule progenitrici (OPC)).

Gli OL di rimielinizzazione possono derivare dalla zona subventricolare dell’adulto (SVZ), una regione che può essere una fonte di OL di rimielinizzazione durante la SM, sebbene il contributo delle cellule derivate da quella regione potrebbe essere piccolo rispetto alle fonti locali [161].

È stato suggerito che l’infezione di OPC con HHV-6 potrebbe compromettere la rimielinizzazione [164]. In risposta al danno demielinizzante, gli OPC proliferano e migrano verso il sito della lesione, dove si differenziano in OL mielinizzanti e avvolgono gli assoni danneggiati con nuove guaine mieliniche.

Un’ipotetica infezione virale degli OPC che porta ad una compromissione della differenziazione o della migrazione potrebbe influenzare la rimielinizzazione nei pazienti con malattie demielinizzanti [164]. In questo contesto, l’HSV-1 potrebbe esercitare un ruolo simile, poiché è stato dimostrato che infetta gli OPC in vitro, sebbene l’infezione aumenti con la differenziazione [165]. Pertanto, l’infezione di una popolazione di OPC da HSV-1 durante i processi di rimielinizzazione potrebbe influenzare questo processo, con conseguente compromissione della rimielinizzazione.

link di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7404202/

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Fonte: PLOS