Le diete ad alto contenuto di grassi potrebbero prevenire completamente o addirittura invertire l’insufficienza cardiaca causata da un processo metabolico

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Una ricerca della Saint Louis University ha scoperto che le diete ad alto contenuto di grassi o ” chetogeniche ” potrebbero prevenire completamente o addirittura invertire l’insufficienza cardiaca causata da un processo metabolico.

Il team di ricerca, guidato da Kyle S. McCommis, Ph.D., assistente professore in Biochimica e Biologia Molecolare alla SLU, ha esaminato un processo metabolico che sembra essere rifiutato nei cuori umani in crisi.

In un modello animale, l’insufficienza cardiaca drastica nei topi è stata aggirata passando a diete ad alto contenuto di grassi o ” chetogeniche “, che potrebbero prevenire completamente o addirittura invertire l’insufficienza cardiaca.

“Pertanto, questi studi suggeriscono che il consumo di diete a più alto contenuto di grassi e basso contenuto di carboidrati può essere un intervento terapeutico nutrizionale per il trattamento dell’insufficienza cardiaca”, ha detto McCommis.

I risultati, “Modulazione nutrizionale dello scompenso cardiaco nei topi con carenza di portatore di piruvato mitocondriale” sono stati pubblicati online il 26 ottobre su  Nature Metabolism .

Questa ricerca, che è stata avviata durante le posizioni post-dottorato e junior di McCommis presso la Washington University School of Medicine, è stata poi completata presso la Saint Louis University School of Medicine.

Il miocardio del cuore richiede grandi quantità di energia chimica immagazzinata nei nutrienti per alimentare la contrazione cardiaca.

Per mantenere questa elevata capacità metabolica, il cuore è flessibile e può adattarsi a rifornimenti di carburante metabolici alterati durante diverse condizioni di sviluppo, nutrizionali o fisiologiche. La flessibilità ridotta, tuttavia, è associata a disfunzione cardiaca in condizioni quali diabete e insufficienza cardiaca.

Il complesso mitocondriale piruvato carrier (MPC), composto da MPC1 e MPC2, è necessario per l’importazione del piruvato nei mitocondri.

Questo studio dimostra che l’espressione di MPC è diminuita nei cuori umani e dei topi in difficoltà e che la delezione genetica dell’MPC nei topi porta a rimodellamento cardiaco e disfunzione.

“È interessante notare che questa insufficienza cardiaca può essere prevenuta o addirittura invertita fornendo una dieta” chetogenica “ad alto contenuto di grassi e basso contenuto di carboidrati”, ha detto McCommis. “Un digiuno di 24 ore nei topi, che è anche” chetogenico “, ha anche fornito un miglioramento significativo nel rimodellamento del cuore”.

Diete con un contenuto di grassi più elevato , ma abbastanza carboidrati per limitare la chetosi, hanno anche migliorato significativamente l’insufficienza cardiaca nei topi privi di espressione di MPC cardiaco.

“Il nostro studio rivela un ruolo critico per l’utilizzo del piruvato mitocondriale nella funzione cardiaca, ed evidenzia il potenziale degli interventi dietetici per migliorare il metabolismo dei grassi cardiaci per prevenire o invertire la disfunzione cardiaca e il rimodellamento nel contesto del deficit di MPC”, ha detto McCommis.

Gli studi in corso cercheranno di scoprire l’importanza del corpo chetonico rispetto al metabolismo del destino in questo processo di miglioramento del rimodellamento cardiaco.

Asporto

  • Le diete arricchite con livelli più elevati di grassi ma sufficienti carboidrati e proteine ​​per limitare la chetosi sono state anche in grado di migliorare significativamente o addirittura prevenire il rimodellamento cardiaco e la disfunzione in un modello murino.
  • Questi studi suggeriscono che il consumo di diete ad alto contenuto di grassi e basso contenuto di carboidrati può essere un intervento terapeutico nutrizionale per il trattamento dell’insufficienza cardiaca.
  • Come la dieta chetogenica, il digiuno prolungato aumenta la dipendenza cardiaca dall’ossidazione degli acidi grassi e riduce il flusso chetolitico nonostante l’aumento del rilascio corporeo di chetoni cardiaci. 
  • Il digiuno di 24 ore ha ridotto i livelli di glucosio nel sangue e le concentrazioni plasmatiche fortemente aumentate di acidi grassi non esterificati e corpi chetonici.
  • Il consumo di dieta chetogenica per sole tre settimane e il concordante aumento del metabolismo dei grassi è stato associato a un rimodellamento inverso dei cuori in difficoltà a dimensioni essenzialmente normali.
  • Questi risultati suggeriscono che le diete chetogeniche non migliorano il metabolismo corporeo dei chetoni cardiaci, ma stimolano piuttosto l’ossidazione degli acidi grassi, che può essere responsabile del miglioramento del rimodellamento e delle prestazioni cardiache.

Il miocardio è metabolicamente flessibile e può utilizzare acidi grassi, glucosio, lattato / piruvato, chetoni o amminoacidi per alimentare il lavoro meccanico. Tuttavia, la ridotta flessibilità metabolica è associata a disfunzione cardiaca in condizioni quali diabete e insufficienza cardiaca.

Il vettore del piruvato mitocondriale (MPC) è necessario per il metabolismo del piruvato ed è composto da un eterooligomero di due proteine ​​note come MPC1 e MPC2. È interessante notare che l’espressione di MPC1 e MPC2 è sottoregolata nei cuori umani deboli e in un modello murino di insufficienza cardiaca. I topi con delezione cardiaca specifica di MPC2 (CS-MPC2 – / -) hanno mostrato perdita di proteine ​​sia MPC2 e MPC1 e ridotta respirazione mitocondriale stimolata da piruvato.

I topi CS-MPC2 – / – hanno mostrato dimensioni e funzioni cardiache normali a 6 settimane di età, ma da allora in poi hanno sviluppato progressivamente dilatazione cardiaca e disfunzione contrattile. Nutrire i topi CS-MPC2 – / – con una dieta chetogenica (KD) ha completamente prevenuto o invertito il rimodellamento cardiaco e la disfunzione. Anche altre diete con un contenuto di grassi più elevato e una quantità sufficiente di carboidrati per limitare la chetosi hanno migliorato l’insufficienza cardiaca nei topi CS-MPC2 – / -, ma l’approvvigionamento diretto del corpo chetonico ha fornito solo piccoli miglioramenti nel rimodellamento cardiaco.

Infine, KD è stato anche in grado di prevenire un ulteriore rimodellamento in un modello murino di insufficienza cardiaca ischemica, sovraccarico di pressione. In conclusione, la perdita dell’utilizzo del piruvato mitocondriale porta a una cardiomiopatia dilatativa che può essere corretta con una dieta chetogenica.

Il miocardio richiede grandi quantità di energia chimica immagazzinata nei nutrienti per alimentare la contrazione cardiaca. Per mantenere questa elevata capacità metabolica, il cuore è estremamente flessibile e può adattarsi a rifornimenti di carburante metabolici alterati durante diverse condizioni di sviluppo, nutrizionali o fisiologiche.

I mitocondri cardiaci sono in grado di ossidare acidi grassi, piruvato (derivato da glucosio o lattato), corpi chetonici o amminoacidi quando necessario. Mentre gli acidi grassi sono considerati una fonte di combustibile predominante per i normali cuori adulti 1,2 , diverse condizioni fisiologiche possono aumentare l’importanza di altri substrati per il metabolismo cardiaco.

Ad esempio, il cuore fetale dei mammiferi si basa principalmente sulla glicolisi anaerobica fino a quando l’ossigeno è abbondante e la capacità ossidativa del cuore matura dopo la nascita 3 . L’esercizio fisico migliora notevolmente l’estrazione e il metabolismo del lattato del miocardio 4 .

Il digiuno migliora la consegna del corpo chetone al cuore e l’estrazione e il metabolismo dei chetoni miocardici possono essere aumentati in proporzione al parto 5-7 .

Un segno distintivo dell’insufficienza cardiaca nei topi e negli esseri umani è un passaggio metabolico dal metabolismo ossidativo mitocondriale 8-11 . L’ossidazione degli acidi grassi (FAO) è ridotta nel cuore in difficoltà come risultato della disattivazione dell’espressione di un ampio programma di trascrizione per gli enzimi FAO e trasportatori 8,12-14 e altri enzimi metabolici mitocondriali 8,10,11 .

La disattivazione del metabolismo mitocondriale nel rimodellamento patologico del cuore porta ad un aumento della dipendenza dalla glicolisi 15 , ma la diminuzione dell’ossidazione del glucosio / piruvato 16 provoca un disadattamento che può causare difetti energetici, stato redox alterato o accumulo di intermedi metabolici con effetti di segnalazione ed effetti fisiologici.

Molti aspetti del metabolismo cardiaco piruvato / lattato nel cuore rimangono da comprendere appieno. Affinché il piruvato entri nella matrice mitocondriale e venga ossidato, deve essere trasportato attraverso la membrana mitocondriale interna dal vettore del piruvato mitocondriale

(MPC); un eterooligomero composto da proteine ​​MPC1 e MPC2 17,18 . L’ossidazione del piruvato si verifica nel complesso mitocondriale piruvato deidrogenasi (PDH) e studi precedenti hanno dimostrato che l’attività cardiaca PDH compromessa nel cuore del topo limita la flessibilità metabolica 19-22 .

Tuttavia, la disattivazione della PDH non causa un rimodellamento cardiaco palese o una disfunzione in assenza di ulteriore stress cardiaco 19-22 .

Un altro destino metabolico del piruvato è la carbossilazione, una reazione anaplerotica in grado di reintegrare gli intermedi del ciclo TCA. Nei miociti cardiaci, la carbossilazione del piruvato può avvenire nel citosol tramite l’enzima malico 1 o nella matrice mitocondriale tramite gli enzimi malici 2 o 3 o la piruvato carbossilasi.

Poiché la delezione di MPC potrebbe influenzare sia la carbossilazione del piruvato che l’ossidazione, abbiamo ipotizzato che una ridotta attività dell’MPC avrebbe un impatto maggiore sul metabolismo del piruvato e sulla regolazione della flessibilità metabolica cardiaca rispetto alla sola attività della PDH modulante.

Nel presente studio, dimostriamo che i cuori umani in mancanza esprimono livelli più bassi delle proteine ​​MPC e che la perdita del trasporto e del metabolismo del piruvato mitocondriale nei topi è un driver del rimodellamento cardiaco e della disfunzione. È interessante notare che questa insufficienza cardiaca può essere prevenuta o addirittura invertita fornendo ai topi una dieta “chetogenica” ad alto contenuto di grassi e basso contenuto di carboidrati. Diete con un contenuto di grassi più elevato, ma abbastanza carboidrati per limitare la chetosi, hanno anche migliorato significativamente l’insufficienza cardiaca nei topi privi di espressione di MPC cardiaco.

L’espressione genica, le analisi metabolomiche e altri interventi dietetici suggeriscono tutti un miglioramento del metabolismo del grasso miocardico, piuttosto che un aumento del metabolismo del corpo chetonico, come meccanismo che guida questi miglioramenti nell’insufficienza cardiaca. Infine, la dieta chetogenica è stata anche in grado di attenuare il rimodellamento patogeno in un modello murino di insufficienza cardiaca indotto chirurgicamente.

Questi risultati suggeriscono che il ridotto metabolismo del piruvato mitocondriale induce disfunzione cardiaca e che un maggiore consumo di grassi nella dieta può essere in grado di prevenire la carenza di carburante che si verifica nell’insufficienza cardiaca.

link di riferimento: https://doi.org/10.1101/2020.02.21.959635


Ulteriori informazioni:  Kyle S. McCommis et al, Modulazione nutrizionale dell’insufficienza cardiaca in topi carenti di portatore di piruvato mitocondriale,  Nature Metabolism  (2020). DOI: 10.1038 / s42255-020-00296-1

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