Covid-19: come utilizzare al meglio Remdesivir per il beneficio clinico

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È probabile che il farmaco remdesivir sia un antivirale altamente efficace contro la SARS-CoV-2 , secondo un nuovo studio di un team di scienziati britannici.

Scrivendo su Nature Communications, i ricercatori descrivono la somministrazione del farmaco a un paziente con COVID-19 e una malattia immunitaria rara, osservando un notevole miglioramento dei suoi sintomi e la scomparsa del virus.

La risposta alla pandemia COVID-19 è stata ostacolata dalla mancanza di farmaci antivirali efficaci contro SARS-CoV-2, il coronavirus che causa la malattia. Gli scienziati avevano riposto la speranza sul farmaco remdesivir, originariamente sviluppato per trattare l’epatite C e successivamente testato contro l’Ebola.

Tuttavia, i risultati di ampi studi clinici sono stati inconcludenti e all’inizio di ottobre l’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) ha annunciato che il farmaco non ha ridotto significativamente i tassi di mortalità.

La domanda è più complicata, tuttavia, e un team clinico ha ora utilizzato un approccio diverso per determinare gli effetti del farmaco su COVID-19 in un paziente attentamente monitorato.

Il dottor James Thaventhiran dell’MRC Toxicology Unit presso l’Università di Cambridge ha dichiarato: “Ci sono stati diversi studi a sostegno o in dubbio sull’efficacia del remdesivir, ma alcuni di quelli condotti durante la prima ondata di infezione potrebbero non essere ottimali per valutare le sue proprietà antivirali.

“La mortalità è dovuta a una combinazione di fattori, probabilmente inclusa la replicazione virale incontrollata e, soprattutto, la risposta del sistema immunitario.

Uno studio clinico che esamina solo l’impatto di remdesivir sulla mortalità avrà difficoltà a distinguere tra questi due fattori. Questo limita la nostra capacità di porre la semplice domanda: quanto è buono remdesivir come antivirale? “

Per rispondere a questa domanda, un team guidato da scienziati dell’Università di Cambridge e Barts Health ha esaminato il caso di un uomo di 31 anni con XLA, una rara condizione genetica che influisce sulla capacità del corpo di produrre anticorpi e quindi combattere le infezioni.

La malattia del paziente è iniziata con febbre, tosse, nausea e vomito e il giorno 19 è risultato positivo per SARS-CoV-2. I suoi sintomi persistevano e il giorno 30 fu ricoverato in ospedale, dove gli fu somministrato ossigeno supplementare a causa di difficoltà respiratorie.

Insolitamente, la febbre e l’infiammazione dei polmoni sono persistite per più di 30 giorni, ma senza causare gravi problemi respiratori o diffondersi ad altri organi. I ricercatori dicono che ciò potrebbe essere dovuto alla sua incapacità di produrre anticorpi, sebbene gli anticorpi combattano le infezioni, possono anche causare danni al corpo e persino portare a malattie gravi.

Inizialmente, il paziente è stato trattato con idrossiclorochina e azitromicina, che hanno avuto scarso effetto, e i trattamenti sono stati interrotti il ​​34 ° giorno. Il paziente ha quindi iniziato un ciclo di dieci giorni di remdesivir. Entro 36 ore, la febbre e la mancanza di respiro erano migliorate e la nausea e il vomito erano cessati. L’aumento della saturazione di ossigeno gli ha permesso di togliere ossigeno supplementare.

Questa drammatica risposta clinica è stata accompagnata da una progressiva diminuzione dei livelli di proteina C-reattiva (CRP), una sostanza prodotta dal fegato in risposta all’infiammazione. Allo stesso tempo, i medici hanno visto un aumento del numero delle sue cellule immunitarie note come linfociti e le scansioni del torace hanno mostrato che la sua infiammazione polmonare si stava risolvendo. Il paziente è stato dimesso il 43 ° giorno.

Una settimana dopo la dimissione, la febbre, la mancanza di respiro e la nausea del paziente sono tornate. È stato riammesso in ospedale il 54 ° giorno e gli è stato somministrato ossigeno supplementare. È risultato nuovamente positivo per SARS-CoV-2 , è stato scoperto che aveva un’infiammazione polmonare, i suoi livelli di PCR erano aumentati e la sua conta dei linfociti era diminuita.

Il giorno 61, il paziente ha iniziato il trattamento con un ulteriore ciclo di dieci giorni di remdesivir. Ancora una volta, i suoi sintomi sono migliorati rapidamente, la febbre è scesa e gli è stato tolto l’ossigeno supplementare. La sua PCR e la conta dei linfociti si sono normalizzati. Dopo un trattamento aggiuntivo con plasma convalescente nei giorni 69 e 70, è stato dimesso tre giorni dopo e non è più sintomatico.

Il team ha scoperto che i livelli di virus del paziente sono diminuiti progressivamente durante il suo primo ciclo di remdesivir, corrispondente al miglioramento dei suoi sintomi. I suoi livelli di virus sono aumentati di nuovo, così come i suoi sintomi, quando è cessato il primo ciclo di trattamento, ma l’effetto del secondo ciclo di remdesivir è stato ancora più rapido e completo. Al giorno 64, non era più positivo al test per il coronavirus.

L’incapacità del paziente di eliminare la sua infezione senza farmaci antivirali è molto probabilmente dovuta alla sua mancanza di anticorpi, affermano i ricercatori. Tuttavia, ci sono altre cellule immunitarie che contribuiscono a combattere le infezioni, comprese quelle note come cellule T CD8 +.

Il team ha osservato che il paziente era in grado di produrre cellule T CD8 + che rispondevano alla “proteina spike” sulla superficie del virus: le proteine ​​spike conferiscono al virus il suo caratteristico profilo a corona (da cui il nome di coronavirus). Sebbene insufficiente per eliminare spontaneamente l’infezione, questo probabilmente ha contribuito alla eliminazione del virus durante il secondo ciclo di remdesivir.

Il dottor Nicholas Matheson del Cambridge Institute of Therapeutical Immunology and Infectious Disease (CITIID) presso l’Università di Cambridge ha aggiunto: “Le condizioni insolite del nostro paziente ci hanno fornito una rara visione dell’efficacia di remdesivir come trattamento per l’infezione da coronavirus. La drammatica risposta al farmaco, a ripetute sfide, suggerisce che può essere un trattamento altamente efficace, almeno per alcuni pazienti “.

Il team sospetta inoltre che remdesvir possa essere più utile se somministrato all’inizio dell’infezione, prima che il virus sia in grado di innescare una risposta immunitaria potenzialmente catastrofica.

Dicono che il decorso della malattia del loro paziente sottolinea anche i ruoli importanti, ma spesso conflittuali, che gli anticorpi svolgono nel proteggerci dalle infezioni.

“Il fatto che il nostro paziente non sia stato in grado di combattere la malattia senza trattamento suggerisce che gli anticorpi contribuiscono al controllo della SARS-CoV-2”, ha spiegato il dott. Matthew Buckland del Dipartimento di Immunologia Clinica, Barts Health, Londra. “Ma questa mancanza di anticorpi potrebbe anche aver impedito al suo COVID-19 di diventare pericoloso per la vita, perché non aveva anticorpi per innescare una risposta immunitaria dannosa.

“Tutto ciò suggerisce che i trattamenti dovranno essere personalizzati per i singoli pazienti, a seconda della loro condizione di base, ad esempio se è il virus a causare i sintomi o la risposta immunitaria. Il monitoraggio virale esteso nel nostro studio era clinicamente necessario perché nell’aprile 2020 non sapevamo se questo farmaco sarebbe stato efficace. Adottare questo approccio più ampiamente potrebbe chiarire ulteriormente il modo migliore per utilizzare remdesivir a beneficio clinico “.


Gestione terapeutica dei pazienti con COVID-19

Sintesi

Si pensa che due processi principali guidino la patogenesi di COVID-19. All’inizio del corso dell’infezione, la malattia è principalmente determinata dalla replicazione della sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2).

Più tardi nel corso dell’infezione, la malattia è guidata da una risposta immunitaria / infiammatoria esagerata al virus che porta a danni ai tessuti.

Sulla base di questa comprensione, si prevede che le terapie antivirali avrebbero l’effetto maggiore nelle prime fasi del decorso della malattia, mentre è probabile che le terapie immunosoppressive / antinfiammatorie siano più utili nelle fasi successive del COVID-19.

Nelle prime fasi dell’infezione, prima che l’ospite abbia montato una risposta immunitaria efficace, le terapie a base di anticorpi anti-SARS-CoV-2 possono avere la massima probabilità di avere un effetto.

A questo proposito, sebbene non ci siano dati sufficienti da studi clinici per raccomandare a favore o contro l’uso di una terapia specifica in questo contesto, i dati preliminari suggeriscono che i pazienti ambulatoriali possono trarre beneficio dal ricevere anticorpi monoclonali anti-SARS-CoV-2 all’inizio del corso di infezione.

Gli anticorpi monoclonali anti-SARS-CoV-2 bamlanivimab e casirivimab più imdevimab sono disponibili tramite le autorizzazioni per l’uso di emergenza per i pazienti ambulatoriali ad alto rischio di progressione della malattia.

Remdesivir, un agente antivirale, è attualmente l’unico farmaco approvato dalla Food and Drug Administration per il trattamento del COVID-19. È raccomandato per l’uso in pazienti ospedalizzati che richiedono ossigeno supplementare. Tuttavia, non è raccomandato di routine per i pazienti che necessitano di ventilazione meccanica a causa della mancanza di dati che mostrano benefici in questa fase avanzata della malattia. 1-4

È stato scoperto che il desametasone, un corticosteroide, migliora la sopravvivenza nei pazienti ospedalizzati che necessitano di ossigeno supplementare, con l’effetto maggiore osservato nei pazienti che richiedono ventilazione meccanica. Pertanto, l’uso di desametasone è fortemente raccomandato in questo contesto. 5-8

Il gruppo delle linee guida per il trattamento COVID-19 (il gruppo di esperti scientifici) continua a rivedere i dati clinici più recenti per fornire raccomandazioni di trattamento aggiornate per i medici che si prendono cura di pazienti con COVID-19. La Figura 1 riassume le raccomandazioni del gruppo di esperti scientifici per la gestione dei pazienti con diverse gravità della malattia.

Raccomandazioni per la gestione farmacologica dei pazienti con COVID-19 in base alla gravità della malattia

Riferimenti

  1. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al. Remdesivir for the treatment of COVID-19 – final report. N Engl J Med. 2020. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32445440.
  2. Wang Y, Zhang D, Du G, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2020;395(10236):1569-1578. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32423584.
  3. Spinner CD, Gottlieb RL, Criner GJ, et al. Effect of remdesivir vs standard care on clinical status at 11 days in patients with moderate COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA. 2020;324(11):1048-1057. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32821939.
  4. Goldman JD, Lye DCB, Hui DS, et al. Remdesivir for 5 or 10 days in patients with severe COVID-19. N Engl J Med. 2020. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32459919.
  5. Recovery Collaborative Group, Horby P, Lim WS, et al. Dexamethasone in hospitalized patients with COVID-19 – preliminary report. N Engl J Med. 2020. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32678530.
  6. Jeronimo CMP, Farias MEL, Val FFA, et al. Methylprednisolone as adjunctive therapy for patients hospitalized with COVID-19 (Metcovid): a randomised, double-blind, Phase IIb, placebo-controlled trial. Clin Infect Dis. 2020. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32785710.
  7. Tomazini BM, Maia IS, Cavalcanti AB, et al. Effect of dexamethasone on days alive and ventilator-free in patients with moderate or severe acute respiratory distress syndrome and COVID-19: the CoDEX randomized clinical trial. JAMA. 2020. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32876695.
  8. Writing Committee for the R-CAPI, Angus DC, Derde L, et al. Effect of hydrocortisone on mortality and organ support in patients with severe COVID-19: the REMAP-CAP COVID-19 corticosteroid domain randomized clinical trial. JAMA. 2020. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32876697.

More information: Buckland, MS et al. Successful treatment of COVID-19 with remdesivir in the absence of humoral immunity, a case report. Nature Communications (2020). 14 Dec 2020; DOI: 10.1038/s41467-020-19761-2

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