COVID-19: L’infiammazione cronica provoca una riduzione del NAD+ un metabolita chiave centrale per un metabolismo efficiente e sano

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Il NAD + (nicotinamide adenina dinucleotide), un metabolita chiave centrale per un metabolismo efficiente e sano, diminuisce con l’età. 

Questo fenomeno precedentemente inspiegabile è associato a numerose malattie legate all’età e ha generato lo sviluppo di molti integratori alimentari volti a riportare il NAD + a livelli più giovani .

Pubblicando su Nature Metabolism, i ricercatori del Buck Institute hanno identificato l’infiammazione cronica come un fattore di declino del NAD+.

Mostrano che un crescente carico di cellule senescenti, implicato anche nel processo di invecchiamento, provoca la degradazione del NAD tramite l’attivazione della CD38 (ADP ribosio idrolasi ciclica) una proteina che si trova sulle membrane cellulari sia all’interno che sulla superficie di molte cellule immunitarie.

“Siamo molto entusiasti di collegare due fenomeni che sono stati separatamente associati all’invecchiamento e alle malattie legate all’età”, ha affermato Eric Verdin, MD, Presidente e CEO del Buck Institute e autore senior dell’articolo.

“Il fatto che il declino del NAD+ e l’infiammazione cronica siano intrecciati fornisce un approccio più olistico e sistemico all’invecchiamento e la scoperta dei macrofagi CD38 come mediatori del legame tra i due ci offre un nuovo obiettivo per gli interventi terapeutici”.

Il rubinetto o il lavandino? O entrambi?

Gli scienziati sanno che i livelli di NAD + diminuiscono con l’età, ma Verdin afferma che ciò che non è stato chiaro è se il declino derivi dalla diminuzione della produzione di NAD +, un problema con il “rubinetto”, o dal suo degrado, un problema simile a un “Lavello che perde “.

“I nostri dati suggeriscono che, almeno in alcuni casi, il problema deriva dal lavandino che perde”, ha detto, “In definitiva penso che l’integrazione farà parte dell’equazione, ma riempire il lavandino senza affrontare la perdita non sarà sufficiente per affrontare il problema.”

Verdin afferma che i dati preliminari suggeriscono che il blocco dell’attività del CD38 negli animali più anziani ripristina i livelli di NAD+ in tessuti specifici.

L’esclusiva collaborazione Buck guida la ricerca

La ricerca, guidata da Anthony J. Covarrubias, Ph.D., un borsista post-dottorato nel laboratorio di Verdin, ha coinvolto anche la professoressa di Buck Judith Campisi e il suo laboratorio, riconosciuto a livello internazionale per il lavoro pionieristico nel campo della senescenza cellulare.

Gli esperimenti sono stati condotti su topi e hanno coinvolto il tessuto metabolico del grasso bianco viscerale e del fegato che sono stati esaminati durante l’invecchiamento e le risposte acute all’infiammazione.

Il lavoro è stato convalidato nei macrofagi umani primari. 

“La nostra ipotesi iniziale era che l’attivazione del CD38 sarebbe stata guidata dall’infiammazione”, ha detto Covarrubias, “ma abbiamo scoperto che in questo caso l’attivazione si verificava con l’infiammazione acuta e legata all’età. È stata una sorpresa. “

Inflammaging: senescenza cellulare e SASP

Le cellule senescenti, che smettono di dividersi in risposta al danno al DNA, vomitano una moltitudine di proteine ​​pro-infiammatorie, chiamate fenotipo secretorio associato alla senescenza o SASP.( Senescence-associated secretory phenotype (SASP))

Evolution ha selezionato la senescenza cellulare come misura protettiva contro il cancro; ma poiché le cellule senescenti si accumulano nei tessuti nel corso della vita, il SASP guida l’infiammazione cronica di basso grado che è associata a malattie legate all’età, compreso il cancro in età avanzata.

“Queste proteine ​​infiammatorie nel SASP inducono i macrofagi a proliferare, esprimere CD38 e degradare NAD +. È un processo disadattivo “, ha affermato Covarrubias,” ma i farmaci che prendono di mira SASP o CD38 possono offrirci un altro modo per affrontare il declino del NAD+ “.

NAD: essenziale per la vita

NAD+ si trova in ogni cella; promuove la produzione di energia cellulare e supporta il metabolismo cellulare. 

Il NAD è anche fondamentale per l’attività delle sirtuine che hanno proprietà antietà globali. Confrontando il nostro metabolismo cellulare con un’economia di cassa, Verdin descrive NAD+ come i camion blindati che trasferiscono denaro tra istituzioni.

“Il denaro è il carburante. Se non puoi trasportare il denaro, l’intera economia si ferma. Tutto crolla. Questo è quanto sia importante NAD+ per la nostra salute cellulare e non vediamo l’ora di applicare questa scoperta ai nostri sforzi per arginare i danni delle malattie legate all’età “.


COVID-19 è un’infezione virale con un’epidemia iniziata in Cina alla fine di dicembre 2019 e poi dichiarata pandemia nel marzo 2020 dall’Organizzazione mondiale della sanità (OMS). È causato dalla sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) [1].

I coronavirus sono una grande famiglia di virus che possono causare infezioni con un’ampia gamma di gravità. I tipi gravi possono spesso associarsi a lesioni immuno-infiammatorie, in cui il livello di stress ossidativo aumenta in modo significativo [2].

SARS-CoV-2 è il settimo coronavirus noto per infettare l’uomo; sindrome respiratoria acuta grave coronavirus (SARS-CoV), coronavirus sindrome respiratoria mediorientale (MERS-CoV) e SARS-CoV-2 possono provocare malattie gravi o addirittura fatali, mentre HKU1, NL63, OC43 e 229E sono spesso associate a malattie lievi sintomi [2].

SARS-CoV-2 viene trasmesso principalmente attraverso goccioline respiratorie. Ma una persona può anche essere influenzata dal contatto con oggetti che la persona interessata (non necessariamente sintomatica) ha toccato. Inoltre, l’infezione da COVID-19 può portare a infezioni intestinali ed essere presente nelle feci [3,4].

Il virus attuale, SARS-CoV-2, è altamente contagioso e ha causato un’infezione pandemica entro tre mesi dal suo focolaio primario. Nella maggior parte dei casi, i pazienti presentano sintomi respiratori tipici (febbre, tosse e mialgia o affaticamento) [5].

Tuttavia, la diarrea può essere una caratteristica di presentazione in alcuni pazienti che spesso è collegata a un ritardo nella diagnosi e ad un esito fatale [6]. Nei casi gravi di COVID 19, il paziente sviluppa grave distress respiratorio (frequenza respiratoria> 30 respiri / min), RNAaemia, infezione batterica secondaria e / o danno cardiaco acuto [5].

Gli individui a rischio estremo di malattie gravi includono persone di età superiore a 60 anni e persone con problemi di salute cronici come diabete, malattie respiratorie croniche, ipertensione e cancro [7].

La risposta immunitaria COVID-19

SARS-CoV-2 allo stesso modo SARS-CoV, utilizza la glicoproteina del picco dell’involucro (S) che si lega all’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) come recettore per entrare nelle cellule [8,9]. La proteina S di SARS-CoV-2 si lega debolmente a ACE2 rispetto a SARS-CoV, questo legame debole di SARS-CoV-2 provoca malattie meno gravi di SARS-CoV [10].

ACE2 rappresenta un tipo I transmembranemetallocarboxypeptidase con omologia ad ACE, un enzima chiave nel sistema Renina-Angiotensina RAS [11]. Questi recettori sono espressi nelle cellule endoteliali vascolari [12], nei polmoni [13], nei reni e nel tratto gastrointestinale [14]. SARS-CoV2 può indurre la produzione di vescicole a doppia membrana. 

Queste vescicole mancano di pattern molecolari associati ai patogeni e quindi si replicano in queste vescicole, evitando così il rilevamento da parte dell’ospite del loro dsRNA [1].

Quando il virus entra nelle cellule, il suo antigene verrà presentato alle cellule presentanti l’antigene (APC), con successiva attivazione dell’immunità umorale e cellulare del corpo [1].

I pazienti affetti dal virus COVID-19 hanno mostrato una maggiore conta leucocitaria ma linfocitopenia. Il numero di cellule T CD4 + e CD8 + è significativamente ridotto [15]. 

Nonostante la loro attivazione eccessiva, come evidenziato da proporzioni sostanziali di frazioni doppie positive per HLA-DR (CD4 3,47%) e CD38 (CD8 39,4%) [15].

Inoltre, la replicazione virale attiva i fattori regolatori dell’interferone (IRF) e la via NF-κB indotta da TLR-3; che aumenta la produzione di citochine proinfiammatorie e tempesta di citochine. La risposta immunitaria anormale causata dal virus SARS-CoV-2 deve essere mediata da leucociti diversi dai linfociti T [16].

L’eccessivo rilascio di citochine come IFN-α e IFN-γ e chemochine provoca una tempesta di citochine con una risposta infiammatoria mortale [[17], [18], [19]]. 

La tempesta di citochine innescherà un’intensa reazione immunitaria sistemica, provoca sindrome da distress respiratorio acuto ARDS, danno cardiaco acuto e insufficienza multiorgano, che porta alla morte nei casi gravi di infezione da SARS-CoV-2, simile a ciò che si verifica in SARS-CoV e infezione da MERS-CoV [15,17] (Fig. 1).

Fig. 1
Fig. 1
COVID-19 causato dal virus SARS-CoV-2, porta all’attivazione di cellule immunitarie innate, specialmente in pazienti che sviluppano malattie gravi e ARDS. i livelli di molte citochine effettrici proinfiammatorie, come TNF, IL-1β, IL-6 e IL-8, nonché delle chemochine, come MCP1 e IP10, sono elevati, riflettendo l’attivazione immunitaria innata nei pazienti con COVID- 19, con livelli più alti in coloro che sono gravemente malati.

Molti pazienti anziani hanno sviluppato una risposta immunitaria incontrollata a COVID-19 [5]. Il disturbo associato all’invecchiamento delle cellule immunitarie e l’aumento delle citochine proinfiammatorie (TNF ‐ α e IL ‐ 6) rende gli anziani più vulnerabili a gravi infiammazioni delle vie aeree, con una conseguente risposta infiammatoria sistemica incontrollata [20].

Il peso della malattia negli anziani

Nonostante l’immaturità del sistema immunitario dei bambini, il COVID-19 nei bambini sembra essere relativamente raro e lieve con circa il 2,4% dei casi totali segnalati tra individui di età inferiore ai 19 anni. Di quelli con meno di 19 anni, solo (2,5%) ha sviluppato una malattia grave e (0,2%) ha sofferto di quella critica [6].

Recenti studi condotti in Cina [6], Italia [21] e USA [21] hanno concluso che l’aumento dell’età dei pazienti COVID-19 è associato a un aumento del tasso di mortalità e il tasso di mortalità di 80 anni e oltre supera il 14% (Fig. 2).

Fig. 2
Fig. 2
Tasso di mortalità per età per COVID 19 casi registrati.
Fonte: Worldmeter, 30 marzo 2020.

La variazione dei decessi per COVID-19 tra i diversi gruppi di età può suggerire fattori di immunosenescenza o epigenetici. L’immunosenescenza è definita come “una disfunzione del sistema immunitario legata all’età che porta ad aumentare il rischio di infezione” [22] a causa dell’immunosenescenza, le persone anziane sono più suscettibili alle infezioni virali sia che vivano nella comunità o in strutture di assistenza a lungo termine a causa dell’alterazione della funzione immunitaria [23].

L’effetto dell’invecchiamento sulla risposta immunitaria

Molti cambiamenti fisiologici si verificano con l’invecchiamento, come il declino della gittata cardiaca, disturbi dello scambio di gas nei polmoni e disturbi della funzione immunitaria [24,25]. Questi cambiamenti sono spesso associati a una progressiva instabilità omeostatica e vulnerabilità alle infezioni [[24], [25], [26]].

L’invecchiamento è anche segnato da molte alterazioni nelle risposte immunitarie innate e adattative [27,28]. Due cambiamenti principali sono comuni rispetto alle sottopopolazioni di linfociti T: una diminuzione dei linfociti T naïve che porta alla contrazione del repertorio TCR e un aumento dei linfociti T della memoria che è innescato da diversi aggressori [28,29]. Pertanto, la capacità del sistema immunitario umano di proteggere dalle malattie infettive diminuisce con l’età e l’efficacia della vaccinazione si riduce in modo significativo negli anziani [28].

Immunopatologia negli anziani

Ci sono prove che le cellule NK sono significativamente aumentate negli anziani mentre le percentuali di cellule di tipo T sono diminuite. Negli esseri umani anziani, la secrezione di APC di citochine pro-infiammatorie è aumentata mentre secernono livelli ridotti di citochine antinfiammatorie e immunoregolatorie. L’aumento delle citochine proinfiammatorie (ad esempio le citochine di tipo I IFN-γ e TNF-α) e le citochine di tipo II (IL-4)) e la diminuzione dell’attività di FOXO3a svolgono un ruolo significativo nello stato pro-infiammatorio cronico associato al processo di invecchiamento [ 30,31] (Fig. 3).

Fig. 3
Fig. 3 L’
invecchiamento è associato all’accumulo di danno al DNA, che porta a stress genotossico, attivazione di PARP e diminuzione del NAD con conseguente diminuzione dell’attività di SIRT1 rispettivamente nel nucleo e nei mitocondri. La diminuzione della SIRT1 porta all’attivazione di NF-κB e alla diminuzione dell’attività di FOXO3a, insieme all’aumento dell’attività di p53 e dei ROS che portano ad un aumento dell’infiammazione e alla diminuzione della funzione mitocondriale.

Anche la funzione delle cellule dendritiche nel rimodellamento delle vie aeree e nell’infiammazione è compromessa, portando inevitabilmente ad aumentare la suscettibilità alla polmonite acuta e alle sue complicanze [32].

Inoltre, le persone anziane producono livelli significativamente più alti di proteina chemiotattante dei monociti ‐ 1 (MCP ‐ 1) e livelli più bassi del fattore di crescita epidermico (EGF) [33]. Inoltre, i linfociti T CD8 + e CD4 + svolgono un ruolo essenziale nello sviluppo della rete di citochine, con conseguente maggiore produzione di mediatori pro-infiammatori [34,35].

Effetto dell’età sui telomeri

Una delle differenze cruciali a livello di DNA tra persone anziane e bambini è la lunghezza dei telomeri. I telomeri rappresentano una regione di sequenze nucleotidiche ripetitive alle estremità cromosomiche [36].

Il sistema immunitario è estremamente sensibile all’accorciamento dei telomeri poiché la sua funzione dipende strettamente dal rinnovamento cellulare e dall’espansione clonale dei tipi di cellule T e B.

L’immunosenescenza si distingue per l’accorciamento dei telomeri con varie cinetiche di debilitazione dei telomeri nei linfociti T CD4 +, CD8 +, nei linfociti B, nei granulociti, nei monociti e nella popolazione di cellule NK [37].

Esiste una marcata variazione nella lunghezza dei telomeri dei leucociti (LTL) tra gli esseri umani. Questa differenza è tipicamente attribuita all’effetto peculiare di sesso, razza / etnia, età paterna al concepimento ed esposizione ambientale [38].

In una coorte, uno studio prospettico includeva 75.309 rapporti che riportavano che un breve LTL era associato ad un alto rischio di ospedalizzazione a causa di polmonite e ad un rischio significativo di morte correlato alle infezioni [39]. Un altro studio critico sulla risposta immunitaria dopo la vaccinazione antinfluenzale ha documentato che gli individui con telomeri di lunghezza lunga nei linfociti B hanno prodotto una risposta anticorpale più robusta rispetto agli individui con telomeri di lunghezza corta dei linfociti B [39].

I dati epidemiologici sulla lunghezza dei telomeri dei leucociti (LTL) hanno concluso che un LTL più corto potrebbe essere associato all’aumento dell’età [36,40], obesità, sesso maschile [41,42], razza caucasica [43], alcolismo [44], aterosclerosi [45] , diabete [40,46] infezione e malattie cardiovascolari [47,48] (Tabella 1).

in grado 1

Associazione della lunghezza dei telomeri con età, sesso, razza, fattori di rischio per la salute, malattie croniche legate all’età e infezioni.

Primo autore, anno (riferimento n.)Progettazione dello studioFattoreLunghezza dei telomeri
Cawthan, 2003 [ 47 ]Sezione trasversaleMalattie cardiacheDiminuire
Benetos, 2004 [ 45 ]Sezione trasversaleAterosclerosi nell’ipertensioneDiminuire
Gardner, 2005 [ 46 ]CoorteDiabete mellitoDiminuire
Demissie, 2006 [ 42 ]CoorteIpertensione, aumento della resistenza all’insulina e stress ossidativoDiminuire
Fitzpatrick, 2007 [ 48 ]Sezione trasversaleMalattie cardiacheDiminuire
Nordfjäll, 2008 [ 41 ]CoorteObesitàDiminuire
Halaschek-Wiener, 2008 [ 49 ]Case-controlRazza caucasicaDiminuire
Sanders, 2013 [ 36 ]RevisioneInvecchiamento, sesso maschile, razza caucasica e aterosclerosi ‘Diminuire
Fujishiro, 2018 [ 43 ]CoorteRazza caucasicaDeclino lento
Harpaz, 2018 [ 44 ]Sezione trasversaleAlcolDiminuire

LTL è anche influenzato dall’etnia [36]; due studi di associazione sull’intero genoma hanno osservato che il LTL era più lungo negli afroamericani che negli individui europei. Inoltre, il LTL era significativamente più lungo negli africani sub-sahariani che negli europei e negli afroamericani [49,50].

Questi risultati critici suggeriscono che le differenze nel LTL tra europei e africani sono influenzate dall’adattamento poligenico e dalle differenze etniche nei rischi per malattie comprese le infezioni virali [[51], [52], [53]]. Questi studi potrebbero spiegare perché l’Africa ha meno casi di COVID-19 rispetto alla maggior parte delle altre parti del mondo.

Inoltre, i telomeri vengono accorciati dalla divisione cellulare e dallo stress ossidativo e vengono allungati dall’enzima telomerasi e dallo scambio di DNA durante la mitosi. La lunghezza dei telomeri è modulata dalle sirtuine, famiglia di area degli enzimi dipendenti dalla nicotinamide adenina dinucleotide ((NAD +).

Il mantenimento di livelli adeguati di NAD + attraverso i precursori di NAD + aumenterebbe l’attività della sirtuina e stabilizzerebbe i telomeri [54]. La nicotinamide adenina dinucleotide (NAD +) è un nucleotide piridinico essenziale che partecipa a molte reazioni metaboliche [55]. È noto per il suo ruolo critico nelle reazioni redox e come molecola di segnalazione.

Serve come cofattore e substrato essenziale per molti processi cellulari critici, tra cui il metabolismo energetico, la funzione mitocondriale, la biosintesi, l’espressione genica, la segnalazione del calcio, le funzioni immunologiche e l’invecchiamento [56,57]. La diminuzione del livello di NAD + influenza l’attività della sirtuina ed è generalmente associata a telomeri corti che successivamente inducono l’invecchiamento cellulare [36,40].

Vie metaboliche NAD +

Esistono cinque principali precursori e intermedi per sintetizzare NAD +: 1-triptofano, 2-nicotinamide (NAM), acido 3-nicotinico (NA), nicotinamideriboside (NR) e 5-nicotinamide mononucleotide (NMN.)

La sintesi di NAD + viene solitamente effettuata attraverso due principali vie di sintesi: sintesi de novo e vie di salvataggio.

La via de novo converte il triptofano in acido chinolinico (QA) portando alla produzione di acido nicotinico mononucleotide (NaMN) attraverso la via chinurenina.

L’attività della via della chinurenina alterata è spesso collegata sia all’invecchiamento che ad alcune delle malattie associate all’età [58].

Per controllare i livelli di NAD +, la maggior parte del NAD + viene riciclata tramite percorsi di recupero da NMN, NR, NAM e NA.

Queste sostanze sono normalmente presenti negli spazi extracellulari e vengono trasportate attraverso la membrana plasmatica dove possono essere utilizzate [59]. NAD + occupa un ruolo critico come substrato di enzimi che consumano NAD + come la poli-ADP-ribosio polimerasi (PARP), le sirtuine e gli ectoenzimi CD38 / 157.

I livelli di NAD + cellulare possono essere aumentati da attivatori della via di salvataggio o da inibitori di enzimi che utilizzano NAD + come CD38, PARP e SARM1 [60].

Vi è una crescente evidenza da studi farmacologici che la somministrazione di nicotinamide può provocare alterazioni nella produzione di ossido nitrico che riduce la risposta al danno al DNA e migliora l’attività mitocondriale [61,62].

Il NAD + esercita potenti effetti preventivi attraverso le poli (ADP-ribosio) polimerasi, mono-ADP-ribosiltransferasi e gli enzimi sirtuina.

Questi enzimi catalizzano le modifiche delle proteine, come l’ADP-ribosilazione e la deacetilazione, portando inevitabilmente a cambiamenti nella funzione delle proteine.

Le sirtuine si localizzano nei telomeri e regolano la lunghezza dei telomeri [47]. Con l’invecchiamento dell’organismo, il livello di NAD + diminuisce con una conseguente diminuzione dell’attività delle sirtuine, i telomeri si accorciano e le cellule si deteriorano gradualmente, smettono di dividersi e muoiono [35,63].

Si ritiene che questo declino associato all’invecchiamento del NAD + sia un enorme rischio per malattie e / o disabilità, come perdita dell’udito e della vista, disfunzioni cognitive, autoimmunità, disregolazione della risposta immunitaria [59]. Uno studio recente ha dimostrato che la somministrazione di NAD + è associata ad un aumento dell’attività della sirtuina.

L’aumento dell’attività della sirtuina stabilizza i telomeri, riduce il danno al DNA e migliora la malattia dipendente dai telomeri [64]. La stabilizzazione dei telomeri produce un effetto benefico sulle funzioni delle cellule immunitarie.

Pertanto, il coinvolgimento del NAD + nella riparazione del DNA e nella risposta immunitaria potrebbe essere preso di mira negli studi terapeutici sull’invecchiamento.

Ruolo del NAD + nelle infezioni e nelle malattie autoimmuni

Nell’ultimo secolo, diversi studi hanno testato la relazione tra NAD + e infezione. Murray ei suoi colleghi hanno riferito che le cellule umane infettate da HIV-1 in vitro hanno ridotto il NAD + intracellulare.

Inoltre, hanno soppresso l’attività del NAD + contro l’enzima PARP. E questo cambiamento potrebbe essere invertito utilizzando NAD + [65]. Uno studio pubblicato in endocrinologia clinica ha esplorato gli effetti inibitori del NAD + sulla poli (ADP ribosio) sintetasi e anche il suo effetto soppressivo sull’espressione dell’antigene HLA-DR indotto dall’interferone in colture di cellule tiroidee di pazienti con malattia di Graves [66].

Allo stesso modo, a causa del suo specifico cambiamento immunomodulatorio nell’espressione di HLA-DR, diversi scienziati hanno suggerito di utilizzare NAD + nel trattamento della tubercolosi [67,68].

Altri effetti immunomodulatori potenzialmente significativi della nicotinamide includono la modulazione dell’azione delle citochine [69] e la regolazione delle molecole di adesione intercellulare [70].

È stato anche dimostrato che il NAD + blocca la degranulazione dei mastociti e inibisce il rilascio di proteasi dai leucociti [71]. E se combinati con la tetraciclina, possono regolare le risposte immunitarie peculiari attraverso la soppressione dell’attivazione del complemento, la produzione di anticorpi, la chemiotassi dei leucociti, la sintesi delle prostaglandine e la produzione di lipasi e collagenasi [71].

Mirando agli agenti antivirali cellulari, come l’interattoma ospite del virus, può suggerire una nuova strategia per lo sviluppo di trattamenti efficaci per COVID-19.

Molte proteine ​​ospiti sono coinvolte nelle vie vitali dell’infezione virale o negli obiettivi diretti del coronavirus. GSK3B, DPP4, SMAD3, PARP1 e IKBKB in comune sono tra le proteine ​​targetizzabili [72].

Poly-ADP ribosio polimerasi-1 (PARP-1), è un enzima di riparazione della base del DNA che spesso viene attivato dalle rotture del DNA. D’altra parte, PARP1 può anche agire come mediatore dell’infiammazione a causa della sua attivazione del fattore nucleare κB (NF-κB) e di altri fattori di trascrizione [73].

NF-κB è un complesso proteico che rappresenta un fattore di trascrizione chiave che tipicamente partecipa alla produzione di citochine, all’invecchiamento e alle risposte pro-sopravvivenza in diversi tipi di cellule [73].

PARP-1 è una grande proteina composta da 1014 amminoacidi e ha attività ADP-ribosiltransferasi (monomero o polimero) [74]. Catalizza la scissione del NAD + in nicotinamide e ADP-ribosio. In questo modo, PARP-1 svolge un ruolo antivirale critico attraverso l’ADP-ribosilazione del genoma virale (RNA o DNA) e l’inibizione della traduzione dei trascritti virali [74].

Tuttavia, diverse famiglie virali, tra cui Togaviridae e Coronaviridae codificano per una proteina macrodominio che idrolizza le unità di ADP-ribosio dalle proteine ​​e dagli acidi nucleici [75]. Con questo meccanismo, questi virus inibiscono l’effetto protettivo di PARP-1; e facilitare la replicazione e la virulenza ottimali [75].

Di conseguenza, un’eccessiva attivazione di PARP-1 si verifica per compensare l’ADP-ribosio, l’idrolizzazione di PARP sarà accompagnata da un aumento della produzione di citochine pro-infiammatorie e da un consumo eccessivo di NAD + seguito da blocco della glicolisi, esaurimento dell’energia e morte cellulare [76,77].

Inoltre, l’esaurimento del NAD + mediato dall’attività PARP non controllata porta indirettamente a una diminuzione dell’attività della sirtuina 1 (SIRT1). Questo processo di iperattivazione di PARP-1 può essere invertito con la somministrazione esogena di NAD + [75].

Inoltre, il supplemento NAD + con successiva inibizione di PARP-1 impedisce l’attivazione di NF-KB. Modulando l’attività trascrizionale di NF-kB, NAD + ha un ruolo vitale nel controllo dello stato infiammatorio in corso, sull’attivazione del sistema immunitario e persino sulla tempesta di citochine.

Conclusione

Le persone anziane e quelle con condizioni preesistenti sono fortemente influenzate da COVID-19 e sono più suscettibili a una prognosi clinica sfavorevole.

I cambiamenti fisiopatologici associati all’invecchiamento, al declino della funzione immunitaria e alla comorbilità li rendono più soggetti a soffrire di un tipo grave di malattia COVID-19 e complicazioni più gravi. La diminuzione correlata all’invecchiamento del NAD + con la conseguente diminuzione della lunghezza dei telomeri influenza negativamente la risposta immunitaria e l’esito del COVID-19.

Abbiamo suggerito l’uso di NAD + come immunomodulatore per COVID-19 nei pazienti più anziani. Il ripristino dei normali livelli di NAD + potrebbe ridurre la gravità della reazione immunitaria in quei pazienti e migliorare le loro condizioni cliniche. 

Riteniamo che una conoscenza approfondita del meccanismo della risposta immunitaria contro l’infezione da SARS-CoV-2, l’immunosenescenza e l’accorciamento dei telomeri associati all’età renderà possibile lo sviluppo di una strategia preventiva e terapeutica efficace.

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