Israele: i trapianti di feci possono aiutare a eliminare i tumori dal corpo

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Tre malati terminali di cancro trattati con pillole di materia fecale hanno visto i loro tumori ridursi e in un caso scomparire completamente, dicono i medici israeliani,

I risultati del piccolo studio di Fase I sul trapianto di microbiota fecale presso lo Sheba Medical Center sono stati pubblicati questo mese sulla rivista scientifica Science, alimentando la speranza di una possibile nuova ancora di salvezza per i malati di cancro.
“Per la prima volta al mondo, abbiamo combattuto con successo i tumori modulando il microbioma intestinale”, ha detto al Times of Israel il dottor Ben Boursi, oncologo del dipartimento di cancro gastrointestinale di Sheba.

I tre pazienti facevano parte di una coorte di 10 persone di pazienti affetti da melanoma trattati con le pillole tre anni fa, dopo che i medici avevano affermato di non avere opzioni di trattamento stabilite e avevano solo poche settimane di vita.

In precedenza avevano fallito con l’immunoterapia, ma quando hanno ripreso il trattamento mentre assumevano le pillole, i tre hanno mostrato un miglioramento sulla base di imaging, profili genetici ed esami.

Due di loro hanno sorpreso i medici vivendo per un anno, e uno di loro è ancora vivo, conducendo una vita normale senza segni di cancro. Gli altri sette hanno visto poco o nessun beneficio dalle pillole.

Sebbene possa sembrare sgradevole, l’uso della materia fecale come trattamento per vari disturbi risale alla fine degli anni ’50. Il trattamento funziona trapiantando microbi intestinali di donatori sani ai pazienti, cambiando così la composizione del microbioma intestinale ed è stato utilizzato per trattare vari disturbi gastrointestinali.

Negli ultimi anni, i ricercatori hanno iniziato sempre più a studiare i possibili effetti terapeutici del trattamento anche per altri disturbi. (È stato anche esplorato come un possibile strumento di controllo del peso.)

Tre anni fa, Boursi, insieme al Prof. Gal Markel e altri colleghi, ha deciso di creare le pillole e avviare la sperimentazione clinica di Fase I, spinto dall’attrazione degli oncologi per l’ambiente intestinale.

Credono sempre più che le differenze nel cosiddetto microbioma intestinale dei pazienti possano aiutare a determinare perché alcuni rispondono all’immunoterapia mentre altri no.

“Eravamo ansiosi di provare questo metodo per modulare il microbioma intestinale perché l’immunoterapia funziona solo per il 40-50% dei pazienti”, ha detto Boursi. “Vogliamo trasformare il maggior numero possibile degli altri da non rispondenti a rispondenti.”

Lo studio è stato la prima volta che il trapianto di microbiota fecale è stato utilizzato per combattere il cancro. Le pillole sono state realizzate estraendo piccole quantità di materia dalle feci di pazienti affetti da melanoma che si pensava fossero guariti e non hanno mostrato alcuna prova della malattia nell’imaging, ha detto Boursi.

Forte dei risultati, il team di Boursi ora spera di testare le pillole, che sono inodori e insapore, su altri tumori maligni trattati con l’immunoterapia.

“Queste pillole potrebbero aiutare i pazienti con melanoma e vari altri tumori trattati con immunoterapia, tra cui colon, polmoni e vescica”, ha detto. “Quello che abbiamo dimostrato finora è che è fattibile, sicuro e relativamente poco costoso e quello che vogliamo fare ora è eseguire ulteriori studi clinici e studi di laboratorio”.

“Ora ci stiamo espandendo per coinvolgere più pazienti affetti da melanoma, nonché un tipo di cancro ai polmoni, e il piano è di continuare gli studi clinici”.

Nissan Yissachar, un esperto di cancro della Bar-Ilan University che non è collegato al nuovo studio Sheba, lo ha descritto come “scienza seria da ricercatori seri in una rivista seria”.

“[Esso] segue diversi altri progetti di ricerca che mostrano che i cambiamenti nella composizione del microbo intestinale possono influire sull’efficacia dell’immunoterapia”, ha detto.


Background e logica dell’FMT nell’immunoterapia
Il microbioma umano si riferisce ai trilioni di microrganismi (e ai loro genomi) che vivono su e nei corpi umani in una relazione simbiotica. I microbi che popolano il nostro intestino aiutano a raccogliere i nutrienti dalla nostra dieta e a mantenere l’integrità della mucosa intestinale, tra le altre funzioni.

Il microbioma intestinale ha anche dimostrato di svolgere un ruolo chiave nel plasmare lo sviluppo dell’immunità mucosa e sistemica [2]. Esiste un notevole dialogo incrociato tra il microbioma intestinale e il nostro sistema immunitario, con un equilibrio omeostatico di tolleranza ai microbi commensali benefici e difesa contro i batteri patogeni.

La disbiosi, cioè uno squilibrio nel microbo intestinale, è stata implicata nella patogenesi di molteplici malattie, comprese le malattie autoimmuni, i disturbi gastrointestinali e le neoplasie del lume [3,4,5,6]. Le prove iniziali che il microbioma intestinale potrebbe svolgere un ruolo negli esiti terapeutici nel cancro sono venute dal lavoro sul trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) e sulla malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD) [7, 8, 9]. In studi preclinici, è stato dimostrato che il microbioma intestinale può influenzare la risposta immunitaria a farmaci chemioterapici come la ciclofosfamide [10].

Un ruolo per il microbioma intestinale in risposta all’immunoterapia è stato suggerito per la prima volta in due studi preclinici pubblicati su Science nel 2015 in cui è stato dimostrato che il microbiota intestinale influenzava la risposta all’ICB nei topi [11, 12]. Diversi studi su coorti umane hanno successivamente dimostrato forti associazioni tra il microbioma intestinale e la risposta all’ICB in vari tipi di cancro [13, 14, 15, 16, 17].

È importante sottolineare che è stato ulteriormente dimostrato nei modelli preclinici che il microbioma intestinale potrebbe essere modulato per migliorare la risposta terapeutica [11, 12, 13, 14, 15]. Pertanto, il microbioma intestinale non è solo un biomarcatore della risposta all’immunoterapia, ma anche un bersaglio interventistico.

Il microbioma intestinale può essere mirato con una varietà di modalità, inclusa la dieta e la fornitura di presunti organismi benefici come probiotici a singolo ceppo o consorzi batterici [18]. Tuttavia, il metodo più consolidato di modulazione del microbioma è attraverso FMT, per cui un microbioma donatore viene trasferito a un ricevente sotto forma di sospensione di feci somministrata per via endoscopica o in formato capsula.

FMT è una terapia raccomandata dalle linee guida per l’infezione ricorrente da Clostridium difficile, in cui è stato dimostrato che corregge lo stato disbiotico e determina la risoluzione clinica dei sintomi in studi clinici randomizzati [19,20,21], e FMT è in fase di studio in molti altri malattie.

FMT è il metodo più diretto di modulazione del microbioma e si traduce nel trasferimento dell’intero ecosistema microbico donatore. Questo approccio presenta due distinti vantaggi rispetto all’introduzione di singoli batteri di risposta presumibilmente pro-immunoterapia. In primo luogo, la colonizzazione di singoli batteri introdotti in un ecosistema di microbioma ospite complesso con un’omeostasi consolidata può essere impegnativa [22]. In secondo luogo, il trasferimento di un intero ecosistema include sia i presunti batteri pro-risposta che molti altri organismi che possono supportare o avere ruoli ridondanti con questi batteri candidati.

Lezioni apprese dagli studi FMT non cancerogeni
Sebbene le indagini sulla FMT siano state avviate solo di recente nel contesto dell’immunoterapia, la FMT è stata ben studiata per altre indicazioni con importanti lezioni da trarre da queste indagini in termini di approccio. L’indicazione più consolidata per FMT è per l’infezione da Clostridium difficile (CDI) ricorrente / refrattaria.

La CDI è una chiara disbiosi associata all’uso di antibiotici che interrompe il normale microbioma intestinale consentendo la crescita di questo anaerobo obbligato sporigeno che produce tossine [23]. La CDI può essere trattata con metronidazolo o vancomicina orale, ma la recidiva è elevata, in parte a causa del danno collaterale al microbiota commensale di questi antibiotici [24].

Studi clinici randomizzati hanno stabilito che la FMT somministrata come dose singola è un trattamento altamente efficace per la CDI refrattaria con revisioni sistematiche che dimostrano un tasso di efficacia dell’80-90% e, soprattutto, un tasso di recidiva molto più basso rispetto allo standard di cura e linee guida di consenso sostenere l’uso della FMT per questa indicazione [19,20,21].

Il profilo longitudinale del microbioma ha dimostrato che in questo contesto, una FMT somministrata colonscopia monodose da donatori sani non selezionati porta a un attecchimento rapido e affidabile delle feci del donatore, con la normalizzazione della struttura e della diversità della comunità, e la durata (almeno fino a 6 mesi che è periodo di tempo più lungo che è stato sorvegliato) [25].

Nel tentativo di migliorare l’accessibilità e la sicurezza della FMT, studi più recenti hanno utilizzato capsule orali di campioni di feci di donatori congelati, con uno studio randomizzato che ha dimostrato la non inferiorità rispetto alla FMT colonscopica [26].

Il successo della FMT nella CDI ha spinto lo studio di questa modalità in molte altre indicazioni, che spaziano dai disturbi gastrointestinali a quelli metabolici fino ai disturbi neuropsichiatrici [27]. L’indicazione più ben studiata oltre alla CDI è la malattia infiammatoria intestinale (IBD), una malattia in cui è stato implicato anche il microbioma intestinale, sebbene la causalità diretta sia meno chiara [28].

L’FMT in questo contesto ha mostrato risultati promettenti significativi, sebbene i risultati siano stati più contrastanti rispetto alla CDI con variabilità dell’attecchimento e della risposta clinica quando l’FMT a dose singola non selezionata viene utilizzato in questo contesto [28, 29]. Tuttavia, più recentemente, un RCT di un protocollo FMT intensivo nella colite ulcerosa pubblicato su The Lancet ha dimostrato un miglioramento significativo nei tassi di remissione clinica senza steroidi per il gruppo FMT vs placebo (26% vs 8%) [30].

In questo studio, i pazienti hanno ricevuto una singola FMT per infusione colonscopica seguita da FMT tramite clistere, 5 volte a settimana per 8 settimane. È interessante notare che, nonostante il risultato primario della risposta clinica, non è stato rilevato alcun beneficio significativo in termini di qualità della vita che potrebbe riflettere l’intensità del regime di trattamento.

Sebbene le FMT di donatori sani in infusione singola abbiano ripetutamente dimostrato di essere efficaci nella CDI, questi dati suggeriscono che gli stati / ospiti della malattia meno profondamente disbiotici possono essere più resistenti alla modulazione terapeutica del microbiota e richiedere interventi più intensivi / continui [31].

Anche la selezione dei donatori può essere importante, con modelli di “superdonor” che emergono in alcuni studi sull’IBD in cui la risposta clinica è arricchita da donatori specifici [32]. Sono state descritte le caratteristiche specifiche del microbiota del donatore associate alla risposta, inclusi i profili tassonomici e metabolici, così come la ricchezza e la diversità complessive che emergono come caratteristiche chiave [32,33,34,35].

Di nuovo, questo è in contrasto con CDI in cui la risposta non sembra variare a seconda del donatore. Mentre vengono stabilite le caratteristiche microbiche ottimali del donatore nell’IBD, altri hanno invece perseguito un approccio di “pooling” del donatore per ridurre al minimo gli effetti dipendenti dal donatore [30]; tuttavia, non è chiaro come gli effetti del pooling sull’ecologia generale delle feci infuse e dell’attecchimento associato e ci siano potenziali rischi associati al pooling dei donatori, nonché problemi nella comprensione del contributo di specifici microbi / profili dei donatori alla potenziale risposta terapeutica.

La FMT è stata studiata anche nella sindrome metabolica sostenuta da studi preclinici che dimostrano che l’obesità e la sindrome metabolica sono trasferibili dalla FMT nei topi [36]. Due studi clinici hanno suggerito che la resistenza all’insulina può essere migliorata dalla FMT da donatori magri a pazienti con sindrome metabolica, sebbene queste risposte fossero variabili e non durevoli. Da notare, questi studi hanno utilizzato anche una singola infusione di FMT e nessuna precedente ablazione antibiotica [37, 38].

In questo contesto, la composizione del microbiota fecale al basale del ricevente prediceva la risposta all’FMT, con quelli con una diversità al basale inferiore che mostravano una risposta migliore [38]. Questi risultati, insieme a quelli degli studi sull’IBD, hanno importanti potenziali implicazioni per ottimizzare la selezione del ricevente e del donatore e la frequenza e la durata dell’FMT per promuovere l’attecchimento in stati ospiti meno disbiotici e potenzialmente più resistenti.

Studi su queste altre indicazioni hanno dimostrato che la FMT è abbastanza sicura, con l’evento avverso più comune che è il disagio addominale [19]. 

Nei numerosi pazienti trattati negli studi e ora nella pratica clinica con FMT, la trasmissione dell’infezione non è stata un problema sostanziale con solo 4 casi di batteriemia gram-negativi segnalati, tre dei quali avevano spiegazioni alternative [39]. 

Tuttavia, recentemente, sono stati segnalati due casi (e un decesso risultante) di infezioni sistemiche da Escherichia coli produttore di beta-lattamasi (ESBL) ad ampio spettro che è stato ricondotto alle feci del donatore [39].

Ovviamente, ciò ha posto una rinnovata attenzione sulle linee guida stabilite per testare i donatori per potenziali patogeni [40] e la Food and Drug Administration (FDA) ha emesso un avviso di sicurezza e ha ordinato uno screening aggiuntivo a seguito di questi eventi [41].

Nel complesso, l’esperienza con FMT per CDI ricorrenti supporta che FMT può essere un approccio altamente efficace e sicuro per modulare il microbioma, con risultati più variabili in altre indicazioni che suggeriscono che le caratteristiche dell’ospite e del donatore e la tempistica e la durata dell’intervento possono influenzare l’efficacia terapeutica e sono importanti considerazioni nella progettazione di studi clinici nello spazio dell’immunoterapia (Fig. 1) – poiché questa popolazione di pazienti ricorda più un gruppo di individui altamente eterogeneo con disbiosi relativa (in contrasto con la disbiosi profonda osservata nella CDI).

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Figura 1.
Trapianto di microbiota fecale per migliorare l’immunoterapia nei pazienti oncologici: panoramica del ruolo potenziale del trapianto di microbiota fecale (FMT) come strategia terapeutica per modulare il microbioma intestinale. Attraverso FMT, il microbioma del donatore viene trasferito a un ricevente sotto forma di sospensione di feci somministrata per via endoscopica o tramite pillole. Considerazioni chiave nella progettazione degli interventi FMT includono la selezione del paziente, il profilo del donatore, i tempi, la modalità FMT e i follow-up post-FMT.

Futuro della FMT: influenza sul microbioma tumorale
Poiché il trattamento con ICB viene studiato e approvato in un numero sempre maggiore di tumori maligni, vi è un crescente interesse nello studio dell’effetto del microbiota (e del potenziale di modulazione del microbioma tramite FMT) in questi tumori. Dati recenti e provocatori hanno ulteriormente suggerito che la modulazione del microbioma intestinale possa avere un impatto sul microbioma intratumorale nelle neoplasie gastrointestinali. Studi recenti hanno dimostrato che, lungi dall’essere sterili, ci sono batteri intratumorali nella maggior parte dei tumori pancreatici (e non nel tessuto pancreatico normale adiacente) [47].

Studi su modelli murini hanno ulteriormente suggerito che questo probabilmente rappresenta la traslocazione di questi batteri dall’intestino [5]. In una recente pubblicazione di Cell, i sopravvissuti a lungo termine all’adenocarcinoma pancreatico hanno mostrato di avere microbiomi tumorali distinti rispetto ai sopravvissuti a breve termine, con una firma del microbioma intratumorale altamente predittiva di sopravvivenza [48].

È interessante notare che FMT dall’uomo ai topi utilizzando campioni di microbioma fecale da lungo termine rispetto a breve termine ha dimostrato che FMT potrebbe modulare non solo il microbioma intestinale nei topi ma anche il microbioma tumorale, la crescita tumorale e l’infiltrato immunitario del tumore. Questo studio fornisce un valido fondamento logico per studiare l’impatto della FMT sul microbioma tumorale nei pazienti.

Un altro tumore maligno in cui questo è un forte razionale per esaminare il ruolo del microbioma intestinale (e tumorale) e della FMT è il carcinoma epatocellulare. Studi hanno dimostrato che il fegato è esposto al microbiota intestinale attraverso la vena porta che trasporta prodotti batterici derivati ​​dall’intestino o tossine, come il lipopolisaccaride e l’acido desossicolico [49].

FMT ha mostrato qualche promessa iniziale in piccoli studi nel trattamento della malattia epatica cronica, inclusa l’epatite alcolica [50], l’encefalopatia epatica [51] e la clearance dell’epatite virale [52]. Data la recente approvazione dell’ICB nell’HCC, il potenziale della FMT nei pazienti con carcinoma epatocellulare merita di essere indagato.

Fasi successive:
preziose lezioni verranno acquisite da queste prove iniziali di FMT in immunoterapia e verranno utilizzate per ottimizzare ulteriormente questa modalità nello sforzo di migliorare i risultati terapeutici. La caratterizzazione e l’analisi intensiva delle caratteristiche predittive del beneficio dell’ospite e del donatore saranno fondamentali per gli sforzi per personalizzare ulteriormente gli sforzi di modulazione del microbiota. I primi dati hanno suggerito che i profili del microbiota intestinale sia dei donatori sani che del responder completo differiscono nell’espressione delle firme pro-risposta identificate in coorti retrospettive, suggerendo che il profilo del donatore può essere una considerazione importante [53].

Negli studi che utilizzano più donatori, sarà quindi importante esaminare le caratteristiche del microbiota associate a un migliore attecchimento (anche se gli studi saranno troppo piccoli a questo punto per esaminare le associazioni con la risposta terapeutica). Allo stesso modo, sebbene nessuno studio a questo punto sembri utilizzare il profilo del microbiota di base come criterio di inclusione, almeno uno studio sta stratificando i pazienti sulla base della firma del microbiota pro-risposta precedentemente identificata (NCT03353402) e, ancora una volta, questi primi studi possono suggerire caratteristiche del microbiota da utilizzare come criteri di selezione per futuri studi per arricchire i pazienti che hanno maggiori probabilità di beneficiare della FMT.

Al di là delle caratteristiche del microbiota del donatore e del ricevente, le differenze genetiche e immunologiche sottostanti potrebbero influenzare sia l’attecchimento che i risultati fisiologici e clinici a valle. Anche fattori esterni possono essere critici: i farmaci possono influenzare fortemente il microbiota intestinale [54] e l’uso di antibiotici è stato associato a una ridotta risposta all’immunoterapia [15 ••]. L’ablazione antibiotica prima della FMT può essere fondamentale per consentire l’attecchimento del microbiota del donatore; tuttavia, l’uso di farmaci e antibiotici (e il rapporto con il profilo del microbiota) devono essere attentamente monitorati dopo FMT.

È interessante notare che molti dei batteri candidati alla risposta pro-immunoterapia hanno associazioni dietetiche ben descritte e funzioni note nel metabolismo di nutrienti specifici come le fibre, un prebiotico chiave [18]. La dieta è un determinante chiave del microbiota intestinale, con i nutrienti ingeriti dall’ospite che forniscono ai microbi commensali i substrati necessari per la loro proliferazione e sopravvivenza e i microbi a loro volta digeriscono nutrienti altrimenti indigeribili ai loro ospiti [55, 56].

Gli effetti della dieta pre o post FMT sull’attecchimento non sono stati ben studiati fino ad oggi [57], ma la valutazione dietetica al basale e dopo FMT sarebbe un utile complemento per comprendere questa potenziale interazione che potrebbe plausibilmente informare le future linee guida del paziente su come sostenere al meglio il microbiota di un donatore. Tuttavia, questo solleva anche la questione di quanto sia importante il mantenimento del microbiota del donatore in questo contesto.

Un cambiamento iniziale nel microbiota intestinale che innesca una risposta immunitaria è sufficiente o è necessario il sostegno del microbiota intestinale trapiantato per sostenere la risposta? Il profilo longitudinale del microbiota fecale e l’integrazione con la risposta e le variabili cliniche di questi primi studi forniranno dati ricchi su queste interazioni.

link di riferimento: https: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7685568/

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