Bambini e adulti producono diversi tipi e quantità di anticorpi in risposta all’infezione con il nuovo coronavirus

Bambini e adulti producono diversi tipi e quantità di anticorpi in risposta all’infezione con il nuovo coronavirus, SARS-CoV-2, ha scoperto un nuovo studio dei ricercatori della Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons.

Le differenze negli anticorpi suggeriscono che il decorso dell’infezione e la risposta immunitaria è distinta nei bambini e la maggior parte dei bambini elimina facilmente il virus dal proprio corpo.

“Il nostro studio fornisce un esame approfondito degli anticorpi SARS-CoV-2 nei bambini, rivelando un netto contrasto con gli adulti”, afferma l’immunologa della Columbia University Donna Farber, Ph.D., Professore di scienze chirurgiche George H. Humphreys II in il Dipartimento di Chirurgia, che ha condotto lo studio con Matteo Porotto, Ph.D., professore associato di patogenesi molecolare virale presso il Dipartimento di Pediatria della Columbia. I primi autori, Stuart Weisberg, MD, Ph.D., assistente professore di patologia e biologia cellulare, e Thomas Connors, MD, assistente professore di pediatria, hanno arruolato pazienti nello studio e condotto l’analisi dei dati.

“Nei bambini, il decorso infettivo è molto più breve e probabilmente non così diffuso come negli adulti”, aggiunge Porotto. “I bambini possono eliminare questo virus in modo più efficiente rispetto agli adulti e potrebbero non aver bisogno di una forte risposta immunitaria anticorpale per eliminarlo”.

Bambini meno colpiti da SARS-CoV-2

Una delle manifestazioni sorprendenti della pandemia COVID-19 è che la maggior parte dei bambini affronta bene il virus mentre le persone anziane lottano.

“Questa è una nuova infezione per tutti”, dice Farber, “ma i bambini sono adattati in modo unico a vedere gli agenti patogeni per la prima volta.

Questo è ciò per cui è progettato il loro sistema immunitario. I bambini hanno molti linfociti T ingenui che sono in grado di riconoscere tutti i tipi di nuovi patogeni, mentre le persone anziane dipendono maggiormente dai nostri ricordi immunologici. Non siamo in grado di rispondere a un nuovo agente patogeno come fanno i bambini “.

I bambini producono meno anticorpi neutralizzanti SARS-CoV-2

Tra i 47 bambini nello studio, 16 sono stati trattati presso il Columbia University Irving Medical Center per MIS-C e 31 bambini di età simile sono risultati positivi al virus dopo aver visitato il centro medico per il trattamento di altre condizioni. La metà dei bambini senza MIS-C non aveva sintomi COVID-19 .

I 32 adulti nello studio andavano da pazienti gravemente colpiti ricoverati in ospedale a quelli con malattia più lieve che sono guariti a casa.

Entrambi i gruppi di bambini hanno prodotto lo stesso profilo anticorpale, secondo lo studio, che differiva da quello degli adulti.

Rispetto agli adulti, i bambini hanno prodotto meno anticorpi contro la proteina spike del virus, che il virus utilizza per infettare le cellule umane.

Gli anticorpi dei bambini avevano l’attività neutralizzante minore, mentre tutti gli adulti, compresi i giovani adulti di 20 anni, producevano anticorpi neutralizzanti. Gli adulti più malati avevano l’attività più neutralizzante.

Sebbene possa sembrare controintuitivo che i pazienti più malati producano anticorpi con la massima attività neutralizzante, Farber afferma che probabilmente riflette la quantità di tempo in cui il virus è presente nei pazienti più malati.

“Esiste una connessione tra l’entità della tua risposta immunitaria e l’entità dell’infezione: più grave è l’infezione, più robusta è la risposta immunitaria, perché devi avere più cellule immunitarie e reazioni immunitarie per eliminare una dose più alta di un patogeno. “

Altre differenze di anticorpi dhow le infezioni dei bambini sono limitate

A differenza degli adulti, i bambini hanno anche prodotto pochissimi anticorpi contro una proteina virale che è visibile solo al sistema immunitario dopo che il virus ha infettato le cellule umane.

“Ciò suggerisce che nei bambini, l’infezione non si diffonde molto e non uccide molte delle loro cellule”, dice Farber.

“Poiché i bambini eliminano rapidamente il virus naturale, non hanno un’infezione diffusa e non hanno bisogno di una forte risposta anticorpale”, afferma Porotto.

Il ridotto decorso dell’infezione nei bambini può significare che sono infettivi per un periodo di tempo più breve rispetto agli adulti e quindi meno probabilità di diffondere il virus, sebbene i ricercatori non abbiano misurato la carica virale nei bambini.

“Studi attuali in altri paesi indicano che i bambini in età scolare non sono vettori del nuovo coronavirus, quindi i nostri dati sono coerenti con questi risultati”, afferma Farber.

I bambini dovrebbero rispondere bene al vaccino

Le risposte anticorpali trovate nei bambini non suggeriscono che i bambini avranno una risposta più debole a un vaccino, dicono i ricercatori.

I vaccini in fase di sviluppo per SARS-CoV-2 contengono parti del virus e non imitano la normale via di infezione.

“Anche se i bambini non producono anticorpi neutralizzanti in risposta a un’infezione naturale con SARS-CoV-2 , i vaccini sono progettati per generare una risposta immunitaria protettiva in assenza di un’infezione”, dice Farber.

“I bambini rispondono molto bene ai vaccini e penso che svilupperanno buone risposte anticorpali neutralizzanti a un vaccino SARS-CoV-2 e probabilmente saranno protetti meglio degli adulti.

“Detto questo, pochissimi studi sui vaccini stanno attualmente arruolando bambini e avremo bisogno di questi dati per capire davvero come funzionano i vaccini nei bambini”.

Cosa manca al sistema immunitario adulto?

Sebbene i risultati suggeriscano che il decorso dell’infezione nei bambini e negli adulti è diverso, non è ancora noto come i bambini siano in grado di eliminare il virus più facilmente e cosa manca al sistema immunitario adulto.

Farber, Porotto e i loro colleghi della Columbia stanno ora cercando differenze nella risposta dei linfociti T (gli anticorpi sono prodotti dai linfociti B del sistema immunitario), in particolare i linfociti T che risiedono nel polmone. [Ricerche precedenti dal laboratorio di Farber hanno dimostrato che queste cellule T “casalinghe” sono più importanti nella lotta alle infezioni polmonari rispetto alle cellule T che viaggiano attraverso il corpo attraverso il flusso sanguigno].

I bambini infettati da SARS-CoV-2 possono anche generare una risposta più forte dal sistema immunitario innato, che utilizza l’interferone e le cellule chiamate macrofagi per attaccare indiscriminatamente le cellule infettate da agenti patogeni. Studi precedenti suggeriscono che la risposta immunitaria innata può essere ritardata negli adulti infetti da SARS-CoV-2.

“Se la risposta innata è davvero forte, ciò può ridurre la carica virale nei polmoni, e gli anticorpi e le cellule T della risposta adattativa hanno meno da chiarire”, dice Farber.

È anche possibile che il virus sia meno in grado di infettare le cellule dei bambini, probabilmente perché le cellule dei bambini esprimono meno proteine ​​di cui il virus ha bisogno per infettare le cellule umane.

I ricercatori della Columbia stanno ora testando queste possibilità con cellule di bambini rispetto a adulti.

“Ci sono ancora tutti questi problemi di cui abbiamo pochissime informazioni”, afferma Porotto. “L’interazione tra il virus e l’ospite è il motivo per cui vediamo così tanta diversità nelle risposte a questo virus, ma non ne capiamo ancora abbastanza per determinare realmente cosa porta a una malattia grave e cosa porta a una malattia lieve. “

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I nostri figli, spesso fonte di speranza e ottimismo, hanno fornito una delle poche note incoraggianti, forse un “rivestimento d’argento”, nel lugubre panorama dell’attuale pandemia. Finora i bambini sono stati relativamente protetti dallo sviluppo di una polmonite grave da COVID-19. Comprendere le basi per cui i bambini hanno generalmente fatto meglio degli adulti fornisce importanti intuizioni sulla patogenesi di COVID-19, che possono guidare la nostra comprensione della suscettibilità alle infezioni e possono fornire ulteriori indizi per le terapie.

Negli Stati Uniti, fino al 2 aprile 2020, il 2% dei casi di COVID-19 segnalati riguardava bambini di età inferiore ai 18 anni, secondo i Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (1). Tuttavia, a partire dal 6 agosto 2020, l’American Academy of Pediatrics ha riferito che il 9,1% di tutti i casi di COVID-19 erano bambini negli stati che segnalavano casi per età. Questa cifra rappresenta 380.000 bambini negli Stati Uniti, che sono risultati positivi per COVID-19 dall’inizio della pandemia (2). Questo aumento su 4 mesi è degno di nota. Quali che siano le ragioni alla base di questo aumento, questa tendenza serve a ricordarci che siamo in una fase iniziale di comprensione dell’impatto di questo virus sui bambini.

Il CDC ha riferito fino alla prima settimana di agosto 2020 che, dal 1 marzo 2020, ci sono stati 576 ricoveri pediatrici associati a COVID-19, segnalati tramite COVID-NET del CDC (3). Studi in Cina, Italia, Spagna e Nord America indicano che i bambini sono ricoverati meno frequentemente con COVID-19 rispetto agli adulti (1⇓⇓⇓⇓⇓ – 7). L’evidenza dello studio nordamericano (6) mostra che molti dei bambini che avevano bisogno di cure ospedaliere a causa di COVID-19 acuto avevano problemi medici preesistenti, comprese condizioni che richiedevano dipendenza a lungo termine dal supporto tecnologico per le loro malattie sottostanti, nonché comorbidità che includevano obesità, immunosoppressione e cancro (6).

Sebbene relativamente rara, è stata segnalata una sindrome infiammatoria multisistemica nei bambini (abbreviata MIS-C) dai reparti pediatrici degli ospedali. La grande maggioranza dei bambini con MIS-C era positiva, con PCR o con test sierologici, per la sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) (7). Non è chiaro, a questo punto, se la patogenesi rifletta un’infezione attiva, data la presenza variabile di una PCR positiva, ma, più probabilmente, la sindrome riflette prevalentemente una risposta immunitaria postinfettiva. La percentuale di bambini neri e ispanici con MIS-C negli Stati Uniti era superiore a quella osservata nella popolazione complessiva degli Stati Uniti (8, 9). Per fortuna, la mortalità correlata a questa complicanza di SARS-CoV-2 è rimasta bassa (∼2%) (8).

Esplorare il motivo per cui la popolazione pediatrica è generalmente molto meno propensa a sviluppare COVID-19, anche se il loro tasso di infezione è simile a quello degli adulti (10), può offrire indizi produttivi, consentendo strategie per mirare ai meccanismi patogeni chiave nei nostri sforzi per contenere e sradicare la trasmissione del virus. Qui esaminiamo alcune di queste aree intriganti che possono aiutare a chiarire perché i bambini potrebbero essere più resistenti a esiti gravi a seguito dell’esposizione a SARS-CoV-2 (Fig. 1).

L’espressione di ACE2 è inferiore nelle vie respiratorie dei bambini
Sia il primo virus SARS, SARS-CoV-1 scoperto nel 2003, sia il virus SARS-CoV-2 si legano all’enzima 2 di conversione dell’angiotensina (ACE2) (11, 12). Il sistema renina angiotensina, originariamente noto per il suo ruolo critico nella pressione sanguigna e nell’ipertensione, è anche un fattore scatenante critico dell’infiammazione in vari sistemi di organi. ACE converte il peptide di 10 amminoacidi angiotensina I nel peptide di 8 amminoacidi, noto come angiotensina II. ACE2 converte quindi l’angiotensina II nel peptide 7-aminoacidi noto come angiontensina1–7. L’angiotensina II, quando si lega al recettore dell’angiotensina di tipo (AT) 1, è proinfiammatoria in più sistemi d’organo inclusi i polmoni, il cuore, i reni (13, 14) e il cervello (15). Al contrario, l’angiotensina 1-7 è antinfiammatoria quando si lega al recettore Mas (14).

I coronavirus sono virus a RNA a singolo filamento avvolti che causano infezioni del tratto enterico e respiratorio nei mammiferi e negli uccelli che possono variare da lievi a gravi (16). Dopo che la proteina spike di SARS-CoV-2 si lega alle cellule del tratto respiratorio tramite ACE2 (11⇓ – 13, 17, 18), il virus entra nella cellula tramite scissione proteolitica che coinvolge due proteasi, la proteasi transmembrana serina 2 (TMPRSS2) e catepsina L (CTSL). In studi recenti (17, 18) i ricercatori hanno analizzato i livelli di RNA nelle cellule del tratto respiratorio, compreso il parenchima nasale, delle vie aeree e polmonare. Entrambi questi studi hanno mostrato che l’espressione di ACE2 aumenta con l’età nel tratto respiratorio.

Wang et al. (17) hanno analizzato l’espressione genica nel tessuto polmonare sano di tre diversi gruppi di età: circa 30 settimane gestazionali, circa 3 anni e circa 30 anni. Hanno analizzato l’espressione genica con due piattaforme a risoluzione singolo nucleare (sn), utilizzando il sequenziamento snRNA (snRNA-seq) e il dosaggio sn per la cromatina accessibile con trasposasi (snATAC-seq), consentendo ai ricercatori di analizzare geni specifici e vicini (cis-) regioni che controllano l’espressione di tipo cellulare dei moduli genici coinvolti in processi come l’infiammazione.

Il tratto respiratorio ha diversi tipi di cellule tra cui cellule epiteliali alveolari di tipo 1 (AEI), responsabili della barriera aria-sangue nel polmone, e cellule epiteliali alveolari di tipo 2 (AEII) che sono fondamentali per la secrezione di surfattante polmonare (17, 18) . La distribuzione cellulare di ACE2 e TMPRSS2 era distinta da CTSL. Mentre ACE2 e TMPRSS2 erano principalmente nelle cellule AEI, AEII e delle vie aeree come le cellule club, ciliate e basali, l’espressione di CTSL è stata trovata nelle cellule epiteliali, mesenchimali, endoteliali e macrofagi. Sono le cellule alveolari che sono il sito anatomico della sindrome da distress respiratorio acuto.

Wang et al. (17) hanno notato “un aumento della proporzione di cellule epiteliali alveolari che esprimono ACE2 e TMPRSS2 negli adulti rispetto ai polmoni giovani”. I ricercatori hanno osservato differenze marcate, in particolare nelle cellule AE (17), con la percentuale di cellule ACE2 + AEII che aumenta con l’età dai campioni di età compresa tra 3 anni in su ai campioni di età compresa tra 30 anni. Risultati simili sono stati osservati per le cellule TMPRSS2 +.

L’analisi degli elementi regolatori relativi alle cellule TMPRSS2 + ha rivelato moduli relativi all’attivazione di una risposta immunitaria nei polmoni con una correlazione legata all’aumento dell’età. Fattori immunitari degni di nota includevano molecole regolatrici dell’interferone (IFN) per IFN sia di tipo 1 che di tipo 2 e trasduttore di segnale e attivatore di molecole di trascrizione coinvolte nell’attivazione delle vie molecolari delle citochine infiammatorie. L’espressione di TMPRSS2 era più alta nelle cellule ciliate e negli AEI. L’espressione di TMPRSS2 è aumentata con l’età nei topi e nell’uomo (19). Per SARS-CoV-1, TMPRSS2 ha dimostrato di promuovere la diffusione virale, con la sua attività proteasica che serve a ridurre il riconoscimento virale neutralizzando gli anticorpi. Se TMPRSS2 svolga un ruolo simile nella diffusione di SARS-CoV-2 è oggetto di indagine in corso (19).

Muus et al. (18) hanno analizzato l’espressione genica in oltre 4 milioni di cellule derivate da 107 studi sull’espressione di RNA a cellula singola, inclusi 22 studi incentrati su set di dati dal polmone e dalle vie aeree sia negli adulti che nei bambini. In questa ampia metanalisi di più studi sull’espressione dell’RNA, i ricercatori hanno raccolto dati su cellule provenienti da “campioni di parenchima nasale, delle vie aeree e polmonari di 164 donatori di fasce d’età fetali, infantili, adulti e anziani”. Hanno trovato ACE2, TMPRSS2 e CTSL coespressi a bassi livelli nelle cellule alveolari dei bambini rispetto agli adulti. I ricercatori sono stati in grado di confermare questi risultati direttamente con l’ibridazione in situ a tripla fluorescenza in specifici tipi di cellule. Hanno concluso che c’era un ACE2 “particolarmente basso” nei campioni pediatrici (18).

Sebbene il numero di campioni di bambini piccoli fosse limitato in questo studio (18), i ricercatori hanno scoperto che “sorprendentemente, l’espressione di ACE2 è molto bassa nei polmoni normali dei neonati, nel campione di un ∼3 mesi di polmone e nel campione di 3 anni) vecchi polmoni. ” Questi dati sono stati supportati su una seconda piattaforma nota come scTHS-Seq, accessibilità della cromatina a cellula singola mediante sequenziamento del sito ipersensibile al trasposoma, da campioni pediatrici umani senza malattia polmonare, raccolti il ​​giorno 1 di vita, a 14 mesi, a 3 anni e a 9 anni Hanno scoperto che “nessun segnale era presente alla nascita, era basso nel campione di 9 anni e 3 anni e più alto nel campione di 14 mesi”. I ricercatori hanno concluso che “questi modelli possono essere importanti per capire perché i bambini sono più resistenti a COVID-19” (18).

C’era un’associazione di cellule che esprimevano sia ACE2 che TMPRSS2 che erano più frequenti con l’aumentare dell’età (18). Le cellule che esprimono sia TMPRSS2 che ACE2 nei bambini sono piuttosto rare (18). Queste cellule a doppio positivo erano particolarmente notevoli per l’espressione dei moduli associati che mediano le risposte virali e immunitarie. Queste cellule doppie positive erano il luogo probabile in cui emerge un’esuberante risposta infiammatoria. In queste cellule doppie positive nell’epitelio polmonare, l’espressione dell’interleuchina 6 (IL-6) e IL-6R era aumentata. Nelle cosiddette tempeste di citochine, dove c’è un’eccessiva attivazione del sistema immunitario negli alveoli, l’attivazione di questi moduli genici associati può essere alla base della risposta fisiopatologica (18). Anticorpi monoclonali che mirano alle citochine infiammatorie tra cui IL-6 e il suo recettore, nonché il fattore di necrosi tumorale (TNF),

Una ragionevole congettura potrebbe essere che, se l’espressione di ACE2 e / o TMPRSS2 è diminuita nei bambini, l’infezione virale delle cellule respiratorie da SARS-CoV-2 potrebbe essere meno probabile a qualsiasi data carica virale e, inoltre, potrebbe esserci un’espressione ridotta dei moduli infiammatori associati. È noto che, nei bambini sani, vi è un aumento correlato all’età nella produzione di IFN-γ e TNF-α. Per IL-6, c’era una tendenza a concentrazioni di IL-6 inferiori nei bambini di età inferiore a 2 anni rispetto ai bambini più grandi (20). Pertanto, i bambini hanno una minore propensione a trascrivere le citochine infiammatorie nelle cellule polmonari, e questo può ridurre la possibilità di una reazione immunitaria esplosiva all’interno dei polmoni con conseguente la cosiddetta “tempesta di citochine”.

Impatto di infezioni respiratorie frequenti
nell’infanzia e interferenze virologiche e immunologiche Numerosi studi (21-23) mostrano che i bambini di età inferiore a 2 anni hanno cinque o più infezioni respiratorie all’anno e trascorrono una media di 44 giorni con malattie delle vie respiratorie superiori lievi (21). L’attivazione dell’immunità adattativa ai coronavirus comuni così come l’attivazione del sistema immunitario innato nelle vie respiratorie può effettivamente fornire una certa protezione dalle infezioni microbiche, incluso SARS-CoV-2. Le frequenti infezioni respiratorie nei bambini possono fornire ulteriori indizi sul motivo per cui i bambini sono resistenti. Una linea di ragionamento si basa sul fenomeno dell’interferenza virale. Una seconda linea di ragionamento si basa sul concetto di interferenza immunitaria.

Interferenza virale.
Spesso i bambini vengono infettati da più di un agente virale (21, 22). L’interferenza virale è un fenomeno ben noto in cui un virus interferisce con la replicazione di un secondo virus (23). Esistono alcune prove di coinfezioni nei pazienti COVID-19, inclusa la coinfezione con altri coronavirus (24, 25). Kim et al. (24) hanno riportato casi sia ospedalizzati che non ospedalizzati dalla California settentrionale, compresi i bambini. Hanno scoperto che oltre il 20% era positivo per una seconda infezione virale, inclusa l’infezione con altri coronavirus. Al contrario, Nowak et al. (25) hanno riportato infezioni virali concomitanti solo nel 3% di 1.204 pazienti SARS-CoV-2 positivi dell’area metropolitana di New York che sono stati anche testati con un pannello di virus respiratorio o un test per influenza e virus respiratorio sinciziale (RSV). In confronto, di 7, 418 pazienti risultati negativi per SARS-CoV-2, 845 sono stati testati con gli stessi pannelli multiplex e il 13% erano positivi per almeno un patogeno virale respiratorio non-SARS-CoV-2 (25). L’aumento di almeno un patogeno virale non SARS-CoV-2 in coloro che sono risultati negativi per SARS-CoV-2 può essere dovuto, in parte, a un’interferenza virale.

Un interessante meccanismo potenziale di resistenza nei bambini è che i coronavirus comuni associati a malattie lievi come il raffreddore e malattie più gravi come la groppa e la bronchiolite sono associati a una ridotta espressione di ACE2. Ad esempio, il coronavirus umano (HCoV) NL63, associato a raffreddori e groppa comuni, induce una sottoregolazione di ACE2 (26). Una riduzione del recettore virale per SARS-CoV-2 potrebbe quindi aiutare a spiegare perché i bambini portatori di tali virus nel naso e nelle parti superiori delle vie respiratorie vengono ricoverati meno frequentemente degli adulti. Il primo sito di incontro nel tratto respiratorio per il SARS-CoV-2 è nel naso. I ricercatori che hanno studiato una coorte di 305 pazienti di età compresa tra 4 e 60 anni hanno scoperto che “i bambini più grandi (da 10 a 17 anni; n = 185), i giovani adulti (da 18 a 24 anni; n = 46) e gli adulti (≥ 25 anni;

Nonostante la ridotta espressione di ACE2 e / o TMPRSS2 nei bambini, “i neonati sintomatici hanno cariche virali SARS-CoV-2 nasofaringee più elevate alla presentazione ma sviluppano una malattia meno grave rispetto ai bambini più grandi e agli adolescenti” (28). Inoltre, i bambini di età inferiore a 5 anni “con COVID-19 da lieve a moderato hanno quantità elevate di RNA virale SARS-CoV-2 nel rinofaringe rispetto ai bambini più grandi e agli adulti” (29).

Presi insieme, questi dati implicano che, sebbene la carica virale nel rinofaringe possa essere più alta nei bambini sintomatici, nel complesso, i bambini rimangono notevolmente più resistenti alle infezioni virali delle basse vie respiratorie che portano a COVID-19. Tutto ciò aumenta la probabilità che, sebbene i bambini siano, fortunatamente, meno suscettibili alle infezioni virali dei polmoni, possano comunque fungere da buoni disseminatori del virus SARS-CoV-2 che si annida nella loro mucosa nasale.

Il tracciamento dettagliato dei contatti dal CDC coreano ha rivelato che i contatti familiari di bambini positivi a COVID-19 di età compresa tra 10 e 19 anni erano quelli con maggiori probabilità di contrarre il virus SARS-CoV-2 rispetto ai contatti familiari di persone di tutte le altre età. Al contrario, i contatti familiari di bambini positivi di età compresa tra 0 e 9 anni avevano le minori probabilità di contrarre l’infezione. Presi insieme, questi dati richiedono ulteriori prove e potrebbero avere implicazioni per la diffusione dell’infezione a casa, negli asili nido e nelle scuole (30). Tutti questi dati sottolineano che c’è molto da imparare e da considerare sulla diffusione da parte dei bambini in vari ambienti. Sarà anche importante stratificare i bambini in base all’età, poiché neonati, bambini piccoli e adolescenti hanno diverse propensioni a comunicare l’infezione virale.

Interferenza immunologica.
Gli IFN, descritti per la prima volta nel 1957 da Isaacs e Lindemann, si legano a tre tipi distinti di recettori IFN (31). La mappatura dei moduli di risposta immunitaria nel tratto respiratorio mostra che i moduli genici attivati ​​dalle risposte IFN sia di tipo 1 che di tipo 2 sono prominenti (17, 18, 32, 33). La risposta IFN di tipo 1 è vitale per l’uccisione virale. L’IFN di tipo 1, tuttavia, stimola l’espressione del recettore ACE2 per il virus SARS-CoV-2 (33). Pertanto, il virus determina un aumento dell’espressione di IFN di tipo 1, che quindi migliora l’espressione del suo recettore nelle vie aeree (33). Al contrario, i coronavirus che spesso infettano i bambini con raffreddori comuni riducono l’ACE2 come descritto sopra (26). Pertanto, i bambini possono beneficiare di un circolo virtuoso con una diminuzione dell’ACE2 che porta a una minore induzione della risposta IFN, che, a sua volta, attenua ulteriormente l’espressione di ACE2. In contrasto,

La risposta immunitaria adattativa alla comune infezione da coronavirus nei bambini potrebbe fornire una certa protezione a COVID-19 poiché condividono notevoli gradi di omologia con i coronavirus associati al comune raffreddore. Ad esempio, le proteine ​​spike del comune HCoV condividono il 30% di identità amminoacidica con questi virus quando si eseguono le ricerche dello strumento di ricerca di allineamento locale di base confrontando questi virus. Una mappatura dettagliata degli epitopi noti delle cellule T e B su SARS-CoV-2 indica che la reattività immunitaria adattativa a livello delle cellule T e degli anticorpi colpisce non solo la regione del picco ma anche altre proteine ​​virali (34).

Uno studio su donatori adulti, di età attualmente superiore a 20 anni, ha verificato se vi fosse un’immunità rilevabile al SARS-CoV-2 e ai virus del raffreddore comuni attribuiti ai ceppi di coronavirus HCoV-OC43, HCoV-HKU1, HCoV-NL63 e HCoV-229E . I donatori sono stati reclutati tra il 2015 e il 2018, evitando l’esposizione a SARS-CoV-2. I donatori non esposti avevano l’immunità dei linfociti T alle proteine ​​spike e non spike in SARS-CoV-2 (34). L’immunità potrebbe essere emanata da regioni condivise sul virus del raffreddore comune e SARS-CoV-2. I ricercatori hanno testato l’immunità a un betacorononavirus HCoV-OC43 e a un alfacoronavirus NL63 e hanno dimostrato che questi donatori non esposti, n = 11, avevano tutti IgG al dominio di legame del recettore di questi comuni virus del raffreddore. Questi donatori non esposti avevano anche risposte vigorose delle cellule T alle proteine ​​sia spike che non spike in SARS-CoV-2 (35). Sono stati riportati ulteriori studi che dimostrano l’immunità diffusa in individui sani a regioni cross-reattive di SARS-CoV-2 che condividono l’omologia della sequenza peptidica con i coronavirus endemici che causano raffreddori comuni come HCoV-OC43, HCoV-229E, HCoV-NL63 e HCoV- HKU1 (36, 37). L’immunità umorale e anticorpale alla SARS-CoV-2 è ampiamente rilevata in individui, inclusi i bambini, che non sono stati esposti a SARS-CoV-2 (38). L’immunità a esposizioni precedenti ad entrambi i coronavirus alfa e beta può quindi generare un’immunità cellulare e umorale protettiva per i bambini che sono fortemente esposti a questi comuni virus del raffreddore. 37). L’immunità umorale e anticorpale alla SARS-CoV-2 è ampiamente rilevata in individui, inclusi i bambini, che non sono stati esposti a SARS-CoV-2 (38). L’immunità a esposizioni precoci sia agli alfa che ai beta coronavirus può quindi generare un’immunità cellulare e umorale protettiva per i bambini che sono fortemente esposti a questi comuni virus del raffreddore. 37). L’immunità umorale e anticorpale alla SARS-CoV-2 è ampiamente rilevata in individui, inclusi i bambini, che non sono stati esposti a SARS-CoV-2 (38). L’immunità a esposizioni precedenti ad entrambi i coronavirus alfa e beta può quindi generare un’immunità cellulare e umorale protettiva per i bambini che sono fortemente esposti a questi comuni virus del raffreddore.

Una pubblicazione (39) del Dipartimento della Difesa che esamina l’effetto del vaccino contro l’influenza stagionale 2017-2018 sulle infezioni respiratorie ha prodotto alcuni risultati interessanti. I ricercatori hanno dimostrato che l’immunizzazione contro l’influenza stagionale proteggeva dall’influenza, come previsto, e da altri virus respiratori. Tuttavia, hanno notato un aumento piccolo ma statisticamente significativo negli individui risultati positivi al metapneumovirus e ai coronavirus. Se i futuri vaccini antinfluenzali, ad esempio il vaccino contro l’influenza stagionale 2020-2021, forniscono anche una maggiore incidenza di coronavirus comuni, questo fenomeno potrebbe effettivamente offrire una certa protezione alla SARS-CoV-2. Studi recenti mostrano che quelli con immunità ai coronavirus comuni hanno un’immunità adattativa a SARS-CoV-2 tramite il meccanismo dell’immunità cross-reattiva (35⇓-37).

C’è qualche precedente per questo fenomeno. Alcune immunizzazioni inducono protezione contro altre infezioni al di fuori del target previsto del vaccino stesso (40). Uno studio della Mayo Clinic ha indicato che “poliomielite, Hemophilus influenzae tipo B (HIB), morbillo-parotite-rosolia (MMR), varicella, coniugato pneumococcico (PCV13), influenza geriatrica ed epatite A / epatite B (HepA-HepB ) i vaccini somministrati negli ultimi 1, 2 e 5 anni sono associati a tassi di infezione da SARS-CoV-2 ridotti “(41).

Alcuni vaccini antivirali come il vaccino MMR contengono componenti che hanno somiglianze strutturali con SARS-CoV-2 (42, 43). Esiste un’omologia di sequenza amminoacidica del 29% tra i domini ADP ribosio-1-fosfatasi di SARS-CoV-2 e virus della rosolia, inclusi i residui conservati esposti in superficie condivisi tra SARS-CoV-2 e il virus della rosolia attenuato in MMR (42 ). I pazienti con infezione da COVID-19 avevano livelli aumentati di IgG rosolia, ma non avevano un aumento IgM rosolia, né avevano livelli aumentati di anticorpi contro la varicella zoster. I ricercatori interpretano questi risultati come indicativi di una risposta anticorpale di richiamo cross-reattiva, comune alle regioni condivise tra rosolia e SARS-CoV-2, che può modulare il decorso della malattia in COVID-19 (42).

Un potenziale beneficio protettivo sorprendente dell’immunità Th2 nei bambini
Ci sono tre rami principali delle caratteristiche di risposta immunitaria delle cellule T helper umane, denominate Th1, Th2 e Th17 (33). Il braccio Th1 sopra descritto è mediato dall’IFN gamma. Il braccio Th2 è associato a malattia allergica ed è mediato da IL-4, IL-5 e IL-13 (44). Sajuthi et al. (33) hanno riportato studi sull’espressione genica su 695 bambini con asma e controlli sani dallo studio Genes-Environment & Admixture in Latino Americans, uno studio caso-controllo in corso sull’asma in bambini e adolescenti latini. Hanno scoperto che TMPRSS2 fa parte di una rete secretoria del muco, guidata dall’infiammazione Th2 attraverso le azioni di IL-13 (33). Hanno scoperto che le risposte Th2 guidate da IL-4, IL-5 e IL-13 hanno ridotto “drasticamente” l’ACE2 nel tratto respiratorio e sono associate a migliori risultati clinici con COVID-19,

Le citochine Th2 guidano un aumento di un tipo cellulare chiamato eosinofilo nel sangue e nei tessuti. L’eosinofilia è un segno distintivo dell’infiammazione Th2 nelle vie aeree, in particolare nell’asma (33, 45). Sajuthi et al. (33) hanno concluso che, almeno “provvisoriamente … L’infiammazione T [h] 2 può predisporre gli individui a sperimentare migliori risultati COVID-19 attraverso una diminuzione dei livelli di ACE2 nelle vie aeree che annullano qualsiasi effetto compensativo derivante da una maggiore espressione di TMPRSS2”. È davvero sorprendente che il tipo immunitario Th2 associato a malattie allergiche tra cui l’asma e l’eosinofilia fornisca una certa protezione al COVID-19 nei bambini. Questi risultati di Sajuthi et al. (33) su 695 bambini e adolescenti può aiutare a spiegare perché bassi livelli di eosinofilia sono stati osservati nei decessi negli anziani. Du et al. (45) hanno riferito che, in uno studio su 85 soggetti adulti COVID-19 fatali, l’81,2% ha mostrato livelli molto bassi di eosinofili nel sangue. Una connessione tra le conoscenze acquisite nello studio dei bambini (33) e lo studio degli anziani può aiutare a spiegare risultati sorprendenti negli anziani (45). Questo è uno dei vantaggi inaspettati delle indagini sugli “estremi del risultato” basate sul confronto dei bambini con le popolazioni anziane a più alto rischio.

Un’altra verifica indipendente del possibile ruolo protettivo dell’immunità Th2 è stata osservata in uno studio su MIS-C. I livelli di IgE molto bassi osservati negli individui con MIS-C indicano che potrebbero non aver avuto un’adeguata risposta Th2 per attenuare l’aumento dell’infiammazione associata a questa complicanza iperinfiammatoria nei bambini (46).

Un avvertimento importante sul potenziale effetto protettivo dell’eosinofilia proviene da studi condotti 50 anni fa nella produzione di un vaccino contro l’RSV. “Nel 1967, neonati e bambini piccoli immunizzati con un vaccino inattivato con formalina contro l’RSV hanno sperimentato una forma avanzata di malattia da RSV caratterizzata da febbre alta, broncopolmonite e respiro sibilante quando sono stati infettati dal virus wild-type nella comunità. I ricoveri erano frequenti e due bambini immunizzati sono morti per infezione da RSV wild-type. La malattia potenziata era inizialmente caratterizzata come “infiltrazione monocitica peribronchiolare con qualche eccesso di eosinofili” “(47). Man mano che vengono testati nuovi vaccini SARS-CoV2, il potenziale aspetto dell’immunità Th2 e dell’eosinofilia deve essere esaminato con cautela.

Domande senza risposta e lezioni da apprendere
Sebbene i bambini abbiano esiti più lievi, fino ad ora nei primi mesi della pandemia COVID-19, molto rimane sconosciuto (1⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓ – 10). L’elenco delle domande è considerevole. Non sappiamo, a questo punto, se i bambini che sono asintomatici e che sono i principali portatori di virus possano diffondere la malattia. Quando i bambini lasciano un ambiente “rifugio sul posto” e tornano a scuola, in che modo ciò avrà un impatto sulle popolazioni più vulnerabili? Recenti rapporti di focolai nei campi estivi e nelle scuole sollevano serie preoccupazioni (48).

L’emergenza di MIS-C è particolarmente preoccupante e non è chiaro se ci saranno sequele a lungo termine dell’infezione da SARS-CoV-2 in pazienti asintomatici o lievemente sintomatici, in quelli che hanno sviluppato COVID-19 grave, o in quelli che successivamente ha sviluppato MIS-C (5⇓⇓⇓ – 9, 49). Altre pandemie sono state associate a fenomeni postinfettivi tra cui il Parkinson postencefalitico nella pandemia influenzale del 1918 (50). Tuttavia, l’emergenza simultanea di MIS-C in questa attuale pandemia può consentire la delucidazione delle basi fisiopatologiche di questa sindrome COVID-19 con manifestazioni sistemiche. Gli studi su MIS-C potrebbero fornire confronti approfonditi con la sindrome di Kawasaki che ha alcune somiglianze cliniche. È importante ricordare che un’infiammazione intensa attiva la cascata della coagulazione, guidandolo in una direzione procoagulante. Disturbi della coagulazione e trombosi sono osservati in MIS-C (51, 52). Studi autoptici su adulti hanno rivelato una microangiopatia trombotica intensa con anormalità di accompagnamento nella cascata della coagulazione (52). Il nesso tra la cascata della coagulazione e la risposta infiammatoria merita forse maggiore attenzione per le possibili modalità terapeutiche che emergono da tale prospettiva (53, 54). Si raccomanda una maggiore enfasi della ricerca sulla connessione tra coagulazione e infiammazione. Il nesso tra cascata coagulativa e risposta infiammatoria merita forse una maggiore attenzione per le possibili modalità terapeutiche che emergono da tale prospettiva (53, 54). Si raccomanda una maggiore enfasi della ricerca sulla connessione tra coagulazione e infiammazione. Il nesso tra cascata coagulativa e risposta infiammatoria merita forse una maggiore attenzione per le possibili modalità terapeutiche che emergono da tale prospettiva (53, 54). Si raccomanda una maggiore enfasi della ricerca sulla connessione tra coagulazione e infiammazione.

I tipi di comorbilità alla base di quelli a rischio per COVID-19 accentuano alcune differenze importanti tra adulti e bambini. Sebbene i bambini, come gli adulti, con COVID-19 avessero un’alta incidenza di condizioni di comorbidità, c’erano differenze significative nei tipi di comorbidità. La comorbidità più comune nei bambini, il 40%, era quella che dipendeva dal supporto tecnologico. Questi bambini con supporto tecnologico avevano condizioni congenite, inclusi ritardo dello sviluppo e anomalie genetiche (4). Al contrario, le condizioni di comorbidità negli adulti sono spesso considerate acquisite, tra cui ipertensione, malattie polmonari dovute al fumo e obesità. Una comorbilità comune ad adulti e bambini è l’obesità. L’obesità era considerata un fattore di rischio nel 48% degli adulti, mentre una percentuale inferiore, il 20,5%, dei bambini con COVID-19 era obesa (6, 55).

Dovremmo ricordare che, sebbene vi sia un sollievo diffuso che i bambini siano ricoverati in ospedale molto meno frequentemente degli adulti a causa dell’infezione da COVID-19, non sappiamo come lo stato di portatore dei bambini influenzi i loro caregiver. Abbiamo ancora un po ‘di sollievo dal fatto che gli studi su donne incinte che risultano positive al virus SARS-CoV-2 dimostrano che loro e la loro prole finora hanno avuto buoni risultati. Sembra esserci una trasmissione intrauterina trascurabile della malattia, sebbene siano necessari studi più ampi per escludere questa possibilità temuta (56).

Anche se sembra che ai bambini siano risparmiate le manifestazioni patologiche più gravi del COVID-19, senza dubbio saranno seriamente colpiti in molti domini, al di là degli effetti diretti dell’agente patogeno. Questi potenziali impatti negativi includono come la pandemia e l’allontanamento sociale dagli altri bambini influiscono sulla salute psicologica, come influisce sull’istruzione e come influisce sul peso corporeo e sull’obesità infantile quando è più difficile fare esercizio fisico a sufficienza durante le restrizioni sul luogo di accoglienza e di allontanamento sicuro . Ci si chiede come la chiusura dei parchi giochi possa avere un ulteriore impatto sull’epidemia di obesità nei bambini. Sono stati progettati programmi attivi per ridurre l’obesità infantile in modo che questa comorbidità non esacerbi ulteriormente il rischio di COVID-19 nei bambini (57). Come la pandemia ha cambiato le cure mediche e dentistiche di routine,

La crisi economica associata alla pandemia ha il suo tributo sui bambini, poiché è noto che il deterioramento dei determinanti sociali della salute ha effetti negativi significativi sui bambini (https://www.cdc.gov/socialdeterminants/). Infine, il riparo sul posto e l’allontanamento sociale possono persino influire sulla frequenza delle infezioni tipicamente osservate nei bambini (21-23). Impareremo, ad esempio, se queste frequenti infezioni respiratorie hanno fornito qualche beneficio ai bambini mentre formano i loro repertori immunitari e acquisiscono la memoria immunitaria.

Dedicare risorse adeguate per comprendere le basi molecolari e immunitarie di COVID-19 nei bambini può rispondere a molte di queste domande e potenzialmente consentire lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per il miglioramento della resistenza dell’ospite alle infezioni virali. Potremmo considerare che possiamo imparare tanto o di più su questo virus, dallo studio della resistenza relativa al COVID-19 nei bambini, come impareremo dallo studio del livello notevolmente aumentato di suscettibilità negli adulti. C’è ancora molto da imparare.

Riferimenti

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