I risultati di un nuovo studio condotto dalla Cleveland Clinic suggeriscono che la melatonina, un ormone che regola il ciclo sonno-veglia ed è comunemente usato come ausilio per dormire da banco, può essere un’opzione di trattamento praticabile per COVID-19.
Poiché il COVID-19 continua a diffondersi in tutto il mondo, in particolare con i casi in aumento durante quello che alcuni hanno definito il “picco autunnale”, il riutilizzo di farmaci già approvati dalla Food and Drug Administration statunitense per nuovi scopi terapeutici continua a essere il più efficiente ed economico approccio efficace per trattare o prevenire la malattia.
Secondo i risultati pubblicati oggi su PLOS Biology, una nuova piattaforma di intelligenza artificiale sviluppata dai ricercatori del Lerner Research Institute per identificare possibili farmaci per il riproposizione di COVID-19 ha rivelato la melatonina come un candidato promettente.
L’analisi dei dati dei pazienti dal registro COVID-19 della Cleveland Clinic ha anche rivelato che l’uso di melatonina era associato a una probabilità ridotta di quasi il 30% di risultare positivo per SARS-CoV-2 (il virus che causa COVID-19 ) dopo l’adeguamento per età, razza, storia di fumo e varie comorbidità della malattia.
In particolare, la ridotta probabilità di risultare positivi al virus è aumentata dal 30 al 52 percento per gli afroamericani se aggiustata per le stesse variabili.
“È molto importante notare che questi risultati non suggeriscono che le persone dovrebbero iniziare a prendere la melatonina senza consultare il proprio medico”, ha detto Feixiong Cheng, Ph.D., assistente del personale del Genomic Medicine Institute della Cleveland Clinic e autore principale dello studio.
“Studi osservazionali su larga scala e studi controllati randomizzati sono fondamentali per convalidare il beneficio clinico della melatonina per i pazienti con COVID-19 , ma siamo entusiasti delle associazioni presentate in questo studio e dell’opportunità di esplorarle ulteriormente”.
Qui, i ricercatori hanno sfruttato le metodologie della medicina di rete e le cartelle cliniche elettroniche su larga scala dei pazienti della Cleveland Clinic per identificare le manifestazioni cliniche e le patologie comuni tra COVID-19 e altre malattie.
In particolare, hanno misurato la vicinanza tra i geni / proteine dell’ospite e quelli ben associati ad altre 64 malattie in diverse categorie di malattie (cancro maligno e malattie autoimmuni, cardiovascolari, metaboliche, neurologiche e polmonari), dove una vicinanza più stretta indica una maggiore probabilità di associazioni patologiche tra le malattie.
Hanno scoperto, ad esempio, che le proteine associate alla sindrome da distress respiratorio e alla sepsi, due principali cause di morte nei pazienti con COVID-19 grave, erano altamente connesse con più proteine SARS-CoV-2.
“Questo ci segnala, quindi”, ha spiegato il dottor Cheng, “che un farmaco già approvato per il trattamento di queste condizioni respiratorie può avere una qualche utilità nel trattare anche il COVID-19 agendo su quegli obiettivi biologici condivisi”.
Nel complesso, hanno determinato che le malattie autoimmuni (p. Es., Malattia infiammatoria intestinale), polmonari (p. Es., Broncopneumopatia cronica ostruttiva e fibrosi polmonare) e neurologiche (p. Es., Depressione e disturbo da deficit di attenzione e iperattività) mostravano una significativa prossimità di rete a SARS-CoV-2 geni / proteine e ha identificato 34 farmaci come candidati riproposti, primo fra tutti la melatonina.
“Studi recenti suggeriscono che COVID-19 è una malattia sistematica che colpisce più tipi di cellule, tessuti e organi, quindi la conoscenza delle complesse interazioni tra il virus e altre malattie è la chiave per comprendere le complicazioni correlate a COVID-19 e identificare i farmaci riutilizzabili”, ha detto Dr. Cheng.
“Il nostro studio fornisce una potente strategia di medicina di rete integrativa per prevedere le manifestazioni della malattia associate a COVID-19 e facilitare la ricerca di un trattamento efficace”.
La melatonina, il principale ormone secreto dalla ghiandola pineale, svolge un ruolo cruciale nelle condizioni farmacologiche e patologiche sia negli animali che nell’uomo ( Hosseinzadeh et al., 2016 ). Numerose indagini hanno riportato funzioni fisiologiche e farmacologiche ad ampio spettro per la melatonina ( Bahrami et al., 2018 ; Dehdashtian et al., 2020 ; Mehrzadi et al., 2016 ).
La melatonina ha varie proprietà come antiossidante, antinfiammatoria, antieccitatoria , di inizio del sonno e immunoregolazione ( Daryani et al., 2018 ; Hosseinzadeh et al., 2018a , 2019 ; Juybari et al., 2019 ).
La melatonina protegge i mitocondri dai radicali liberi, modula i pori di transizione della permeabilità mitocondriale, gli effetti sul flusso di elettroni mitocondriali e influenza il metabolismo energetico ( Mehrzadi et al., 2020 ). La melatonina è efficace come terapia per disturbi del sonno, malattie cardio-vascolari, malattie oculari e altre patologie.
Inoltre, come agente terapeutico complementare, la melatonina ha mostrato effetti benefici nell’assistenza neonatale, nell’emodialisi della fecondazione in vitro e nell’anestesia ( Sanchez-Barcelo et al., 2010 ).
Le infezioni virali sono malattie umane gravi potenzialmente letali e problematiche che contribuiscono alla mortalità e alla morbilità negli individui con disturbi da immunodeficienza primaria in tutto il mondo. Inoltre, è stato notato che sono stati trovati trattamenti efficaci per queste malattie. Oltre a possedere diversi benefici biologici e terapeutici, la melatonina possiede anche proprietà antivirali ( Silvestri e Rossi, 2013 ).
È noto che la melatonina come agente antiossidante e antinfiammatorio contrasta il danno polmonare acuto (ALI) / sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) indotto da infezioni virali e batteriche. La melatonina può essere utile nei pazienti critici tramite la riduzione della permeabilità nave, che induce sedazione, diminuendo l’agitazione e aumentando la qualità del sonno.
Queste proprietà benefiche della melatonina possono evidenziare questa ipotesi che la melatonina possa esercitare ulteriori risultati clinici per i pazienti COVID-19 ( Zhang et al., 2020b ). Questa revisione mirava a riassumere i dati disponibili sugli effetti terapeutici della melatonina sulle infezioni virali con particolare attenzione ai coronavirus, in particolare alla malattia da coronavirus 2019 (COVID-19). Vai a:
Melatonina e sue potenzialità
Come accennato in precedenza, la melatonina viene secreta principalmente dalla ghiandola pineale durante il periodo buio di un ciclo circadiano ( Dubocovich, 1988 ). L’interruzione del ritmo circadiano interferisce con i segnali notturni della melatonina portando alla compromissione di diverse azioni fisiologiche delle cellule e dei ritmi metabolici omeostatici che causano l’accelerazione della malignità ( Stevens et al., 2014 ).
La melatonina interagisce con numerose proteine cellulari come molecole di segnalazione, trasportatori, canali ed enzimi ( Hemati et al., 2020 ; Liu et al., 2019 ). Oltre all’anti-infiammazione, all’antiossidazione, alla risincronizzazione dei ritmi biologici e all’induzione del sonno, la melatonina ha molteplici impatti biologici, tra cui l’induzione dell’apoptosi e l’immunomodulazione ( Carlberg, 2000 ; Pourhanifeh et al., 2020 ).
Gli effetti cruciali della melatonina, come le proprietà oncostatiche, sono mediati attraverso meccanismi recettori indipendenti e dipendenti dai recettori ( Srinivasan et al., 2008 ). Si ritiene che il recettore MT1 sia implicato negli effetti soppressivi della melatonina nel cervello dei mammiferi per modulare le funzioni cerebrali; questo tipo di recettore è distribuito principalmente nella retina, nella pelle, nel fegato, nei nuclei soprachiasmatici dell’ipotalamo e nella pars-tuberalis dell’ipofisi ( Carbajo ‐ Pescador et al., 2011 ; Reiter, 1991 ).
Il recettore MT2 è coinvolto nei ritmi di attività circadiana a spostamento di fase; questo recettore si trova principalmente nella retina, nei vasi delle estremità e negli osteoblasti. I meccanismi indipendenti dai recettori della melatonina sono associati alla prevenzione del metabolismo del tumore, all’interruzione circadiana e alla soppressione della migrazione e dell’angiogenesi ( Hill et al., 2015 ; Srinivasan et al., 2008 ).
La melatonina penetra facilmente nelle cellule ed esercita diversi potenziali impatti attraverso l’interazione con i recettori intracellulari e della superficie cellulare o i radicali liberi che eliminano direttamente i radicali liberi ( Hosseinzadeh et al., 2018b ); queste azioni della melatonina determinano la regolazione di un’ampia gamma di percorsi che sono importanti per le azioni cellulari, inclusa la comunicazione cellula-cellula, le risposte al danno del DNA e il metabolismo cellulare ( Luchetti et al., 2010 ).
In varie condizioni patologiche, la melatonina è in grado di regolare il processo di autofagia. L’autofagia è un sistema di degradazione intracellulare che fornisce costituenti citoplasmatici al lisosoma ( Dehdashtian et al., 2018 ). Inoltre, le capacità neuroprotettive ( Alghamdi, 2018 ) e cardioprotettive ( Lochner et al., 2018 ) della melatonina sono state precedentemente dimostrate.
La melatonina ha proprietà benefiche nella riproduzione femminile ( Olcese, 2020 ) e nella fertilità maschile ( Kratz e Piwowar, 2017 ). Inoltre, la melatonina svolge un ruolo essenziale nel controllo delle malattie metaboliche ( Cardinali e Hardeland, 2017 ; Karamitri e Jockers, 2019 ), malattie oculari ( Scuderi et al., 2019 ) e malattie reumatologiche ( Jahanban-Esfahlan et al., 2018 ). Per quanto riguarda questi potenziali, si suggerisce che la melatonina abbia la capacità di limitare le infezioni virali. Vai a:
Melatonina e infezioni virali: segnalazione cellulare e aspetti terapeutici
Melatonina e virus respiratorio sinciziale
Il virus respiratorio sinciziale (RSV), un virus a RNA a filamento negativo, appartiene alla famiglia dei Pneumoviridae e causa l’infezione che porta all’ospedalizzazione di oltre 3,2 milioni di bambini sotto i 5 anni ogni anno ( Gil-Prieto et al., 2015 ). Inoltre, questo virus causa l’infezione delle basse vie respiratorie negli adulti; le persone immunocompromesse e gli anziani sono inclini a malattie gravi ( Falsey et al., 2005 , 2014 ; Openshaw et al., 2017 ).
L’infezione da virus respiratorio sinciziale è responsabile del 20% della polmonite e dell’85% della bronchiolite ed è la ragione principale del ricovero dei bambini (Wright et al., 2000). Inoltre, infezioni gravi possono successivamente portare ad asma, riduzione della funzione polmonare, aumento dell’incidenza di respiro sibilante persistente e probabilmente sensibilizzazione allergica ( Henderson et al., 2005 ; Sigurs et al., 2010 ; Zomer-Kooijker et al., 2014 ).
L’infezione da RSV si traduce in un’immunità incompleta, che contribuisce all’infezione ricorrente per tutta la vita. I determinanti dell’esito dell’infezione da RSV non sono ben riconosciuti, ma giocano un ruolo sia i fattori dell’ospite che quelli virali ( Johansson, 2016 ). A causa del fallimento dell’induzione della risposta immunitaria persistente contro l’antigene RSV, lo sviluppo di un vaccino efficiente per l’infezione da RSV non ha avuto successo ( Ruckwardt et al., 2019 ).
L’infiammazione ( Nuriev e Johansson, 2019 ) e lo stress ossidativo ( Wang et al., 2018 ) sono stati riconosciuti come due eventi principali implicati nella patogenesi dell’RSV. L’infezione da RSV provoca infiammazione delle vie aeree e lesioni delle cellule epiteliali con conseguenti gravi problemi respiratori. L’infiammazione delle vie aeree stimola la produzione di citochine e aumenta il rilascio di muco nei pazienti e nei bambini immunocompromessi ( Rudd et al., 2005 ).
Nei pazienti con infezione da RSV, enormi livelli di cellule infiammatorie si infiltrano nello spazio perivascolare del polmone. Pertanto, al fine di trattare diverse malattie mediate da RSV, la prevenzione dell’infiammazione possiede un significato terapeutico critico ( Rudd et al., 2005 ). Lo stress ossidativo porta alla modifica e alla distruzione delle molecole cellulari durante la risposta immunocinfiammatoria alle infezioni virali ( Bakunina et al., 2015 ).
Il virus respiratorio sinciziale è stato indicato per mediare l’attivazione dell’oncogene virale della reticoloendoteliosi v-rel omologo A (RelA) attraverso l’induzione della generazione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) ( Jamaluddin et al., 2009 ). Nelle cellule epiteliali delle vie aeree infettate da RSV, gli antiossidanti potrebbero inibire il potenziamento dei segnali del fattore regolatorio (IRF) -3 dell’interferone (IFN) e la sovrapproduzione di ROS ( Liu et al., 2004 ). Recentemente, sono stati condotti alcuni studi per dimostrare le funzioni antinfiammatorie e antiossidanti della melatonina contro l’infezione da RSV.
Huang et al. ha valutato l’effetto soppressivo della melatonina sull’infezione da RSV attraverso la modulazione della segnalazione del recettore toll-like (TLR) -3, in vitro . Il percorso a valle di TLR-3 determina l’attivazione del fattore nucleare κB (NF-kB), IRF-3 e la successiva espressione di vari mediatori infiammatori.
Hanno dimostrato che la melatonina in base al tempo e alla dose attenua l’espressione genica indotta da TLR-3 nei macrofagi infettati da RSV; la repressione dell’attività NF-kB da parte della melatonina sembra essere l’evento strategico che porta alla riduzione dell’espressione dei geni infiammatori. Tuttavia, la melatonina non ha influenzato le espressioni TLR-3 e fattore di differenziazione mieloide 88 (MyD88). Questi risultati mostrano i ruoli immunoregolatori della melatonina ( Huang et al., 2008 ).
In un altro studio, Huang e colleghi hanno condotto una ricerca per valutare i potenziali di melatonina contro l’infezione da RSV. La somministrazione di melatonina ha ridotto considerevolmente i livelli di malondialdeide (MDA) e ossido nitrico (NO) e ha aumentato l’attività di glutatione (GSH) e superossido dismutasi (SOD) nei topi inoculati per via nasale con RSV.
Inoltre, la melatonina ha soppresso la produzione di citochine pro-infiammatorie nel siero di animali infetti da RSV, dimostrando effetti migliorativi della melatonina sulle lesioni polmonari mediate da RSV attraverso il blocco dello stress ossidativo e la produzione di citochine pro-infiammatorie ( Huang et al., 2010 ). Ovviamente, sono necessarie ulteriori indagini per esplorare i meccanismi sottostanti esatti delle azioni della melatonina e dimostrare il suo potenziale terapeutico per il trattamento dell’infezione da RSV.
Virus della melatonina e dell’encefalite equina venezuelana
Il virus dell’encefalite / encefalomielite equina venezuelana (VEE), un membro della famiglia di virus Togaviridae, causa sintomi simil-influenzali come faringite, nausea, affaticamento, febbre e mialgia negli esseri umani. Tra il 14% dei soggetti, possono verificarsi gravi complicazioni neurologiche a seguito di encefalite, come coma, visione offuscata, confusione e convulsioni. La progressione all’encefalite porta probabilmente a deficit neurologici cronici e alla morte di circa l’1% dei pazienti ( de la Monte et al., 1985 ; Gardner et al., 2008 ; Weaver et al., 2004 ).
Studi recenti hanno dimostrato che il virus VEE si replica nel cervello, provocando l’infiammazione e il conseguente danno della barriera emato-encefalica che porta a una maggiore permeabilità. Questo evento contribuisce alla neuroinvasione e successivamente causa sequele neurologiche di lunga durata ( Cain et al., 2017 ). Inoltre, la microglia risponde all’infezione attraverso il rilascio di fattori pro-infiammatori ( Keck et al., 2018 ).
La valutazione del cervello di topi infettati da virus VEE ha indicato una risposta immunitaria complessa all’infezione da virus VEE; geni coinvolti nelle varie risposte immunitarie, apoptosi e infiammazione sovraespressi nel cervello di topi infettati dal virus VEE ( Sharma et al., 2008 ). Durante l’infezione virale da VEE, l’inizio del percorso di risposta proteica spiegata (UPR) e la successiva attivazione della proteina 1 di risposta alla crescita precoce (EGR1) hanno ruoli importanti nell’outcome dell’apoptosi mediata da virus ( Baer et al., 2016 ).
L’alterazione delle risposte immunitarie e / o lo stress ossidativo potrebbero essere coinvolti nell’infezione virale da VEE. A questo proposito, sono state dimostrate le attività immunomodulatorie e pro-ossidanti di NO ( Burrack e Morrison, 2014 ). La melatonina, come potente agente antiossidante, può mostrare una funzione antivirale contro il virus VEE attraverso l’inibizione dello stress ossidativo ( Valero et al., 2015 ).
La melatonina diminuisce anche l’aumento dell’espressione cerebrale delle proteine marker dell’apoptosi e la formazione di MDA e nitriti nei topi infettati da virus VEE sia in vivo che in vitro . Inoltre, la melatonina aumenta il tasso di sopravvivenza ( Montiel et al., 2015 ) e diminuisce i livelli di prodotti di perossidazione lipidica e nitriti nel cervello degli animali colpiti ( Valero et al., 2007 ).
Valero et al., Hanno dimostrato che la melatonina riduce notevolmente le concentrazioni di ossido nitrico negli splenociti infetti. Questi risultati mostrano che gli splenociti infettati dal virus VEE generano quantità importanti di ossido nitrico. Si suggerisce che la melatonina protegga i topi infettati da virus VEE riducendo la concentrazione di ossido nitrico nel tessuto ( Valero et al., 2005 ).
Melatonina ed epatite virale
L’insufficienza epatica acuta (ALF) è una situazione grave caratterizzata da necrosi epatica estesa. Le manifestazioni cliniche includono una grave interruzione della funzionalità epatica con sviluppo di ittero, alterazione della coagulazione e progressione dell’encefalopatia entro 8 settimane dall’insorgenza dei primi segni e sintomi, almeno in soggetti senza malattie epatiche preesistenti.
Infezione da virus fegato-tropici, malattie autoimmuni, disturbi metabolici (inclusa la malattia di Wilson) e tossicità da paracetamolo sono le principali cause di ALF, nota anche come epatite virale fulminante ( Bernal e Wendon, 2013 ; Ganger et al., 2018 ; Stravitz e Lee, 2019 ).
Da notare, l’esito della malattia è sfavorevole e il suo tasso di sopravvivenza è inferiore al 20% in assenza di trapianto di fegato; tuttavia, dopo il trapianto di fegato, i tassi di sopravvivenza possono raggiungere l’80% ( Bernal et al., 2015 ; Lemon et al., 2017 ). Secondo recenti rapporti, l’epatite virale sarà eliminata fino al 2030. A questo proposito, il numero di individui infetti e la mortalità associata dovrebbero essere ridotti rispettivamente del 90% e del 65% ( Mendlowitz et al., 2020 ).
La malattia emorragica del coniglio (RHD) è un’infezione virale molto letale nei conigli caratterizzata da grave epatite necrotizzante e coagulazione intravascolare disseminata nel fegato, nei reni e nella milza ( Beller et al., 1969 ). Si sa molto poco sulla patogenesi di questa malattia. Inoltre, sono disponibili pochi studi relativi agli effetti della melatonina sull’epatite virale.
Ruoli epatoprotettivi della melatonina nell’insufficienza epatica fulminante parzialmente indotta dall’attivazione delle vie del fattore 2 (Nrf2) correlato al fattore nucleare eritroide 2 che portano all’inibizione dello stress ossidativo e all’aumento delle attività degli enzimi antiossidanti ( Crespo et al., 2010 ).
Gli effetti soppressivi della melatonina sul danno epatico apoptotico sono correlati all’inibizione dello stress del reticolo endoplasmatico (ER) modulando i tre bracci della segnalazione UPR ( Tuñón et al., 2013 ). Nell’infezione da virus RHD (RHDV), il sistema sfingosina chinasi 1 (SphK1) / sfingosina 1-fosfato (S1P) attiva la replicazione virale con conseguente induzione di vie infiammatorie. La melatonina attenua l’espressione elevata del recettore S1PR1, la produzione di S1P, l’interleuchina-6 (IL-6), il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) e l’espressione di TLR-4 nei conigli con infezione da RHDV ( Crespo et al., 2016 ).
La melatonina previene la risposta rigenerativa / proliferativa epatica indotta da RHDV mediante la funzione antinfiammatoria e la stimolazione dei meccanismi rigenerativi ( Laliena et al., 2012 ). La melatonina inibisce in modo dose-dipendente l’apoptosi epatica indotta dall’infezione da RHDV. Questo effetto antiapoptotico è associato all’aumento delle espressioni di linfoma a cellule B extra large (Bcl-xL) e linfoma a cellule B 2 (Bcl-2) e alla riduzione del rilascio citosolico del citocromo c, espressione di BCL2 associato X (Bax ) e attivazione di caspase-9 ( Tuñón et al., 2011 ).
Il virus della malattia emorragica del coniglio induce anche risposte autofagiche che sono notevolmente represse dalla somministrazione di melatonina ( San ‐ Miguel et al., 2014 ). Pertanto, dovrebbero essere eseguite ulteriori ricerche per dimostrare la sicurezza e l’efficacia della melatonina per gli esseri umani
Melatonina e miocardite virale
La miocardite, infiammazione del tessuto muscolare cardiaco, è causata dall’infiltrazione di cellule immunocompetenti a seguito di lesioni cardiache. Le cause infettive comprendono un’ampia gamma di funghi, protozoi, batteri o virus, ma sono più comunemente causate da eventi infiammatori diretti contro agenti patogeni virali. Fino ad ora, si è osservato un passaggio da enterovirus e adenovirus come il coxsackievirus B3 (CVB3) all’herpes virus umano 6 e al parvovirus B19, come i virus cardiotropici più comunemente riconosciuti nelle biopsie endomiocardiche ( Kuhl et al., 2005 ; Verdonschot et al. , 2016 ).
Tra i giovani, la miocardite virale è nota come una delle principali cause di morte improvvisa. Questa malattia virale contribuisce alla disfunzione cardiaca e può progredire fino alla cardiomiopatia dilatativa (DCM). Il tasso di sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con DCM è solo del 55% con l’attuale terapia per l’insufficienza cardiaca, dimostrando la necessità di approcci più appropriati ( Van Linthout et al., 2014 ). Al giorno d’oggi, non sono stati scoperti farmaci efficaci per intervenire sulla progressione della miocardite e le strategie terapeutiche di routine sono insoddisfacenti.
Alcuni meccanismi sono stati affrontati per la patogenesi della miocardite virale. Il ruolo esatto dell’autofagia nel tessuto cardiaco non è completamente compreso. Come cellule postmitotiche, i cardiomiociti utilizzano livelli basali di autofagia per l’omeostasi generale degli organelli e il mantenimento cellulare ( De Meyer e Martinet, 2009 ; Gottlieb et al., 2009 ). In particolare, l’autofagia viene ulteriormente rilevata nei cuori cardiomiopatici deboli ( Miyata et al., 2006 ; Shimomura et al., 2001 ) e nei cardiomiociti ischemici ( Yan et al., 2005 ); la soppressione dell’autofagia è stata segnalata per aumentare lo sviluppo dell’ipertrofia cardiaca ( Pfeifer et al., 1987 ).
Per quanto riguarda il fatto che l’autofagia elimina anche i patogeni intracellulari ( Levine, 2005 ; Richetta e Faure, 2013 ), diversi microrganismi utilizzano strategie per sfuggire o contrastare questo processo cellulare per la propria sopravvivenza e vantaggio di replicazione. La replicazione di CVB3 si basa sul riarrangiamento della membrana intracellulare in vescicole a doppia membrana ( Yoon et al., 2008 ). Il virus Coxsackie B3 utilizza l’autofagia per ottenere vantaggi di replicazione sulla superficie degli autofagosomi ( Wong et al., 2008 ).
Dopo l’insulto ischemico, l’apoptosi ( Orzalli e Kagan, 2017 ) si attiva nel miocardio; l’apoptosi è un altro tipo di morte cellulare programmata che gioca un ruolo nella prevenzione delle infezioni virali. La replicazione virale promossa successivamente migliora l’apoptosi miocardica mediata da CVB3 ( Wang et al., 2017b ).
I meccanismi di apoptosi sono complessi e l’ER stress è stato recentemente introdotto come nuovo segnale di trasduzione implicato nell’apoptosi ( Xin et al., 2011 ). Il reticolo endoplasmatico è un organello intracellulare cruciale che supporta diverse attività come l’integrazione nella membrana, la traslocazione attraverso la membrana e la sintesi proteica ( Anelli e Sitia, 2008 ).
La soppressione dell’accumulo proteico dispiegato, dello stress ossidativo e della glicosilazione proteica nel lume ER può compromettere le normali funzioni ER e stimolare risposte proteiche dispiegate chiamate stress ER ( Ron e Walter, 2007 ). Coxsackievirus B3 avvia l’apoptosi nei cardiomiociti attraverso l’induzione dello stress ER mediante l’attivazione della via della protein chinasi R-like ER chinasi (PERK) ( Wang et al., 2017a ).
Oltre ai citati eventi cellulari coinvolti nella fisiopatologia della miocardite virale, il danno mitocondriale è un altro importante meccanismo che porta a danno miocardico e disfunzione cardiaca ( Lin et al., 2017 ). Poche indagini recenti hanno indicato potenziali benefici della melatonina nel trattamento della miocardite virale.
Ouyang et al. ha condotto uno studio per valutare il ruolo protettivo della melatonina nel contesto della miocardite virale con particolare attenzione alla via Mst1-Hippo, allo stress ER e alla disfunzione mitocondriale. Hanno dimostrato che la melatonina migliora la funzione cardiaca e reprime l’apoptosi dei cardiomiociti indotta dal virus.
La melatonina ha anche represso lo stress del pronto soccorso e mantenuto la disfunzione mitocondriale. Inoltre, Mst1 è stato sovraregolato dall’infezione virale, che è stata ridotta dalla melatonina ( Ouyang et al., 2019 ). Sang e collaboratori hanno condotto uno studio in vivo per indagare gli effetti protettivi della melatonina sulla miocardite virale ed esplorare i possibili meccanismi.
Il trattamento con melatonina ha migliorato significativamente le lesioni miocardiche migliorando la miocardite attraverso la repressione dell’infiammazione. Inoltre, la melatonina ha regolato il tasso di autofagia e ha inibito l’apoptosi nei cuori di topo con miocardite indotta da CVB3. Pertanto, la melatonina dovrebbe essere ulteriormente considerata come un nuovo agente terapeutico per la miocardite virale ( Sang et al., 2018 ). Gli studi attuali sul trattamento con la melatonina per le infezioni virali citate sono riassunti nella Tabella 1.
Tabella 1 – Una sintesi degli studi sperimentali condotti sui potenziali della melatonina contro le infezioni virali.
| Patologia | Melatonin dose/concentration | Principali risultati | Modello | Rif. |
|---|---|---|---|---|
| Infezione da virus dell’encefalite equina venezuelana | 500 μg / kg di peso corporeo | Apoptosi attenuata e stress ossidativo | In vivo | ( Montiel et al., 2015 ) |
| 0,1, 0,5 e 1 mM | In vitro | |||
| 500 μg / kg di peso corporeo | Stress ossidativo inibito | In vivo | ( Valerius et al., 2015 ) | |
| 0,5, 1, 5 mM | In vitro | |||
| 0-1,8 mM | Diminuzione della perossidazione lipidica, espressione di NO e iNOS | In vitro | (Valeri et al., 2006) | |
| 500 μg / kg di peso corporeo | Gli effetti protettivi della melatonina sono stati inibiti da Luzindole | In vivo | (Valeri et al., 2009) | |
| 500 μg / kg di peso corporeo | Prodotti di perossidazione lipidica ridotta e concentrazioni di nitriti | In vivo | ( Valerius et al., 2007 ) | |
| Increased IL-1β production | ||||
| 100, 150 μg / mL | Livelli ridotti di ossido nitrico | In vitro | ( Valerius et al., 2005 ) | |
| 500 μg / kg di peso corporeo | Ridotta sintesi di TNF-α e aumento della produzione di IL-1β | In vivo | (Bonilla et al., 2003) | |
| 500 μg / kg di peso corporeo | Livelli elevati di TNF-α e IL-1β | In vivo | (Valeri et al., 2002) | |
| 1, 5 mg/kg | Titoli anticorpali promossi | In vivo | (Negrette et al., 2001) | |
| IL-10 levels also enhanced | ||||
| I livelli di virus cerebrale erano diminuiti | ||||
| Migliorata l’efficienza dell’immunizzazione dei topi | ||||
| 500 μg / kg di peso corporeo | Sopravvivenza prolungata | In vivo | (Bonilla et al., 2001) | |
| 0-1000 μg / kg di peso corporeo | Sopravvivenza prolungata | In vivo | (Bonilla et al., 1997) | |
| In vitro | ||||
| Epatite virale | 10, 20 mg/kg | Effetti rigenerativi e antinfiammatori | In vivo | (Laliena et al., 2012) |
| 20 mg/kg | Effetto antinfiammatorio | In vivo | (Crespo et al., 2016a) | |
| 10, 20 mg/kg | Apoptosi inibita e stress ER | In vivo | (Tunon et al., 2013) | |
| Miocardite virale | 14.4 mg/kg | Apoptosi inibita e autofagia | In vivo | ( Sang et al., 2018 b) |
| – | Stress ER inibito e disfunzione mitocondriale | In vivo, in vitro | ( Ouyang et al., 2019 b) | |
| Infezione da virus respiratorio sinciziale | 5 mg/kg | Effetti antiossidanti | In vivo | ( Huang et al., 2010 ) |
| 10 −7 , 10-6 , 10-5 M | Effetti antinfiammatori | In vitro | ( Huang et al., 2008 ) |
Altre malattie virali
Oltre alle malattie infettive virali citate, è stato dimostrato che la melatonina svolge un ruolo terapeutico nell’infezione indotta dal virus Ebola. La malattia da virus Ebola, una malattia rara ma mortale, si verifica in seguito alla trasmissione del virus Ebola dagli animali selvatici all’uomo ( Farhood et al., 2019 ). Il virus Ebola aumenta la coagulazione del sangue, indebolisce il sistema immunitario e media le risposte infiammatorie evidenti che portano agli organi e ai danni cellulari indotti dallo stress ossidativo.
In particolare, la lesione endoteliale dei vasi sanguigni causa uno shock emorragico, una complicanza mortale dell’infezione da Ebola ( Murray, 2015 ; Nicastri et al., 2019 ). La melatonina è un potente scavenger di radicali liberi ( Reiter et al., 2016a ), ha proprietà antinfiammatorie ( Hardeland, 2018 ), innesca il sistema immunitario ( Mortezaee et al., 2019 ) e influenza la formazione di trombina e la fisiologia delle piastrine ( Geisbert et al. al., 2003 ); con questi effetti, la melatonina può combattere l’Ebola.
La vasculopatia è ovviamente un evento sostanziale e contribuisce alla sindrome da shock emorragico che porta alla morte nei soggetti con infezione da Ebola ( Lyon et al., 2014 ). Junaid et al. ( Junaid et al., 2020 ) hanno utilizzato la melatonina contro lo shock emorragico indotto da Ebola e hanno osservato che la melatonina diminuiva la permeabilità vascolare.
Questo miglioramento della vasculopatia rende la melatonina un candidato terapeutico per limitare l’infezione da Ebola. Inoltre, la melatonina probabilmente induce l’espressione dell’eme ossigenasi 1 (HO-1), che riduce la replicazione del virus Ebola ( Hill-Batorski et al., 2013 ); questo dimostra i possibili effetti antivirali diretti della melatonina ( Boga et al., 2012 ). L’utilità della melatonina è stata suggerita nelle popolazioni umane infettate dal virus Ebola ( Tan et al., 2014 )
La melatonina ha anche proprietà benefiche nel controllo dei modelli animali del virus West Nile ( Ben-Nathan et al., 1995 ) e del virus Semliki Forest ( Ben-Nathan et al., 1995 ). Inoltre, la melatonina ha lievi impatti provirali sull’infezione da virus dengue di tipo 2 nelle cellule HEK293 T / 17, ma non è stato osservato alcun impatto nelle cellule HepG2 ( Paemanee et al., 2018 ).
Nel complesso, gli effetti antivirali della melatonina dovrebbero essere ulteriormente dimostrati, specialmente negli studi sull’uomo. A causa della vasta distribuzione di COVID-19 in tutto il mondo e del numero crescente di individui affetti e dell’aumento del numero di decessi, l’effetto terapeutico della melatonina nella lotta contro questa malattia virale pericolosa per la vita sarà discusso nelle parti successive nei dettagli.
COVID-19: epidemiologia e patogenesi
La malattia da coronavirus 2019 (COVID-19, nominata dall’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) l’11 febbraio 2020, è stata segnalata dalla sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2), una nuova classe di coronavirus. COVID-19 è stato il primo identificato alla fine di dicembre 2019 a Wuhan, provincia di Hubei, Cina ( Huang et al., 2020a ).
Questo coronavirus è stato rilevato in un gruppo di pazienti con polmonite di eziologia sconosciuta, epidemiologicamente collegata a un mercato all’ingrosso di frutti di mare e animali umidi a Wuhan , Provincia di Hubei, Cina ( Lu et al., 2020a ).
COVID-19 si sta diffondendo rapidamente in altre località geografiche dopo lo scoppio dell’epidemia in Cina. Nel marzo 2020, l’OMS ha dichiarato una pandemia COVID-19 per sottolineare la gravità della situazione e sollecitare tutti i paesi a intraprendere azioni per rilevare l’infezione e limitare o prevenire la trasmissione ( Remuzzi e Remuzzi, 2020 ).
Il primo caso di infezione da COVID-19 è stato segnalato negli Stati Uniti il 19 gennaio 2020 ( Holshue et al., 2020 ). Le manifestazioni cliniche di COVID-19 includono febbre, mal di testa, mal di gola, tosse secca, dolore toracico, dispnea, mialgia, affaticamento e diarrea. I test di laboratorio possono indicare un numero totale normale o ridotto di globuli bianchi e la TC del torace mostra polmonite ( Ahmed, 2020 ; Salehi et al., 2020 ).
La maggior parte dei pazienti COVID-19, circa l’80%, presenta sintomi lievi e guarisce entro una o due settimane; i sintomi saranno per lo più limitati alle vie aeree superiori e di conduzione. Circa il 20% dei pazienti infetti svilupperà una polmonite grave con dispnea che richiede il ricovero in ospedale. Una piccola percentuale di questi pazienti è gravemente ammalata di disfunzione polmonare molto grave, che richiede ventilazione meccanica ( Thomas-Rüddel et al., 2020 ). Il tasso complessivo di mortalità per COVID-19 è stato stimato intorno al 2%; tuttavia, le possibilità di morire a causa di COVID-19 variano notevolmente con l’età ( Wu e McGoogan, 2020 ).
In termini di punto di vista fisiopatologico, l’infezione da SARS-CoV-2 condivide molte somiglianze con l’infezione da SARS-CoV. Il virus SARS-CoV-2 come SARS-CoV provoca risposte infiammatorie eccessive dell’ospite, portando a profonde lesioni polmonari. Da qui la gravità della malattia correlata sia all’infezione virale che alla risposta dell’ospite ( Tay et al., 2020 ).
Le punte a forma di corona (proteina S) sulla loro superficie di entrambi i virus SARS-CoV e SARS-CoV-2 intermediano l’ingresso del virus nelle cellule bersaglio. La proteina S ha due subunità tra cui S1 e S2. La subunità S1 comprende un dominio di legame del recettore (RBD) e un dominio ammino-terminale ( Wong et al., 2004 ; Xiao et al., 2003 ). L’RBD si lega all’ACE2 (enzima di conversione dell’angiotensina 2), in quanto recettore bersaglio della sua cellula ospite che avvia il processo di infezione. Infatti, l’interazione tra RBD e ACE2 avvia l’endocitosi del complesso SARS-CoV-2 / ACE2 nelle cellule bersaglio, portando all’esposizione del virione alle proteasi endosomiali ( Simmons et al., 2005 ).
L’internalizzazione indotta da virus dell’ACE2 polmonare e la perdita della sua funzione possono essere considerate una causa importante nella patologia della sindrome da distress respiratorio acuto associato a SARS-CoV-2. È noto che l’ACE2 è coinvolto nella modulazione del sistema renina-angiotensina (RAS). Il ruolo principale di ACE2 è la conversione dell’angiotensina II (Ag II) in Ag 1–7, che è un peptide vasodilatatore e mostra proprietà protettive nell’organo cardiovascolare.
L’internalizzazione di ACE2 da parte di SARS-CoV-2 può provocare una disfunzione della RAS e l’amplificazione della distruzione del tessuto polmonare inizialmente infiammata da SARS-CoV-2. Pertanto, la ridotta espressione di ACE2 e disfunzione RAS a seguito di infezione da SARS-CoV-2 può influenzare l’equilibrio idro / elettrolitico e la pressione sanguigna. D’altra parte, la diminuzione dell’ACE2 può esacerbare l’infiammazione delle vie aeree e la fuoriuscita vascolare, contribuendo alla perdita cronica della funzione polmonare e all’aumento della fibrosi tissutale ( South et al., 2020 ).
Oltre alla presenza di ACE2 nel sistema polmonare, ACE2 è estremamente espresso in altri organi come tessuti cardiovascolari, cellule neuronali, epitelio tubulare dei reni, ecc. Nei pazienti con malattie cardiovascolari (CVD), la diminuzione di ACE2 indotta da SASRS- Ci si aspetta che il CoV-2 peggiori la CVD ( Yousif et al., 2012 ).
Inoltre, in linea con i precedenti rapporti sull’effetto neurovirulento di SARS-CoV, i recenti studi su SARS-CoV-2 hanno dimostrato che l’ingresso del complesso ACE2 / virus nelle cellule neuronali potrebbe portare alla morte delle cellule infette ( Li et al. , 2020 ; Mao et al., 2020 ).
Il coinvolgimento del tessuto cerebrale può persino interferire con la corretta funzione del sistema nervoso autonomo nella regolazione della pressione sanguigna e della potenziale respirazione ( Wrapp et al., 2020 ). Allo stesso modo, la perdita di questo enzima nel tessuto renale può interferire con il trasporto tubulare del sodio, promuovendo il volume e la pressione sanguigna insieme a danni renali acuti e cronici ( e Silva e Teixeira, 2016 ; Williams e Scholey, 2018 ).
Melatonina e COVID-19: meccanismi sottostanti e possibili approcci terapeutici
La base meccanicistica per l’innata resistenza dei pipistrelli a contrastare la malattia virale è scarsamente compresa e si è mantenuta al livello di ipotesi. Il ruolo della melatonina nell’immunità antivirale dei pipistrelli non è completamente noto. Tuttavia, si ritiene che la melatonina possa svolgere un ruolo cruciale nel virus SARS-CoV-2 ( Shneider et al., 2020 ).
In accordo con Heideman et al. e Tresguerres et al. studi, le concentrazioni di melatonina endogena nei pipistrelli variano da 60 a 500 pg / ml durante la notte e da 20 a 90 pg / ml durante il giorno a seconda della specie. Il livello di produzione di melatonina nell’uomo è significativamente inferiore a quello dei pipistrelli, in particolare negli anziani ( Heideman et al., 1996 ; Tresguerres et al., 2006 ).
Dato che gli anziani sono stati eccessivamente colpiti da SARS-CoV-2 rispetto alle persone di età inferiore ai 20 anni, oltre ad altri fattori, si potrebbe ipotizzare che alti livelli di melatonina esercitino proprietà protettive nei pipistrelli contro la gravità della SARS-CoV-2.
Le chinasi attivate da p21 (PAK), una famiglia di chinasi serina / treonina, sono note come proteine effettrici a valle per le piccole GTPasi nelle cellule di mammifero. Queste chinasi sono classificate in due categorie principali; il gruppo I include (P21 (RAC1) chinasi attivata (Pak) 1, Pak2 e Pak3 e il gruppo 2 include Pak4, Pak5 e Pak6.
Nell’ultimo decennio, i PAK hanno acquisito una grande attenzione in medicina grazie al loro contributo alla diversità delle funzioni cellulari ( Kumar e Vadlamudi, 2002 ). Tra questi, PAK1 è considerato un enzima patogeno e la sua attivazione insolita potrebbe essere responsabile di un’ampia gamma di condizioni patologiche come invecchiamento, infiammazione, malaria, immunopatologia del cancro, infezioni virali, ecc. ( Maruta, 2014 ).
In un recente studio condotto da Oh et al. (2016) “Chloroquine” (CQ) (un farmaco antimalarico utilizzato come farmaco sperimentale nel protocollo di trattamento COVID-19) è stato trovato per aumentare l’espressione di p21 che era sottoregolata da PAK1 nelle cellule Th1 ( Oh et al., 2016 ). Inoltre, Lu e colleghi hanno dimostrato che la fosfatasi e l’omologo della tensina (PTEN), una fosfatasi soppressore del tumore, possono prevenire la fibrosi vascolare patologica Ag II indotta dal coronavirus attraverso l’inattivazione di PAK1 ( Lu et al., 2020b ).
È interessante notare che la melatonina esercita uno spettro di importanti proprietà anti-PAK1 in alcune condizioni anormali come disturbi del sonno, riduzione dell’efficacia del sistema immunitario, disturbi infettivi, infiammazione, cancro, condizioni dolorose, ecc. ( Maruta e He, 2020 ). È stato proposto che i coronavirus possano innescare la via di segnalazione CK2 / RAS-PAK1-RAF-AP1 attraverso il legame al recettore ACE2 ( Chen et al., 2010 ).
Sebbene non sia ancora scientificamente confermato, gli inibitori PAK1 potrebbero teoricamente esercitare come potenziali agenti per la gestione di un recente focolaio di infezione da COVID-19. Infatti, Russel Reiter, un pioniere nella ricerca sulla melatonina, ha recentemente sottolineato che la melatonina può essere incorporata nel trattamento di COVID-19 come alternativa o adiuvante ( Maruta e He, 2020 ).
In considerazione della morbilità e mortalità dimostrate in COVID-19, è necessaria una migliore comprensione dei meccanismi sottostanti associati all’infezione da SARS-CoV-2 per scoprire strategie terapeutiche efficaci. L’interazione di agenti patogeni come SARS-CoV o SARS-CoV-2 con il Toll Like Receptor (TLR) può attivare una risposta proossidante non specifica, portando all’attivazione indotta da TNF-alfa della nicotinamide adenina dinucleotide fosfato (NADPH) ossidasi nei macrofagi.
La NADPH ossidasi è nota per essere un attore importante nella generazione di ROS. I macrofagi si preservano dagli effetti deleteri dei ROS attraverso la produzione di ferritina. Questa elevata induzione di ROS non solo porta alla distruzione del virus, ma colpisce anche le cellule infette attraverso esplosioni ossidative ( Delgado-Roche e Mesta, 2020 ).
Oltre al danno cellulare ossidativo indotto da SARS-CoV-2, i marcatori infiammatori sierici come D-dimeri, proteina C-reattiva e ferritina, conta dei neutrofili in un esame emocromocitometrico completo (CBC) e citochine infiammatorie e chemochine aumentano nel COVID grave -19 pazienti ( Merad e Martin, 2020a ; Ruan et al., 2020 ). Nei pazienti più gravi, i profili delle citochine sistemiche hanno molto in comune con quelli riscontrati nella sindrome da tempesta di citochine ( Gong et al., 2020 ; Yang et al., 2020 ).
Questi profili di citochine includono la sindrome da attivazione dei macrofagi in associazione con la maggiore formazione di citochine come TNF-α, IL-6 e IL-7. Oltre a queste citochine, sono stati rilevati anche alcuni ligandi delle chemochine tra cui CXC-chemokine ligand 10 (CXCL10), CC-chemokine ligand 2 (CCL2) e CC-chemokine ligand 3 (CCL3), nonché il recettore solubile dell’interleuchina-2 nel profilo sierico dei pazienti COVID-19 ( Mehta et al., 2020b ; Merad e Martin, 2020a ; Schulert e Grom, 2015 ).
Secondo le suddette spiegazioni, si può ipotizzare che la disregolazione del sistema dei fagociti mononucleari (MNP) contribuisca all’infiammazione acuta associata a COVID-19 ( Merad e Martin, 2020a ).
È tuttavia che il SARS-CoV-2 causa gravi respirazioni acute attraverso l’ attivazione della piroptosi, un tipo altamente infiammatorio di morte cellulare programmata che si osserva spesso a seguito di virus citopatici. Poiché le vie di segnalazione molecolare degli effetti distruttivi di SARS-CoV-2 non sono state ancora completamente identificate, in questa revisione sono stati utilizzati dati sui meccanismi infiammatori di SARS-CoV.
La proteina virale codificata da ORF8B si lega direttamente a un recettore 3 contenente il dominio pirinico e alla proteina NLR (ripetizione ricca di leucina) del dominio legante i nucleotidi come l’inflammasoma NLRP3 ( Shi et al., 2019 ); questo si traduce nella stimolazione della proteina adattatrice dell’inflammasoma associata all’apoptosi, che contiene CARD (ASC) e caspasi 4, 5 e 11.
Questo processo provoca la rottura della membrana cellulare con uno scarico di prodotti infiammatori nello spazio extracellulare ( Shi et al., 2017 ). Pertanto, l’inibizione della morte cellulare piroptotica indotta da NLRP3 nei polmoni potrebbe essere considerata una necessità clinica essenziale ( Shneider et al., 2020 ).
In risposta all’infezione da SARS-CoV-2 e alla successiva distruzione delle cellule epiteliali e alveolari bronchiali, viene stimolato il sistema immunitario locale. Monociti e macrofagi vengono reclutati nei tessuti interessati, il che si traduce nel rilascio di citochine e nell’inizio delle risposte immunitarie mediate dalle cellule T e B. UN
Sebbene l’infezione venga comunemente eliminata attivando il sistema immunitario, si possono osservare gravi lesioni polmonari e persino anomalie patologiche sistemiche a causa di una risposta immunitaria disfunzionale ( Tay et al., 2020 ).
Una cascata di citochine e chemochine proinfiammatorie locali come la proteina 1 chemiotattante dei monociti (MCP1), IL-6, INFγ e la proteina 10 indotta dall’interferone gamma (IP-10) o CXCL10 entra nel flusso sanguigno dei pazienti affetti ( Huang et al., 2020b ; Zhang et al., 2020a ). In effetti, l’emergere di tali reazioni è il segno distintivo della risposta polarizzata delle cellule T helper 1 (TH1) ( Huang et al., 2005 ). Risposte simili potrebbero essere osservate nelle infezioni da SARS-CoV e Sindrome respiratoria del Medio Oriente (MERS) -CoV.
Inoltre, la produzione di chemochine e citochine citate attrae le cellule immunitarie, in particolare i monociti e i linfociti T, dal flusso sanguigno nei siti di infiammazione ( Xu et al., 2020 ). Pertanto, il reclutamento di cellule immunitarie dal flusso sanguigno ai polmoni dei pazienti con infezione da COVID-19 può esprimere una diminuzione del rapporto linfociti-neutrofili e linfopenia in circa l’80% di questi pazienti ( Qin et al., 2020 ; Tay et al., 2020 ) .
Melatonina e immunità
Sembra che le citochine, lo stato iperinfiammatorio e la linfopenia svolgano un ruolo cruciale nella patogenesi di COVID-19; quindi si può concludere che gli agenti immunoregolatori sono probabilmente in grado di invertire la situazione e trattare l’infezione ( Saghazadeh e Rezaei, 2020 ).
La melatonina pineale, come agente immunoregolatore ( Mańka e Majewska, 2016 ), è importante per lo smorzamento o il ripristino delle cellule immunitarie durante la notte; questi effetti sembrano essere mediati guidando il passaggio dal metabolismo glicolitico alla fosforilazione ossidativa.
Questo “ripristino” della funzione metabolica è importante e si propone di sostenere la senescenza immunitaria che è evidente negli anziani. Un numero crescente di dati mostra che la gestione delle vie melatonergiche, sia pineali che sistemiche, può sviluppare la nostra conoscenza sulle alterazioni funzionali dei componenti cellulari da parte dei virus.
La distruzione della produzione di melatonina pineale da parte di virus o qualsiasi altra ragione potrebbe stimolare la chemiotassi dei neutrofili e altre cellule immunitarie; questo successivamente provoca una iniziale “tempesta di citochine”. La melatonina regola l’espressione del complesso piruvato deidrogenasi (PDC) tramite il gene circadiano, Bmal1.
L’inibizione della via di segnalazione Bmal1 / PDC attraverso l’infezione virale può influenzare la funzione delle cellule immunitarie. Il complesso piruvato deidrogenasi fornisce un collegamento tra la glicolisi e il ciclo di Krebs attraverso la conversione del piruvato in acetil-coenzima A (acetil-CoA), aumentando così la fosforilazione ossidativa e la generazione di ATP.
La soppressione della melatonina pineale potrebbe fallire il “ripristino” circadiano del metabolismo mitocondriale che è molto importante nella gestione delle cellule immunitarie ( Anderson e Reiter, 2020 ).
A seguito di un’infezione virale respiratoria, i virus vengono fagocitati dalle cellule dendritiche e gli antigeni vengono presentati ai linfociti T. Successivamente, le cellule T CD8 + citotossiche attivano la segnalazione apoptotica nelle cellule infette attraverso la produzione e il rilascio di citochine pro-infiammatorie ( Rogers e Williams, 2018 ). I processi virali e di apoptosi sono in grado di attivare e amplificare le risposte immunitarie.
La sovrapproduzione di citochine, la distruzione ingestibile delle cellule epiteliali respiratorie e il reclutamento estremo di cellule immunitarie nei siti infetti causano un circolo vizioso nella lesione polmonare acuta (ALI) / sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) ( Yang et al., 2018 ). Nel profilo clinico dei pazienti con SARS-CoV-2, si osserva una riduzione significativa della conta dei linfociti, delle cellule T CD8 + e dei neutrofili nel sangue periferico ( Liu et al., 2020 ).
L’efficacia della melatonina nella regolazione del sistema immunitario è stata dimostrata sia in studi in vivo che in vitro . La melatonina gioca un ruolo importante nelle fasi di proliferazione e maturazione delle cellule natural killer, linfociti B e T, monociti e granulociti nel midollo osseo e in altri tessuti ( Miller et al., 2006 ).
Inoltre, il trattamento con melatonina potrebbe migliorare la presentazione dell’antigene attraverso la sovraregolazione degli antigeni di classe I e di classe II del complesso di istocompatibilità maggiore (MHC), del recettore del complemento 3 (CR3) e del cluster di antigeni di differenziazione 4 (CD4) sui macrofagi / microglia nel cervello di ratto postnatale.
Nei topi C3H / HeN, un ceppo innato con un ritmo di melatonina robusto, è stato dimostrato che i topi esercitano forti effetti regolatori sul conteggio dei singoli tipi di linfociti al variare della lunghezza del giorno. In particolare, la riduzione dei linfociti T citotossici (TC), l’attivazione dei linfociti B e T e l’aumento della conta delle cellule natural killer sono illustrate nei topi inbred C3H / HeN, di notte. ( Kaur e Ling, 1999 ).
È stato dimostrato che l’attivazione dei recettori MT1 e MT2 gioca un ruolo di primo piano in una varietà di funzioni fisiologiche e farmacologiche della melatonina. Tuttavia, alcuni rapporti indicano un ruolo potenziale della melatonina, mediata dall’attivazione del recettore nicotinico alfa7 dell’acetilcolina (α7nAChR).
Questo recettore si trova nel cervello, nella milza e nei linfociti dei linfonodi. Gli effetti della melatonina indotti da α7nAChR possono essere regolati dalla melatonina circadiana ( Markus et al., 2010 ). L’interazione della melatonina con α7nAChR modula la funzione mitocondriale, la mitofagia, l’autofagia e l’attivazione delle risposte immunitarie. È stato anche segnalato che la melatonina prodotta da cellule immunocompetenti potrebbe migliorare l’efficacia e la modulazione dei macrofagi tramite α7nAChR ( Anderson e Maes, 2016 ).
Inoltre, la melatonina sintetizzata dai macrofagi sviluppa la fagocitosi attraverso l’azione autocrina passando da macrofagi simili a M1 a fenotipi simili a M2. Questi risultati, insieme ad altri studi realizzati in quest’area, propongono un possibile potenziale terapeutico per la melatonina nelle infezioni virali ( Muxel et al., 2012 ).
Al contrario, ci sono alcuni studi sperimentali che indicano che la melatonina può avere effetti inibitori sulle risposte immunitarie. Santello et al. (2008) hanno riportato che il trattamento con melatonina sopprime in modo significativo la produzione di linfociti T helper 2 (Th2) nei ratti infettati da Trypanosoma cruzi ( Santello et al., 2008 ). Inoltre, Crespo et al. (2020) hanno mostrato che l’attivazione dell’immunità innata era considerevolmente repressa dalla melatonina ( Crespo et al., 2020 ).
La melatonina è anche in grado di down-regolare i macrofagi nei ratti Wistar infettati da Trypanosoma Cruzi ( Brazão et al., 2011 ). Pertanto, secondo studi contraddittori, sono necessari esperimenti più dettagliati per tracciare tutti i meccanismi molecolari della melatonina e dei suoi percorsi regolatori nel sistema immunitario ( Pohanka, 2013 ).
Melatonina come antinfiammatorio e soppressore dello stress ossidativo
Sia l’infiammazione che lo stress ossidativo sono implicati nella patogenesi di COVID-19 ( Iddir et al., 2020 ; Merad e Martin, 2020b ). La melatonina agisce come scavenger di radicali liberi e antiossidante. I metaboliti della melatonina inclusa la 3-idrossimelatonina ciclica (c3OHM), N1-acetil-N2-formil-5-metossichinuramina (AFMK) e N1-acetil-5-metossichinuramina (AMK) sono generati tramite i radicali liberi di lavaggio diretto. Questi metaboliti hanno anche dimostrato di possedere proprietà protettive ( Reiter et al., 2016b ).
Oltre alla sua azione diretta, melatonina e dei suoi metaboliti funzionano come agenti anti-eccitatori tramite riduzione dell’attività enzimatica proossidante, inducendo la sintesi del glutatione, ed elevando enzimi antiossidanti. Inoltre, la melatonina svolge un ruolo essenziale nel miglioramento della funzione mitocondriale con riferimento all’elevazione del complesso mitocondriale I e alle attività del complesso IV e alla soppressione della dispersione di elettroni ( Juybari et al., 2019 ).
Numerosi studi indicano che la melatonina ha la capacità di migliorare le condizioni infiammatorie attraverso la regolazione di vari percorsi sia in vivo che in vitro ( Tyagi et al., 2010 ; Wu et al., 2011 ; Xu et al., 2007 ). In relazione alle proprietà antinfiammatorie, Yu et al. (2017) hanno dimostrato che la melatonina riduce l’espressione stimolata da LPS di proteine positive della fase acuta (APP), citochine pro-infiammatorie e chemochine comprese IL-1β, IL-6, TNF-α, CCL2, CCL5, proteina C-reattiva, siero amiloide A, aptoglobina, ceruloplasmina, fattore stimolante le colonie granulociti-monociti (GM-CSF) e α-1 antitripsina.
Inoltre, il trattamento con melatonina potrebbe migliorare l’espressione del fibrinogeno APP negativo e della citochina antinfiammatoria IL-1Rα ( Yu et al., 2017 ). Inoltre, la melatonina esercita un effetto inibitorio sull’inflammasoma NLRP3.
In un recente studio condotto da Zhang et al. (2016) , è stato scoperto che la melatonina è un potente inibitore dell’inflammasoma NLRP3 in un modello murino ALI indotto da LPS. Questo effetto benefico della melatonina migliora il danno polmonare e riduce l’afflusso di neutrofili e macrofagi nei polmoni ( Zhang et al., 2016 ).
Melatonina e ACE
I primi rapporti sulla melatonina e sul sistema cardiovascolare sono stati presentati 40 anni fa, suggerendo che la pinealectomia potrebbe provocare ipertensione negli studi sugli animali ( Holmes e Sugden, 1976 ; Karppanen et al., 1975 ; Meneuvonen e Karppanen, 1971 ).
I ricercatori hanno documentato che la melatonina funziona come vasocostrittore o vasodilatatore attraverso i recettori MT1 e MT2 nella muscolatura liscia vascolare, rispettivamente. In generale, la somministrazione di melatonina provoca una riduzione della pressione sanguigna a causa del suo effetto simpaticolitico ( Campos et al., 2013 ; Slominski et al., 2012 ). In uno studio condotto da Simko et al. (2013) , è stata riportata una stretta relazione tra una significativa diminuzione del livello di melatonina sierica e problemi cardiovascolari, in particolare fibrosi miocardica e progressione dell’ipertensione ( Simko et al., 2013 ).
A questo proposito, i meccanismi con cui la melatonina attenua le lesioni degli organi bersaglio sono molto complicati. Sulla base delle prove disponibili, l’angiotensina e la melatonina potrebbero avere un effetto opposto sul sistema cardiovascolare.
L’effetto opposto della melatonina sull’Ag II è mediato dalle sue proprietà antinfiammatorie, antiossidanti e antipertensive ( Dominguez-Rodriguez, 2012 ). Inoltre, dati limitati dimostrano che la melatonina colpisce le funzioni neuroumorali principalmente il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) ( Simko et al., 2018 ). Inoltre, Bader et al. (2001) e Campos et al. (2004) hanno riportato che sia l’angiotensina che la melatonina vengono generate nel cervello.
L’angiotensina si sintetizza localmente nel sistema nervoso centrale (SNC) nei nuclei coinvolti nell’equilibrio idroelettrolitico e nella modulazione cardiovascolare e coopera con altri sistemi, compresi i sistemi nervoso vasopressinergico e simpatico ( Bader et al., 2001 ; Campos et al., 2004 ).
Oltre alla protezione cardiovascolare, si prevede che la melatonina migliori i difetti metabolici associati al diabete e alla resistenza all’insulina tramite l’ inibizione del sistema RAS. Sembra che il trattamento con melatonina in combinazione con un bloccante RAS potrebbe esercitare una maggiore efficacia in questa condizione ( Campos et al., 2013 ).
Melatonina e cellule staminali
Come accennato, gravi infezioni da COVID-19 possono portare a un’elevata generazione di fattori infiammatori e alla distruzione degli organi attraverso una reazione eccessiva del sistema immunitario. I fattori infiammatori causano una tempesta di citochine consistente in una produzione incontrollata di cellule immunitarie e citochine ( Mehta et al., 2020a ).
Negli ultimi anni, la terapia con cellule staminali è apparsa come un potenziale trattamento nella gestione di malattie incurabili. Sebbene sia stato fornito un notevole miglioramento nell’uso di cellule staminali in campo terapeutico, alcune importanti restrizioni come preoccupazioni etiche, sfide immunogeniche, fonte cellulare limitata non sono state ancora svelate ( Golchin et al., 2019 ).
Nel complesso, per quanto riguarda gli effetti distruttivi della stimolazione del sistema immunitario da parte di SARS-CoV-2, l’iniezione endovenosa di cellule staminali mesenchimali (MSC) può sopprimere la tempesta di citochine indotta dal sistema immunitario e migliorare la rigenerazione respiratoria a causa delle loro proprietà riparatrici ( Golchin et al. , 2020 ).
La risposta rigenerativa potrebbe migliorare le cellule epiteliali alveolari danneggiate, la disfunzione polmonare, la fibrosi polmonare e la conseguente polmonite indotta da COVID-19 ( Leng et al., 2020 ). Tuttavia, uno dei limiti importanti di questo metodo è fornire una fonte di MSC umane di grado clinico e quindi la velocità di estrazione e preparazione del campione per l’applicazione clinica. Risorse o banche affidabili e sicure di cellule staminali possono svolgere un ruolo importante in una tale condizione di emergenza. In tal modo, questi risultati sembrano evidenziare che la terapia basata su MSC da sola o in combinazione con il trattamento attualmente di supporto potrebbe probabilmente essere un candidato promettente per studi clinici su pazienti COVID-19 ( Golchin et al., 2020 ).
In un recente studio clinico condotto da Chen et al. (2020) l’applicazione delle MSC è stata proposta come metodo utile per proteggere dall’infiammazione associata alla tempesta di citochine indotta da virus in pazienti con ARDS causata dall’influenza A (H7N9) ( Chen et al., 2020 ).
Inoltre, c’è un caso clinico proveniente dalla Cina su una paziente di 65 anni con polmonite grave da COVID19 che indica che il trattamento con MSC del cordone ombelicale per 21 giorni potrebbe migliorare notevolmente i sintomi della malattia. In questo paziente i livelli sierici di neutrofili e linfociti hanno mostrato alterazioni; un aumento dell’87% del livello dei neutrofili e una riduzione del 9,8% del livello dei linfociti.
Nonostante il trattamento del paziente con lopinavir / ritonavir, oseltamivir, IFN-α, moxifloxacina, immunoglobulina e metilprednisolone, è stata utilizzata la ventilazione meccanica non invasiva per migliorare la ventilazione e l’affaticamento dei muscoli respiratori. Dopo la seconda iniezione di MSC, i sintomi della polmonite sono stati chiaramente attenuati e l’emocromo dei neutrofili e dei linfociti è stato regolato a livelli normali. Ancora più importante, il numero di cellule T CD8 +, cellule T CD4 + e cellule T CD3 + era notevolmente elevato ( Liang et al., 2020 ).
In un altro studio condotto da Leng et al., Dal 23 gennaio al 16 febbraio, il trapianto di MSC è stato applicato anche a 7 pazienti con polmonite COVID19 ricoverati presso il Beijing YouAn Hospital. L’infiammazione, i sintomi clinici e le variazioni della funzione immunitaria sono stati valutati per 14 giorni dopo il trattamento con MSC. Il risultato di questo studio ha dimostrato che il trapianto di MSC era in grado di recuperare i pazienti entro due giorni dal trapianto.
Inoltre, le MSC sono state in grado di stimolare le cellule immunitarie secernenti citochine, comprese le cellule T CXCR3 + CD4 +, migliorare i livelli sierici di linfociti e IL-10 e ridurre le cellule CXCR3 + natural killer (NK) e i livelli di TNF-α il giorno 6 nel gruppo trattato con MSC rispetto al gruppo trattato convenzionalmente. Pertanto, i risultati di due studi citati hanno raccomandato che il trattamento a base di MSC in combinazione con immunomodulatori possa fornire una condizione migliore per il trattamento di pazienti con polmonite acuta da COVID-19 ( Leng et al., 2020 ).
Oltre a una varietà di funzioni biologiche, la melatonina regola il destino delle MSC durante diverse circostanze patologiche e fisiologiche. I dati in vivo supportano che la melatonina esercita un’attività antiossidante con o senza recettori specifici. Esistono due recettori accoppiati a proteine G (GPCR, MT1 e MT2) che contribuiscono alla regolazione delle funzioni delle MSC nei mammiferi.
In base al tipo e allo stato fisiologico delle cellule staminali, i livelli di espressione dei recettori della melatonina sarebbero diversi ( Hu e Li, 2019 ). Ad esempio, al fine di migliorare il tasso di sopravvivenza, la proliferazione cellulare e il grado di differenziazione delle MSC derivate dalla placenta in vitro , la melatonina opera attraverso l’attivazione del recettore MT1, ma non del recettore MT2 ( Kaneko et al., 2011 ). Il trattamento con melatonina riduce il livello di espressione di Bax, migliora i livelli di espressione di manganese superossido dismutasi (MnSOD) e rame-zinco-superossido dismutasi (CuZnSOD).
Inoltre, il trattamento con melatonina riduce la generazione di ROS in modo dose-dipendente, portando sia a proteggere le MSC dalle lesioni che a migliorare le loro attività biologiche ( Liu et al., 2013 ).
In uno studio condotto da Chen et al. (2014) , sono stati valutati gli effetti terapeutici della melatonina-MSC sull’ALI indotta dalla sepsi. In questa ricerca, la melatonina in associazione con le MSC potrebbe ridurre il danno da ischemia polmonare acuta-riperfusione attraverso il miglioramento dello stress ossidativo, dell’infiammazione, dell’apoptosi e della fibrosi ( Chen et al., 2014 ).
Sono stati analizzati gli effetti immunomodulatori della melatonina sulle cellule mononucleate di sangue periferico umano in co-coltura e sulle MSC. È stato riportato che la melatonina riduce le risposte infiammatorie attraverso la gestione di citochine proinfiammatorie come l’interleuchina 1 beta (IL-1β), TNF-α e IL-6. Inoltre, il trattamento con melatonina potrebbe attenuare in modo efficiente la proliferazione delle cellule T in associazione con la sottoregolazione dell’espressione di IL-6 e IL-10 ( Heo et al., 2019 ). Vai a:
Melatonina, un richiamo della vaccinazione per le infezioni virali?
Il ruolo immunomodulante della melatonina è stato illustrato sia in studi preclinici che clinici. Si ritiene che la produzione e la secrezione di melatonina siano correlate alle alterazioni giornaliere e stagionali del sistema immunitario ( Srinivasan et al., 2005 ). Poiché la melatonina è prodotta anche dai linfociti umani, suggerisce il ruolo della melatonina nella regolazione delle risposte immunitarie umane ( Carrillo-Vico et al., 2004 ).
La melatonina promuove sia l’immunità cellulo-mediata che umorale. Motiva la sintesi di cellule progenitrici per macrofagi e granulociti, cellule NK e cellule T helper in particolare cellule CD4 +. Inoltre, l’integrazione di melatonina induce la produzione di citochine familiari con funzioni pleiotropiche tra cui IL-2, IL-6 e IL-12 e riduce la generazione di cellule CD8 + ( Garcia-Maurino et al., 1997 ; Srinivasan et al., 2005 ).
Sebbene non sia mai stato rilasciato un vaccino per il coronavirus umano, molte aziende stanno ora lavorando duramente per produrre vaccini sicuri ed efficaci contro la SARS-CoV-2. Tuttavia, anche se un tale vaccino venisse stabilito, l’efficacia del vaccino è probabilmente considerata inferiore per gli anziani e altri gruppi di popolazione ad alto rischio rispetto alle persone sane e giovani ( Shneider et al., 2020 ).
Le risposte immunitarie ai vaccini hanno dimostrato di essere limitate nei gruppi sopra menzionati a causa di un sistema immunitario indebolito ( Chen et al., 2009 ). Pertanto, l’uso di agenti immunomodulatori come la melatonina come efficace adiuvante oltre alla vaccinazione può aumentare l’efficacia del vaccino in pazienti con sistema immunitario sia compromesso che sano ( Srinivasan et al., 2005 ).
Come accennato in precedenza, la melatonina è in grado di aumentare il numero di cellule natural killer e CD4 + e di amplificare la produzione di citochine necessarie per una risposta efficace al vaccino ( Carrillo-Vico et al., 2006 ). Inoltre, la privazione del sonno indebolisce la risposta immunitaria all’infezione virale ( Ibarra-Coronado et al., 2015 ) e la melatonina ha dimostrato di essere un fattore critico per migliorare la qualità del sonno ( Habtemariam et al., 2017 ).
Nel complesso, COVID-19 ha contaminato più di 2,4 milioni di persone e le morti globali superano le decine di migliaia di individui in tutto il mondo. Sebbene numerosi farmaci convenzionali come remdesivir, idrossiclorochina / clorochina, favipiravir, atazanavir / lopinavir, ecc siano stati suggeriti per moderare i pazienti COVID-19 gravi, nessuno di questi farmaci ha mostrato un effetto promettente in questa condizione.
La corsa alla progettazione o al nuovo farmaco per COVID-19 sta procedendo. Tuttavia, i loro progressi e test richiederanno del tempo per mesi o anni. Pertanto, per gestire questa crisi, c’è un’urgente necessità medica per trovare agenti promettenti per affrontare la malattia COVID-19. Varie prove indicano che la melatonina può svolgere un ruolo importante nel trattamento del COVID-19 quando viene somministrato a scopo profilattico o terapeutico da solo o in combinazione con altri farmaci ( Reiter et al., 2020 ).
link di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7405774/
Ulteriori informazioni: Yadi Zhou et al. Un approccio di medicina di rete all’indagine e alla convalida basata sulla popolazione delle manifestazioni della malattia e alla riconversione dei farmaci per COVID-19, PLOS Biology (2020). DOI: 10.1371 / journal.pbio.3000970
