Invertire l’intossicazione da alcol con l’iperventilazione

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Secondo l’Organizzazione mondiale della sanità, ogni anno si verificano 3 milioni di decessi a causa del consumo dannoso di alcol .

Presente nelle  bevande alcoliche, l’ etanolo, normalmente indicato come “alcol”, colpisce ogni parte del corpo umano. La funzione cerebrale, la circolazione e persino la crescita delle unghie sono influenzate. Quando viene raggiunto un certo livello di concentrazione di alcol nel sangue, l’intossicazione può danneggiare gli organi e portare alla morte.

In uno studio pubblicato oggi in  rapporti scientifici , una rivista Nature Research, un team di ricercatori guidati dal Dr. Joseph Fisher presenta un proof of concept di un metodo semplice che potrebbe diventare un game-changer nella terapia di salvataggio per una grave intossicazione da alcool , come pure come solo “smaltire la sbornia”.

Normalmente, il 90% dell’alcol nel corpo umano viene eliminato esclusivamente dal fegato a una velocità costante che non può essere aumentata. Attualmente non esiste altro metodo, a parte la dialisi, con cui l’alcol possa essere rimosso dal sangue.

Questo rimane come le uniche opzioni per trattare i livelli di alcol pericolosi per la vita misure di supporto come la somministrazione di ossigeno, liquidi per via endovenosa, assistenza respiratoria e il trattamento di eventuali problemi cardiaci con farmaci.

Il principio alla base dell’approccio del team UHN è semplicemente reclutare i polmoni per espirare l’alcol. Più si respirava, si ragionava, più si eliminava l’alcol. Il team ha scoperto che in effetti l’iperventilazione eliminava l’ alcol almeno tre volte più velocemente rispetto al solo fegato.

“Ma non puoi semplicemente iperventilare, perché in un minuto o due diventeresti stordito e svenire”, spiega il dott. Fisher, anestesista e scienziato senior presso il Toronto General Hospital Research Institute (TGHRI).

Durante l’iperventilazione, respirando più profondamente e più rapidamente del normale, il corpo elimina l’anidride carbonica dal sangue insieme all’alcol.

La diminuzione di questo gas nel sangue è la causa di sintomi come stordimento, formicolio o intorpidimento alle mani e ai piedi e svenimento.

Il dottor Fisher e il suo team hanno utilizzato un dispositivo che consente al paziente di iperventilare l’ alcol mentre restituisce precisamente la quantità di anidride carbonica al corpo per mantenerla a livelli normali nel sangue, indipendentemente dall’entità dell’iperventilazione.

L’attrezzatura ha le dimensioni di una piccola valigetta e utilizza un sistema di valvole, alcuni tubi di collegamento, una maschera e un piccolo serbatoio con anidride carbonica compressa.

“È un dispositivo molto semplice e a bassa tecnologia che potrebbe essere realizzato in qualsiasi parte del mondo: non sono necessari componenti elettronici, computer o filtri.

“È quasi inspiegabile il motivo per cui non l’abbiamo provato decenni fa”, afferma il dott. Fisher.

Questo studio è la prima dimostrazione scientifica che il tasso base di eliminazione dell’alcol potrebbe essere sostanzialmente superato utilizzando l’iperventilazione.

Questo studio è una prova di concetto eseguita in laboratorio con volontari. Gli autori raccomandano di proseguire con ulteriori studi di convalida per capire come questa tecnologia potrebbe essere applicata in un contesto clinico.


L’alcol è la sostanza d’abuso più utilizzata. Mentre solo il 7% della popolazione generale è un forte bevitore, quasi la metà della popolazione consuma alcol regolarmente. L’eccessivo consumo di alcol è particolarmente dannoso per la fascia di età più giovane e provoca il 30% di decessi all’anno nei maschi di età compresa tra 15 e 29 anni ( Lopez-Caneda et al., 2018 ).

Il consumo eccessivo di alcol è una modalità popolare di assunzione di alcol nei giovani adulti. L’Istituto nazionale di alcolismo e abuso di alcol (NIAAA) definisce il consumo eccessivo di alcol come un modello di consumo in cui la concentrazione di alcol nel sangue (BAC) della persona raggiunge lo 0,08% o superiore.

Questo livello di alcol si ottiene tipicamente quando gli uomini consumano 5 drink o le donne ne consumano 4 entro 2 ore. Il binge drinking influisce negativamente su quasi tutti i sistemi di organi, in particolare le regioni del cervello responsabili della memoria, della coordinazione e dell’elaborazione emotiva ( Jacobus e Tapert, 2013 ).

Precedenti studi di risonanza magnetica strutturale (MRI) indicano che tra gli adolescenti bevitori incontrollati sono stati osservati difetti di sviluppo della sostanza bianca e volumi sistemicamente più sottili e più bassi nella corteccia prefrontale e nelle regioni cerebellari ( Pfefferbaum et al., 2016 ).

Anche le regioni sottocorticali, inclusi l’ippocampo, il diencefalo, il cervelletto e il tronco encefalico, mostrano un volume ridotto tra i bevitori incontrollati ( Medina et al., 2007 ;  Lisdahl et al., 2013 ;  Squeglia et al., 2014 ). Negli alcolisti, studi di neuroimaging, neurofisiologia, neuropatologia e neuropsicologia mostrano che i lobi frontali, il sistema limbico e il cervelletto sono particolarmente inclini a danni e disfunzioni ( Oscar-Berman e Marinkovic, 2007 ).

Gli studi di imaging funzionale indicano che la corteccia cingolata anteriore, la corteccia prefrontale laterale e le regioni del cervello parietale, ciascuna implicata nel controllo cognitivo, sono influenzate dall’intossicazione acuta da alcol ( Soderlund et al., 2007 ;  Anderson et al., 2011 ).

La tomografia a emissione di positroni (PET) che utilizza radiotraccianti (p. Es.,  18 FDG,  11 C-glucosio) per misurare il metabolismo del glucosio cerebrale come surrogato dell’attività cerebrale, ha dimostrato che negli alcolisti e nei soggetti umani non alcolici l’attività neuronale era ridotta dopo una fase acuta somministrazione di alcol ( Wik et al., 1988 ;  Volkow et al., 1990 ,  2006 ;  Bjork e Gilman, 2014 ).

L’imaging PET del cervello con  18 FDG ha dimostrato l’utilità diagnostica e prognostica nella valutazione di pazienti con deficit cognitivo ( Silverman et al., 2008 ). Negli alcolisti, la gravità del danno neurologico clinico era significativamente correlata con l’ipometabolismo in regioni cerebrali distinte ( Gilman et al., 1990 ).

In questa recensione, descriveremo innanzitutto gli studi in dettaglio sulla correlazione tra imaging PET e valutazione cognitiva dopo intossicazione da alcol. Successivamente, esamineremo il corpo di letteratura esistente sui potenziali meccanismi dei difetti indotti dall’alcol nella cognizione e sulle strategie terapeutiche per mitigare questi difetti.

Infine, evidenzieremo l’importanza dello studio delle regioni cerebrali come parte di una rete cerebrale nel delineare i meccanismi di deterioramento cognitivo indotto dall’alcol che possono aiutare nello sviluppo di terapie per tale indicazione.

Imaging di animali domestici e prestazioni cognitive nell’intossicazione da alcol

La tomografia a emissione di positroni è stata ampiamente utilizzata come metodo minimamente invasivo per valutare l’attività e la funzione sinaptica neuronale. L’ipometabolismo relativo delle regioni cerebrali associative è stato utilizzato per prevedere il tasso di declino cognitivo nella malattia di Alzheimer distinto da quello nell’invecchiamento normale ( Silverman et al., 2008 ).

Inoltre, l’entità del declino su un periodo di 2 anni per le misure standard della memoria era correlata all’ipometabolismo nei lobi parietali e temporali e nelle regioni corticali del cingolo ( Small et al., 2000 ;  Silverman et al., 2008 ). Un primo studio autoradiografico sui roditori ha mostrato che mentre 1 g / kg di peso corporeo (pc) di alcol diminuiva l’attività metabolica cerebrale, 0,25 g / kg aumentavano l’attività e 0,5 g / kg avevano un effetto molto minimo ( Williams-Hemby e Porrino, 1994 ).

Tuttavia, pochissimi studi sono stati riportati sul metabolismo dell’alcol e del glucosio cerebrale utilizzando l’imaging PET. In uno studio, il tasso metabolico cerebrale locale è stato studiato utilizzando PET e  18 FDG in quattordici pazienti cronicamente dipendenti dall’alcol e otto soggetti sani normali ( Gilman et al., 1990 ).

I pazienti sono stati studiati dopo una durata di 45 giorni di astinenza e almeno 27 giorni dopo l’inizio della disintossicazione. Lo studio ha mostrato ipometabolismo nella corteccia cerebrale frontale in pazienti dipendenti da alcol, indipendentemente dalla presenza di segni clinici di degenerazione cerebellare alcolica (ACD).

Quei soggetti che mostravano degenerazione cerebellare mostravano ipometabolismo nel verme cerebellare superiore oltre alla corteccia cerebrale frontale. La gravità del danno neurologico clinico era significativamente correlata al grado di ipometabolismo nel verme cerebellare superiore e nella corteccia cerebrale frontale mediale.

La correlazione tra sintomi clinici e ipoattività nel verme cerebellare era limitata ai pazienti con ACD mentre l’ipometabolismo nella corteccia frontale mediale era correlato ai pazienti alcolisti con e senza ACD.

In un altro studio che utilizzava PET e  11 C-glucosio, sono stati studiati 12 soggetti maschi sani e nove pazienti maschi alcolisti ricoverati che erano stati tenuti da alcol e droghe per 4 settimane ( Wik et al., 1988 ). Gli alcolisti hanno mostrato una riduzione del 20-30% nel metabolismo del glucosio nelle regioni corticale e sottocorticale.

La distribuzione dei tassi metabolici regionali relativi ha mostrato diminuzioni significative nelle cortecce parietali, suggerendo che il lobo parietale era influenzato negli alcolisti. Tuttavia, non è stata osservata alcuna relazione evidente tra le caratteristiche cliniche e i tassi metabolici regionali. In un altro studio, l’effetto dell’alcol sul cervello umano è stato testato in soggetti sani non alcolisti e in soggetti alcolisti con somministrazione orale acuta di 1 g / kg di alcol 20-40 min prima della  somministrazione di 18 FDG. I soggetti alcolisti sono stati mantenuti sobri per 10-15 giorni prima dello studio.

Le scansioni PET sono state ottenute 1 ora dopo l’assunzione di alcol a intervalli di tempo di 1, 2 e 8 minuti per un totale di 14 scansioni. I tassi metabolici regionali sono stati quindi calcolati dalla scansione di 8 minuti eseguita 35 minuti dopo l’  iniezione di 18 FDG. Lo studio ha mostrato che l’intossicazione acuta da alcol ha inibito il metabolismo del glucosio sia corticale che cerebellare con inibizione più pronunciata nei soggetti alcolisti ( Volkow et al., 1990 ).

Il senso soggettivo di intossicazione e disabilità motoria erano, tuttavia, comparabili tra i gruppi. Tuttavia, da questo studio non è chiaro quanto l’intossicazione acuta abbia contribuito a questi effetti. Uno studio successivo con basse dosi di alcol in soggetti sani di controllo ha mostrato che la somministrazione orale acuta di 0,25 g / kg e 0,5 g / kg ha ridotto significativamente il metabolismo del glucosio cerebrale 40-50 min dopo l’assunzione di alcol, ma le risposte differivano tra le due dosi ( Volkow et al., 2006 ).

Mentre 0,25 g / kg hanno ridotto il metabolismo nelle regioni corticali, la dose di 0,5 g / kg ha mostrato una riduzione nelle regioni corticali e sottocorticali, cioè cervelletto, mesencefalo, gangli della base e talamo. Gli effetti alcolici sulle prestazioni cognitive erano solo minimi rispetto al placebo rispetto all’etanolo e tra le due dosi.

In un modello di ratto, il metabolismo del glucosio cerebrale è stato misurato utilizzando  18 FDG-PET dopo 45 min di assorbimento del radiotracciante al livello basale e dopo somministrazione acuta mediante iniezione intraperitoneale di 1,5 g / kg di alcol ( Gispert et al., 2017 ). L’alcol ha ridotto in modo significativo il metabolismo globale del glucosio nel cervello, con una riduzione più pronunciata nelle cortecce parietali e nel cervelletto.

Da questi studi precedenti, era chiaro che l’intossicazione acuta da alcol causa una riduzione dell’attività cerebrale a livello globale o regionale, ma se tale riduzione fosse correlata o meno al deterioramento cognitivo non era determinante.

Recentemente, abbiamo condotto uno studio utilizzando un modello murino di esposizione all’alcol binge e misurato il metabolismo del glucosio cerebrale e le prestazioni cognitive nella stessa coorte di topi ( Jacob et al., 2019 ). Il nostro modello consisteva in topi, ciascuno dei quali riceveva una somministrazione endovenosa continua di una dose bolo di alcol (1,5 g / kg) riferita a un’infusione in bolo per un periodo di 20 minuti.

Dopo il recupero dall’anestesia e dall’infusione in bolo per 30 minuti, l’alcol è stato somministrato continuamente a 300 mg / kg / h per 15 ore nei topi svegli utilizzando un’imbracatura per topi che consentiva la libera circolazione dei topi nelle gabbie. Il BAC in questo modello ha raggiunto 37-38 mM (0,17%) 1 h dopo l’infusione in bolo. Utilizzando questo modello murino di alcol, abbiamo esaminato l’effetto dell’alcol sul metabolismo del glucosio cerebrale e sulle prestazioni cognitive utilizzando rispettivamente  18 FDG-PET e compiti comportamentali ( Jacob et al., 2019 ).

In primo luogo, i topi sono stati sottoposti a compiti comportamentali e una scansione microPET per valutare rispettivamente il comportamento basale e il metabolismo del glucosio cerebrale. Dopo un periodo di recupero, i topi sono stati sottoposti all’esposizione all’alcol come descritto sopra. A 15 ore dopo, i topi sono stati sottoposti alle attività di comportamento post-alcol e alle scansioni microPET.

Le immagini PET sono state analizzate utilizzando una versione murina di mappatura parametrica statistica (SPM5; Wellcome Department of Imaging Neuroscience, Institute of Neurology, Londra, Regno Unito) utilizzando un test t accoppiato  . Quando sono stati confrontati i valori di assorbimento standard globalmente normalizzati (SUV) tra pre e post alcol, sono state identificate diverse regioni cerebrali distinte con metabolismo del glucosio alterato.

Le regioni che hanno mostrato diminuzioni sono state corteccia insulare agranulare, parte dorsale; corteccia visiva secondaria, area laterale; bulbo olfattivo, strato glomerulare; corteccia entorinale / peririnale; tratto trigemino spinale e tratto spinocerebellare. A differenza dei precedenti studi su soggetti umani, non vi era alcun cambiamento significativo nel metabolismo globale del glucosio tra pre e post alcol.

È stato suggerito che la diminuzione globale osservata nei pazienti alcolisti nei precedenti studi sull’uomo potrebbe essere attribuita al farmaco che ricevono come trattamento durante la disintossicazione. È stato dimostrato che il disulfiram, un farmaco ampiamente utilizzato, inibisce il metabolismo dell’acetaldeide e rallenta il metabolismo del glucosio a livello globale ( Gilman et al., 1996 ).

Tuttavia, i nostri risultati nel modello murino di alcol acuto sono coerenti con precedenti studi sull’uomo che mostrano un ridotto metabolismo regionale del glucosio cerebrale dopo intossicazione acuta da alcol.

Noi e altri abbiamo dimostrato che l’alcol acuto ha causato una riduzione delle attività cerebrali nelle regioni corticali e sottocorticali incluso il lobo temporale ( Volkow et al., 1990 ,  2008 ;  Jacob et al., 2019 ). Il lobo temporale mediale è costituito dall’ippocampo e dalla corteccia entorinale e peririnale adiacente che sono regioni importanti richieste per la cognizione, inclusi l’apprendimento e la memoria ( Squire et al., 2004 ).

Nei modelli animali, è stato dimostrato che l’ippocampo è coinvolto nell’apprendimento spaziale e nella memoria. Gli animali usano spesso le informazioni spaziali per organizzare e guidare il comportamento nei compiti cognitivi ( Matthews e Best, 1997 ). Una moderata esposizione all’etanolo (1,25 g / kg) ha dimostrato di compromettere la memoria di lavoro spaziale quando gli animali sono stati testati su un labirinto a braccio radiale ( Gibson, 1985 ). Questo effetto è stato esteso a dosi leggermente inferiori di 0,5–1,0 g / kg ( Givens, 1995 ).

In un altro studio con un compito di memoria di lavoro spaziale più impegnativo, le informazioni apprese in una singola sessione di memoria di lavoro quando l’animale era sobrio potevano essere interrotte a seguito di una provocazione acuta con alcol e il deterioramento della memoria osservato era dose dipendente ( Hoffmann e Matthews, 2001 ).

Le attività comportamentali nel nostro studio includevano compiti di memoria del luogo (OPM) e campo aperto (OF). Nei roditori, l’OPM è stato studiato in formato campo aperto in cui un animale esplora due oggetti spontaneamente (prova campione) e, dopo un ritardo variabile, viene riesposto agli stessi oggetti con l’eccezione che un oggetto è stato spostato in una posizione diversa ( prova di scelta).

Un rapporto di discriminazione positivo indica un’esplorazione preferenziale di un oggetto in movimento che rappresenta la memoria spaziale ( Faust et al., 2013 ). Questo compito è sensibile alle lesioni dell’ippocampo, del talamo anteriore e della corteccia cingolata ( Bussey et al., 2000 ;  Warburton et al., 2000 ).

Nel nostro studio, l’esposizione all’alcol ha mostrato una significativa diminuzione dell’OPM tra l’esposizione pre e post-alcol, indicando una memoria spaziale alterata ( Jacob et al., 2019 ). L’esposizione all’alcol ha anche mostrato una minore esplorazione del centro del campo nel compito OF rispetto al pre-alcol ( Jacob et al., 2019 ). Nel compito OF, l’esplorazione del centro rispetto alla periferia indica una maggiore ansia e familiarizzazione con l’ambiente.

Queste valutazioni comportamentali indicano deterioramento cognitivo dopo intossicazione acuta da alcol. Pertanto, il nostro studio ha mostrato una forte relazione tra ipometabolismo nel lobo temporale e compromissione della cognizione spaziale dopo intossicazione acuta da alcol. Ulteriori risposte cognitive in risposta all’alcol acuto che coinvolge l’ippocampo come la memoria di riferimento spaziale, la memoria di apprendimento contestuale, il condizionamento delle tracce e l’alterazione spontanea sono state elegantemente riviste in precedenza e non saranno affrontate qui ( Van Skike et al., 2019 ).

Meccanismi di intossicazione acuta da alcol e compromissione cognitiva

Meccanismi di cognizione compromessa

Diversi studi hanno affrontato il meccanismo dell’alcol acuto e della cognizione in regioni cerebrali distinte, cioè l’ippocampo, l’amigdala e il cervelletto.

L’alterazione della neurofisiologia dell’ippocampo è stata implicata come meccanismo nell’apprendimento e nella memoria dipendente dall’ippocampo acuto indotto dall’alcol.

Una delle prime e critiche scoperte sull’effetto diretto dell’alcol nella neurofisiologia dell’ippocampo è che l’alcol inibisce le correnti ioniche attivate da NMDA nell’ippocampo ( Lovinger et al., 1989 ,  1990 ).

Una simile concentrazione di alcol inibisce anche il potenziamento a lungo termine (LTP) dell’ippocampo ( Blitzer et al., 1990 ;  Zorumski et al., 2014 ). I livelli di glutammato ippocampale sono diminuiti anche con la concentrazione acuta di alcol che produce deficit cognitivi ( Shimizu et al., 1998 ). L’alcol acuto ha ridotto significativamente il ritmo theta ippocampale, un potenziale di campo ippocampale oscillatorio che predice l’apprendimento nei compiti cognitivi ( Zhang et al., 2016 ).

L’espressione di geni precoci immediati come  c-fos  è ridotta nell’ippocampo dopo intossicazione acuta da alcol ( Ryabinin et al., 1995 ). Studi successivi hanno indicato che le alterazioni della neurofisiologia ippocampale acuta indotta dall’alcol sono state dovute a una diminuzione dell’acetilcolina nell’ippocampo e che il trattamento con inibitori della colinesterasi attenua il deterioramento della memoria spaziale indotto dall’alcol ( Gold, 2003 ;  Gawel et al., 2016 ).

È anche noto che l’alcol potenzia l’inibizione del GABA e inibisce l’eccitazione del glutammato nelle regioni del cervello dell’ippocampo, indicando che queste entità molecolari sono potenziali mediatori meccanicistici per il deterioramento cognitivo acuto indotto dall’alcol. L’intossicazione acuta da alcol aumenta l’allopregnanolone, un potente modulatore GABAergico, in una varietà di regioni del cervello compreso l’ippocampo che implica il rilascio di allopregnanolone come potenziale meccanismo di deficit cognitivi associati all’alcool acuto ( Harrison et al., 1987 ;  Morrow et al., 1987 ;  Tokunaga et al., 2003 ;  Izumi et al., 2007 ;  Ramachandran et al., 2015 ).

Il pretrattamento con l’inibitore della 5α-reduttasi, finasteride, riduce i livelli di allopregnanolone e riduce la compromissione della memoria spaziale dipendente dall’ippocampo ( Morrow et al., 2004 ). Tuttavia, la finasteride ha un impatto su più neurosteroidi rendendola inadatta all’intervento farmacologico ( Van Skike et al., 2019 ).

L’esaurimento genetico di  Srd5 α 1 , il gene che codifica per l’enzima 5α-reduttasi-1, un enzima necessario per la formazione dell’allopreganolone, aveva effetti ridotti sui componenti del labirinto plus ma la maggior parte degli effetti dell’alcol non era stata diversa dal tipo selvatico topi ( Ford et al., 2015 ;  Tanchuck-Nipper et al., 2015 ).

Un altro modello di deplezione genetica, il  recettore GABA A G topi knockout che riduce la sensibilità dei neurosteroidi negli studi elettrofisiologici comportamentali e ippocampali è stato suggerito come meccanismo candidato per ridurre la compromissione della memoria spaziale dipendente dall’ippocampo ( Mihalek et al., 1999 ;  Stell et al., 2003 ).

Sebbene siano  state studiate varie linee murine geneticamente modificate di isoforme del recettore GABA A , questi studi indicano che i  recettori GABA A non mediano gli effetti cognitivi indotti dall’alcol nell’ippocampo ( Berry et al., 2009 ;  Martin et al., 2011 ).

Il targeting del recettore NMDA (NMDAR) si è dimostrato più efficace nel delineare il meccanismo alla base della compromissione della memoria indotta dall’alcol. L’alcol trasmette il suo effetto inibendo l’LTP mediato da NMDAR ( Morris et al., 1986 ;  Lovinger et al., 1989 ).

Questa inibizione dipende dalla proteina tirosina fosfatasi (STEP) arricchita striatale poiché l’alcol non inibisce le correnti postsinaptiche eccitatorie mediate dal recettore NMDA (EPSCs) né blocca LTP nei neuroni piramidali CA1 nei topi knockout STEP ( Hicklin et al., 2011 ). Questi studi suggeriscono che lo STEP gioca un ruolo preminente nella compromissione del condizionamento della paura indotta dall’alcol.

Recentemente è stata generata una subunità GluN1 mutante del ceppo di topo che è meno sensibile agli effetti dell’alcol ( den Hartog et al., 2013 ;  Zamudio-Bulcock et al., 2018 ) ma l’effetto dell’alcol sulla cognizione non è stato ancora determinato. Inoltre, sono state osservate differenze genetiche, come nel caso dell’accumulo di aldeidi.

I topi knockout per l’aldeide deidrogenasi 2 hanno mostrato una maggiore sensibilità al deterioramento della memoria indotto dall’alcol nel labirinto dell’acqua di Morris e nel labirinto del braccio radiale rispetto ai topi selvatici ( Quertemont et al., 2005 ;  Jamal et al., 2012 ).

L’amigdala è coinvolta nell’apprendimento emotivo e nella memoria negli esseri umani ( LaBar e Cabeza, 2006 ). Negli animali, l’amigdala ei suoi circuiti sono importanti per il condizionamento alla paura, in particolare per il condizionamento alla paura provocato ( Fanselow e Poulos, 2005 ;  Kim e Jung, 2006 ;  Maren, 2008 ). Sebbene le prove siano alquanto controverse, l’esposizione acuta all’etanolo ha dimostrato di avere un impatto sulla paura condizionata e sui ricordi emotivi ( Gould, 2003 ;  Knowles e Duka, 2004 ;  Gulick e Gould, 2008 ).

In particolare, l’alcol produce facilitazione retrograda e deterioramento anterogrado dei ricordi emotivi sia negli esseri umani che nei topi ( Knowles e Duka, 2004 ;  Gulick e Gould, 2008 ). Pertanto, questi studi mettono in guardia dal bere per alleviare la depressione, l’ansia o la frustrazione perché l’alcol facilita il richiamo dei ricordi emotivi di eventi accaduti prima dell’intossicazione ( Van Skike et al., 2019 ).

La corteccia insulare, che occupa meno del 2% della regione corticale e riceve afferenze dai nuclei talamici sensoriali, è collegata all’amigdala e ad altre aree corticali associate al limbico ( Nieuwenhuys, 2012 ). La corteccia insulare umana è composta da tre zone disposte concentricamente chiamate corteccia agranulare, disgranulare e granulare.

È stato dimostrato che la funzione alterata della corteccia insulare agranulare e la sua uscita nelle regioni limbiche sottocorticali mediano l’assunzione di alcol in modelli animali di AUD ( Jaramillo et al., 2016 ,  2018a , b ). Tuttavia, gli studi sull’effetto dell’esposizione acuta all’alcol sulla corteccia insulare agranulare sono stati limitati.

Uno studio ha dimostrato che l’alcol ha inibito gli EPSC mediati da NMDAR evocati elettricamente in modo dipendente dalla concentrazione, ma l’alcol non ha avuto effetto sugli EPSC mediati da AMPAR evocati o sugli EPSC spontanei nei neuroni piramidali della corteccia insulare agranulare ( Shillinglaw et al., 2018 ). Questo studio suggerisce che il glutammato è particolarmente sensibile all’alcol e che i processi mediati da NMDAR nella corteccia insulare agranulare possono essere interrotti dall’intossicazione acuta da alcol ( Shillinglaw et al., 2018 ).

Sebbene la funzione primaria del cervelletto sia la pianificazione e l’esecuzione motoria, ha funzioni non motorie inclusa la cognizione. L’importanza dei circuiti cerebellari nel condizionamento classico del lampo oculare, una forma di apprendimento motorio associativo, è stata ben caratterizzata sia negli esseri umani che negli animali ( Cheng et al., 2008 ;  Sun, 2012 ).

L’effetto dell’alcol sull’apprendimento cerebellare sembra essere dose-dipendente in cui le basse dosi hanno facilitato la risposta condizionata dal collegamento agli occhi mentre alte dosi hanno compromesso l’apprendimento ( Hernandez e Powell, 1986 ;  Hernandez et al., 1986 ). L’intossicazione acuta da alcol esercita una risposta bifasica in cui le basse dosi aumentano e le alte dosi inibiscono l’attività spontanea delle cellule di Purkinje ( Chu, 1983 ). Questo effetto rispecchia la risposta condizionata dal lampo oculare osservata nell’apprendimento cerebellare. Questi studi suggeriscono collettivamente che l’alcol inibisce l’apprendimento cerebellare inibendo vari meccanismi di plasticità sinaptica cerebellare ( Van Skike et al., 2019 ).

Meccanismo di ipometabolismo e cognizione compromessa

Il meccanismo responsabile dell’ipometabolismo e della conseguente compromissione cognitiva non è stato completamente compreso. Poiché il cervello è altamente interconnesso con i sistemi di elaborazione parallela, è importante considerare il cervello come una rete per studiare l’effetto dell’intossicazione acuta da alcol sulla cognizione.

L’imaging cerebrale come la PET consente l’identificazione di diverse regioni del cervello che funzionano insieme come una rete cerebrale che potrebbe essere coinvolta nel deterioramento cognitivo acuto indotto dall’alcol. Condurre valutazioni di compiti comportamentali in combinazione con l’imaging PET ci consentirà inoltre di correlare direttamente l’attività cerebrale e la valutazione cognitiva.

Solo pochi studi esclusivi sull’uomo hanno affrontato gli effetti dell’intossicazione acuta da alcol in tutto il cervello e hanno tentato di correlarli con le prestazioni cognitive ( Volkow et al., 1990 ,  2006 ). A causa degli studi limitati condotti con l’imaging PET in combinazione con la valutazione cognitiva, gli studi sull’uomo non sono stati in grado di confermare una correlazione tra le prestazioni cognitive e il metabolismo cerebrale nell’intossicazione acuta da alcol. Inoltre, i bersagli molecolari nel cervello dell’ipometabolismo e dell’intossicazione acuta da alcol non sono stati chiariti.

Sulla base di questa conoscenza, abbiamo studiato il ruolo di un nuovo mediatore infiammatorio, la proteina legante l’RNA inducibile dal freddo extracellulare (eCIRP) nell’ipometabolismo cerebrale acuto indotto dall’alcol e la sua correlazione con il deterioramento cognitivo. CIRP appartiene a una famiglia di proteine ​​da shock freddo ( Nishiyama et al., 1997 ) e un lavoro recente ha identificato una nuova funzione del CIRP, in quanto, a seguito di stress cellulare, viene rilasciato nella circolazione e agisce come un modello molecolare associato al danno (DAMP ) che promuove l’infiammazione ( Qiang et al., 2013 ).

Pertanto, l’eCIRP funziona come una proteina dello stress e riteniamo che possa alterare l’attività cerebrale e la cognizione durante un’eccessiva esposizione acuta all’alcol. Per testare questa nozione, abbiamo esposto topi knockout per CIRP e topi wild type a intossicazione acuta da alcol e valutato il metabolismo relativo del glucosio cerebrale con  18 FDG-PET e valutazione comportamentale, ovvero, OPM e OF compiti come descritto nella sezione precedente ( Jacob et al. , 2019 ).

Nell’analisi SPM dell’assorbimento di  18 FDG-PET, mentre il metabolismo cerebrale relativo è diminuito nei topi wild type nella regione limbica (corteccia entorrinale / peririnale e ippocampo), il metabolismo cerebrale relativo è stato meno soppresso nella stessa regione nei topi knockout per CIRP. Dal punto di vista comportamentale, i topi selvatici esposti all’alcool acuti erano compromessi nell’esplorazione di un oggetto riposizionato nel compito OPM ed erano più ansiosi nel compito OF, mentre i topi knockout CIRP non erano compromessi in nessuno di questi compiti.

Questo studio ha anche mostrato una forte correlazione tra i cambiamenti nel metabolismo relativo e i cambiamenti nell’OPM dall’esposizione pre e post-alcol nella fimbria dell’ippocampo, indicando una correlazione diretta tra metabolismo cerebrale e cognizione. Abbiamo anche osservato una correlazione diretta tra le regioni identificate  dall’imaging 18 FDG-PET; cioè, la fimbria dell’ippocampo era correlata all’amigdala corticale suggerendo il coinvolgimento di una rete cerebrale nell’intossicazione acuta da alcol.

Questo studio suggerisce che l’eCIRP potrebbe essere un mediatore critico nella compromissione della memoria dipendente dall’ippocampo. Mentre l’attività metabolica relativa nel verme cerebellare era diminuita nei topi wild type, tale attività è stata meno soppressa nei topi knockout CIRP suggerendo che CIRP potrebbe essere coinvolto nella compromissione dell’apprendimento cerebellare ( Jacob et al., 2019 ).

È stato anche sorprendente osservare che l’attività metabolica relativa era diminuita nei topi wild type dopo l’alcol nella corteccia insulare agranulare mentre l’attività era meno soppressa nei topi knockout per CIRP. Tuttavia, il meccanismo e il significato di tali risultati nell’intossicazione acuta da alcol non sono stati determinati.

Negli alcolisti, gli studi che utilizzano approcci di neuroimaging, fisiologici, neuropatologici e neuropsicologici indicano collettivamente che i lobi frontali, il sistema limbico e il cervelletto sono particolarmente inclini a danni e disfunzioni ( Oscar-Berman e Marinkovic, 2007 ). È stato interessante osservare che almeno con il neuroimaging, regioni simili hanno mostrato ipometabolismo nell’intossicazione acuta da alcol e che l’eCIRP potrebbe svolgere un ruolo in tali difetti.

Interventi terapeutici nel deterioramento cognitivo dopo intossicazione acuta da alcol

Binge drinking o un eccessivo consumo acuto di alcol è un fattore di rischio per lo sviluppo di AUD e la maggior parte dei pazienti con AUD. Ad oggi, solo tre farmaci sono stati approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) come trattamenti per l’AUD; Disulfiram, naltrexone e acamprosato. Il disulfiram inibisce l’aldeide deidrogenasi causando l’accumulo di acetaldeide, un metabolita intermedio tossico dell’alcol ( Suh et al., 2006 ).

L’accumulo di acetaldeide porta a sintomi come nausea e vomito che dissuadono l’utente da un’ulteriore assunzione di alcol.

Il naltrexone è un antagonista del recettore degli oppioidi che attenua l’effetto gratificante dell’alcol ( Swift et al., 1994 ;  Jarjour et al., 2009 ).

L’acamprosato previene il desiderio di alcol modulando lo squilibrio tra i sistemi glutamatergico e GABAergico ( Kiefer e Mann, 2010 ;  Spanagel et al., 2014 ).

Gli usi clinici di questi farmaci sono destinati principalmente ai pazienti alcolisti che hanno completato l’astinenza da alcol e sono impegnati nell’astinenza ( Kahan et al., 1995 ;  Krishnan-Sarin et al., 2008 ;  Garbutt, 2009 ). Tuttavia, esistono controindicazioni per tutti e tre questi farmaci e tutti hanno limitazioni d’uso. Sebbene ci siano oltre 30 composti negli studi clinici di Fase I e Fase II negli Stati Uniti per l’AUD, nessuno è ancora emerso come terapia efficace per il deterioramento cognitivo nell’AUD.

Alcuni composti hanno mostrato potenzialità in studi preclinici e un caso clinico. Ad esempio, in un caso clinico, Donepezil, un inibitore della colinesterasi utilizzato clinicamente per migliorare i deficit cognitivi legati alla memoria nella malattia di Alzheimer, somministrato a un paziente alcolizzato che presentava un deterioramento cognitivo senza alcun riscontro tipico della malattia di Alzheimer ha mostrato un miglioramento delle funzioni cognitive ( Kim et al., 2004 ).

Esiste una vasta letteratura sui dati preclinici sui farmaci sperimentali che possono avere un potenziale terapeutico nell’AUD. Diversi composti che prendono di mira i sistemi neuropeptidici, le modificazioni epigenetiche e i modulatori neuroinfiammatori / neuroimmuni sono stati implicati come terapeutici negli studi preclinici sull’alcol acuto ( Ch’Ng e Lawrence, 2018 ).

Nel caso dei sistemi neuropeptidici, sono stati segnalati antagonisti del recettore della grelina e della neurochinina 1, ossitocina e agonisti del recettore del peptide 1 simile al glucagone ( Jerlhag et al., 2009 ;  Peters et al., 2013 ;  Schank et al., 2013 ;  Vallof et al., 2016 ). Sono stati implicati inibitori dell’istone deacetilasi e DNA metiltransferasi che modulano il meccanismo epigenetico disregolato ( Sakharkar et al., 2014 ;  Jeanblanc et al., 2015 ;  Simon-O’Brien et al., 2015 ;  Qiao et al., 2017 ).

Gli inibitori della fosfodiesterasi e i modulatori allosterici positivi al recettore P2X4 sono stati considerati nel contesto dei modulatori neuroinfiammatori / neuroimmuni ( Hu et al., 2011 ;  Yardley et al., 2012 ,  2014 ;  Franklin et al., 2015 ). In termini di modulatori neuroinfiammatori, è stato dimostrato che l’assunzione cronica di alcol provoca neuroinfiammazione e che le farmacoterapie mirate ai mediatori neuroinfiammatori potrebbero essere neuroprotettive e mitigare la disfunzione cognitiva indotta dall’alcol.

I recettori attivati ​​dai proliferatori dei perossisomi (PPAR) e i recettori Toll like (TLR) sono implicati nella neuroinfiammazione alcolica ( Ch’Ng e Lawrence, 2018 ). A questo proposito, in precedenza abbiamo dimostrato che eCIRP media i suoi effetti tramite il complesso TLR4 / differenziazione mieloide 2 (MD2) e che un piccolo inibitore peptidico di eCIRP, C23, si lega a questo complesso con alta affinità ( Qiang et al., 2013 ) . Il peptide C23 ha dimostrato di essere protettivo in diversi modelli murini di condizioni di stress ( McGinn et al., 2018 ;  Denning et al., 2019 ;  Zhang et al., 2017 ,  2018). Si può ipotizzare che il blocco dell’effetto di eCIRP con C23 potrebbe prevenire il deterioramento cognitivo in AUD. L’effetto di C23 nel nostro modello di roditore di alcol acuto non è stato determinato.

Ricerca e prospettive future

I primi studi sull’uomo utilizzando  18 FDG-PET suggeriscono che l’intossicazione da alcol provoca ipometabolismo cerebrale nelle regioni corticali e sottocorticali ( Volkow et al., 1990 ,  2008 ). In un successivo modello di ratto con iniezione intraperitoneale di alcol acuto, la regione parietale e il cervelletto hanno mostrato ipometabolismo ( Gispert et al., 2017 ).

Nel nostro studio utilizzando un modello murino di intossicazione acuta da alcol utilizzando l’infusione endovenosa di alcol, abbiamo osservato una significativa riduzione del metabolismo del glucosio cerebrale nel lobo temporale, nella corteccia visiva secondaria e nel cervelletto ( Jacob et al., 2019 ).

Presi insieme questi studi hanno dimostrato fortemente che alte dosi di alcol acuto hanno causato una riduzione dell’attività metabolica cerebrale. Tuttavia, i dati non erano conclusivi dai precedenti studi sull’uomo se il ridotto metabolismo del glucosio cerebrale portasse a deterioramento cognitivo in alcol ad alto contenuto acuto.

Usando l’analisi del comportamento in combinazione con  18 FDG-PET, il nostro studio è il primo a mostrare la correlazione tra il metabolismo del glucosio cerebrale nell’ippocampo e un compito comportamentale dipendente dall’ippocampo, cioè un compito OPM che dimostra la riduzione del metabolismo del glucosio cerebrale che porta a deterioramento cognitivo in acuto intossicazione da alcol. Abbiamo osservato una riduzione simile dell’attività neuronale nell’amigdala corticale, nel cervelletto e nella corteccia insulare agranulare.

Poiché il cervello è altamente interconnesso e funziona come una rete, è possibile che la mancanza di diafonia tra queste regioni sia responsabile del deterioramento cognitivo nell’intossicazione acuta da alcol. Inoltre, il nostro studio utilizzando  18 FDG-PET in combinazione con l’attività OPM suggerisce eCIRP come potenziale mediatore meccanicistico nel deterioramento cognitivo durante l’intossicazione acuta da alcol ( Jacob et al., 2019 ).

Il modo in cui l’eCIRP provoca ipometabolismo cerebrale e disturbi cognitivi non è stato completamente chiarito. Viene mostrato un potenziale meccanismo dell’effetto di eCIRP sul cervello che porta a disturbi cognitivi ( Figura 1 ). Innanzitutto, poiché l’eCIRP ha dimostrato di essere una proteina dello stress ( Qiang et al., 2013 ), abbiamo ritenuto che il consumo eccessivo di alcol potesse rilasciare eCIRP dalle cellule immunitarie del cervello come la microglia e agire sui neuroni per mediarne l’effetto.

A questo proposito, abbiamo dimostrato che nelle cellule BV2, una linea cellulare di microglia di topo, l’esposizione acuta all’alcool ad alte dosi ha rilasciato eCIRP nel terreno di coltura suggerendo che la microglia potrebbe essere responsabile del rilascio di eCIRP nel cervello ( Rajayer et al., 2013 ). In secondo luogo, anche il modo in cui l’eCIRP media la compromissione della memoria dipendente dall’ippocampo come osservato nel compito OPM non è stato ancora determinato. Il meccanismo meglio compreso di come si formano i ricordi è la neurotrasmissione mediata dal glutammato o plasticità sinaptica ( Malenka, 1991 ;  Citri e Malenka, 2008 ;  Martin et al., 2000 ).

La plasticità sinaptica consiste nella modifica dipendente dall’attività della forza della trasmissione sinaptica alle sinapsi preesistenti che gioca un ruolo centrale nella capacità del cervello di incorporare esperienze transitorie in tracce di memoria persistente. L’attivazione ripetitiva delle sinapsi eccitatorie nell’ippocampo provoca il potenziamento della forza sinaptica che potrebbe durare per ore o addirittura giorni. L’effetto dell’alcol sulla memoria sia acuta che a lungo termine è mediato dalla neurotrasmissione glutamatergica ( Chandler et al., 1998 ;  Lovinger e Roberto, 2013 ).

L’esposizione acuta all’alcol ha dimostrato di indurre una plasticità sinaptica aberrante e un comportamento alterato ( Ma et al., 2017 ). La forma di plasticità sinaptica più ampiamente studiata è la LTP osservata nei neuroni piramidali della regione CA1 dell’ippocampo ( Citri e Malenka, 2008 ).

È quindi plausibile che l’eCIRP rilasciato dalla microglia presente nell’ippocampo agisca direttamente sui neuroni piramidali e diminuisca l’LTP della regione dell’ippocampo CA1. In alternativa, la soppressione alcolica dell’LTP nell’ippocampo potrebbe effettivamente essere una conseguenza dell’alterazione nelle regioni cerebrali collegate come parte di una rete neurale estesa che alla fine si traduce in una compromissione della cognizione.

Sono necessari studi futuri per analizzare il meccanismo effettivo mediante il quale l’eCIRP causa ipometabolismo e disturbi cognitivi. Raccomandiamo vivamente di eseguire futuri studi meccanicistici tenendo presente che il cervello funziona come una rete con sistemi di elaborazione parallela. Pertanto, condurre studi meccanicistici con l’imaging PET in combinazione con compiti comportamentali, potrebbe aiutare nello sviluppo di terapie efficaci per l’AUD in futuro.

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FIGURA 1
Potenziale meccanismo di ipometabolismo e cognizione compromessa dopo intossicazione acuta da alcol nei neuroni piramidali della regione CA1 nell’ippocampo. Quando il glutammato viene rilasciato dal terminale pre-sinaptico, il recettore NMDA (NMDAR), il canale inotropo, si apre e consente l’ingresso di Ca2 + nel terminale post-sinaptico e depolarizza la cellula. L’ingresso di Ca2 + attiva la Ca / Calmodulina chinasi II (CAMKII) e facilita la fosforilazione e il traffico di AMPAR nella membrana cellulare causando una depolarizzazione sostenuta e un potenziale sinaptico a lungo termine che porta alla cognizione. Dopo l’esposizione all’alcool,

Ulteriori informazioni:  rapporti scientifici  (2020). DOI: 10.1038 / s41598-020-76233-9

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