COVID-19: perché gli uomini hanno 1.7 volte più probabilità di morire a causa del virus rispetto alle donne?

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Poco più di un anno fa, quando sono arrivate le prime notizie sullo scoppio di un nuovo nuovo coronavirus in Cina, è diventato rapidamente chiaro che gli individui ei maschi più anziani erano maggiormente a rischio di esiti letali.

L’immunobiologo di Yale Akiko Iwasaki ha capito immediatamente che studiare le diverse risposte immunitarie di uomini e donne al virus che causa COVID-19 – e come l’età influenza queste risposte – potrebbe rivelare la biologia sottostante di questo misterioso nuovo patogeno.

“L’età e il sesso sono dove i cambiamenti immunologici si intersecano”, ha detto Iwasaki, il Waldemar Von Zedtwitz Professore di Immunobiologia e Biologia Molecolare, Cellulare e dello Sviluppo a Yale e ricercatore per l’Howard Hughes Medical Institute.

Ad esempio, i ricercatori hanno appena scoperto che il modello di espressione genica che controlla le risposte immunitarie innate alle infezioni virali, la prima linea di difesa contro i patogeni, inizia a diminuire drasticamente negli uomini di età compresa tra 62 e 64 anni. Nelle donne, questa risposta immunitaria inizia svanire circa sei anni dopo nella vita.

Il laboratorio di Iwasaki – con il supporto della Women’s Health Research di Yale – ha avviato rapidamente studi per esplorare il motivo per cui gli uomini sono più suscettibili delle donne alla SARS-CoV, il virus che causa COVID-19 .

Ad aprile, il suo laboratorio aveva completato la ricerca che descriveva in dettaglio le differenze molecolari specifiche nella risposta del sistema immunitario di uomini e donne e identificato quali molecole offrivano protezione e quali erano associate a risultati peggiori.

Nell’ultimo anno, Iwasaki ei suoi colleghi di tutto il mondo hanno compilato una ricca letteratura di ricerca che rivela in dettaglio questi e altri fattori che rendono il virus più letale per gli uomini.

Su invito della rivista  Science , il ricercatore di Iwasaki e di Yale Takehiro Takahashi ha riassunto alcune di queste intuizioni in  un articolo pubblicato il 21 gennaio .

Allora perché gli uomini hanno 1,7 volte più probabilità di morire a causa del virus rispetto alle donne? Una delle prime spiegazioni, dicono i ricercatori, viene dalla biologia di base.

Le donne hanno due cromosomi X, gli uomini ne hanno uno. I cromosomi X sono importanti perché sono ricchi di geni che regolano la risposta immunitaria.

Mentre uno di quei cromosomi X nelle donne viene silenziato, in alcuni casi i geni chiave di entrambi i cromosomi X possono attivare il sistema immunitario innato, il sistema di allarme precoce che rileva i patogeni.

In sostanza, le donne hanno rinforzi del sistema immunitario che possono invocare nelle prime infezioni che gli uomini, con i loro singoli cromosomi X, non possiedono.

Gli ormoni sessuali svolgono anche un ruolo chiave nella suscettibilità a esiti negativi, la  ricerca ha dimostrato .

In un modello murino di infezione da SARS-CoV, è stata osservata una mortalità più elevata nei topi maschi e attribuita ai ruoli protettivi dell’ormone sessuale femminile estrogeno. La presenza di estrogeni può aiutare a sopprimere l’ACE 2, un recettore sulla superficie di molte cellule che viene utilizzato da SARS-CoV-2 per entrare nelle cellule.

Al contrario, l’ormone maschile androgeno sembra aumentare la capacità del virus di infettare le cellule. Uno studio ha rilevato che gli uomini sottoposti a terapia di deprivazione androgenica per cancro alla prostata sembrano essere meno suscettibili alle infezioni da virus COVID-19.

Inoltre, l’età amplifica e talvolta sabota la risposta immunitaria di un uomo all’infezione da COVID-19. Gli scienziati hanno scoperto che quando gli uomini sui 60 anni iniziano a perdere la capacità di attivare una risposta immunitaria iniziale al nuovo coronavirus, spesso c’è anche una reazione eccessiva compensatoria da parte di altre molecole del sistema immunitario che può portare a infiammazioni dannose.

Questi fattori infiammatori possono innescare la cosiddetta “tempesta di citochine” che può portare a gravi danni ai polmoni e ad altri tessuti che è un segno distintivo dei casi gravi di COVID-19.

La scoperta dei dettagli delle diverse risposte del sistema immunitario di uomini e donne informerà sia lo sviluppo del vaccino che i migliori trattamenti clinici, ha detto Iwasaki.

“Sapevo che avremmo imparato molto sull’immunità a questo virus studiando le differenze di sesso, ma non sapevo che i risultati sarebbero stati così chiari”, ha detto. “Si spera che i vaccini inizieranno a creare parità di condizioni tra uomini e donne e ridurre i decessi per tutti”.


Il CoV-19 / SARS-CoV-2 è un virus altamente patogeno che causa la malattia da coronavirus-19 (COVID-19), una sindrome da distress respiratorio acuto che provoca gravi problemi per la salute globale. Gli studi suggeriscono che ci sono molte differenze tra uomini e donne nella risposta immunitaria all’infezione da CoV-19 e alle malattie infiammatorie. Le donne, rispetto agli uomini, sono meno suscettibili alle infezioni virali a causa di una diversa immunità innata, ormoni steroidei e fattori legati ai cromosomi sessuali.

La presenza di due cromosomi X nelle donne enfatizza il sistema immunitario anche se uno è inattivo. I geni immunoregolatori codificati dal cromosoma X nel genere femminile causano livelli di carica virale inferiori e minore infiammazione rispetto all’uomo, mentre le cellule T CD4 + sono più elevate con una migliore risposta immunitaria. Inoltre, le donne generalmente producono livelli più elevati di anticorpi che rimangono in circolo più a lungo.

I livelli di attivazione delle cellule immunitarie sono più alti nelle donne che negli uomini, ed è correlato con il trigger di TLR7 e la produzione di IFN. TLR7 è più alto nelle donne che negli uomini e la sua espressione biallelica porta a risposte immunitarie più elevate e aumenta la resistenza alle infezioni virali.

TLR7 è espresso in cellule immunitarie innate che riconoscono il virus RNA a filamento singolo promuovendo la produzione di anticorpi contro il virus e la generazione di citochine pro-infiammatorie inclusi i membri della famiglia IL-6 e IL-1.

Inoltre, nelle donne la produzione di IL-6 infiammatoria dopo l’infezione virale è inferiore rispetto ai maschi ed è spesso correlata a una migliore longevità. Inoltre, sul cromosoma X ci sono loci che codificano per i geni coinvolti nella regolazione delle cellule immunitarie come FOXP3 e fattore di trascrizione per Treg coinvolto nella patogenesi del virus.

Il cromosoma X influenza il sistema immunitario agendo su molte altre proteine, tra cui TLR8, CD40L e CXCR3 che possono essere sovraespresse nelle donne e influenzare la risposta alle infezioni virali e alle vaccinazioni. Tuttavia, l’espressione biallelica dei geni legati all’X può promuovere risposte autoimmuni e infiammatorie dannose.

Le malattie cardiovascolari sono più frequenti nei maschi e i soggetti senza disfunzioni cardiovascolari infettati da CoV-19 hanno una prognosi migliore, ma questi effetti sono ancora allo studio. Si spera che alcuni farmaci, come i bloccanti del recettore CoV-19, gli antinfiammatori (contro le malattie reumatiche), gli anticorpi monoclonali, anti-IL-1 e anti-IL-6, il farmaco remdesevir (analogo dell’adenosina, efficace contro l’ebola) , idrossiclorochina (per il trattamento della malaria) e vaccini, apriranno nuove strategie e nuovi modi terapeutici per combattere questo terribile virus.

Gli esseri viventi intorno a noi, compreso il mondo vegetale, convivono tutti con microrganismi, compresi i virus, che normalmente ospitano la loro specie e non attaccano l’uomo. Questo accade anche con la fecondazione, la specie umana può riprodursi solo con individui della stessa specie, ma quando una specie salta (ad esempio da animale a uomo, malattia zoonotica, evento fortunatamente poco frequente),
avviene una rivoluzione biologica che porta al formazione di “mostri” o patologie letali.

Questo è quello che è successo con SARS-CoV-2 (CoV-19). Gli animali selvatici, come i serpenti e i pangoli, massacrati dall’uomo, possono trasmettere il CoV-19 agli esseri umani, che non hanno un sistema immunitario efficiente per questo microrganismo sconosciuto che può causare COVID-19.

Numerosi studi suggeriscono che ci sono molte differenze tra uomini e donne nella risposta immunitaria a malattie infettive e infiammatorie come tubercolosi, malaria, epatite, HIV-1, parotite, morbillo, adenovirus, influenza, ecc. (1). I dati degli ospedali di tutto il mondo ci dicono che i maschi soffrono più delle donne (25%) di malattie del sistema respiratorio, comprese quelle causate da infezioni virali acute. Le donne, rispetto agli uomini, sono meno suscettibili alle infezioni virali a causa di una diversa immunità innata e adattativa, produzione di ormoni steroidei da parte delle gonadi e fattori legati ai cromosomi sessuali.

Gli ormoni sessuali sono noti per modulare le risposte immunitarie innate in varie malattie infettive comprese le infezioni virali (2). Nelle infezioni da CoV-19, le differenze sessuali possono influenzare diversi aspetti, come la risposta immunitaria antivirale, la morbilità, la trasmissione e la patogenesi.

Il trattamento con estrogeni previene l’osteoporosi inibendo la via delle citochine necessaria per la differenziazione e l’attivazione degli osteoclasti. Gli estrogeni modulano la risposta del recettore e la produzione di citochine pro-infiammatorie che, se rilasciate in eccesso, possono essere molto dannose e possono portare alla morte (3).

Pertanto, il sistema immunitario può essere modulato da estrogeni che si legano al recettore alfa o beta ER (recettore degli estrogeni). ER-alfa è espresso da tutte le cellule immunitarie ed è coinvolto nella loro maturazione e regolazione, ed è anche immunoprotettivo, poiché è responsabile della produzione di IFN di tipo I e dell’attivazione delle cellule NK. ER ha effetti opposti a ER ed è coinvolto in fenomeni pro-infiammatori (4). La perdita di ER nelle donne anziane è correlata all’immunosoppressione, dimostrando che gli estrogeni possono proteggere contro COVID-19.

Le cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) trattate con estrogeni rispondono meglio all’antigene ed esprimono Toll-like 7 (TLR7) con maggiore efficienza. Il CoV-19 si lega ai TLR (molecole chiave nell’attivazione dell’immunità innata) di macrofagi, cellule dendritiche e mastociti, provocando una tempesta di citochine infiammatorie con sindrome da distress respiratorio.

L’attivazione del TLR nel polmone dovuta al CoV-19 può favorire la vascolarizzazione e l’iperemia con la produzione di citochine infiammatorie e chemochine che aggravano lo stato del paziente con COVID-19 (5). La presenza di due cromosomi X nelle donne colpisce il sistema immunitario anche se uno è inattivo.

Il cromosoma X agisce su vari elementi del sistema immunitario come FOXP3, TLR7, TLR8, CD40L e CXCR3 che possono essere sovraespressi nelle donne e influenzare la risposta alle infezioni virali e alle vaccinazioni (6). Nell’infezione da CoV-19, i livelli di carica virale plasmatica sono inferiori nelle donne rispetto agli uomini, mentre i linfociti T CD4 + sono più alti, dimostrando una maggiore risposta del sistema immunitario nelle donne. Inoltre, dopo la vaccinazione, le donne generalmente producono nella circolazione livelli più elevati di anticorpi, che hanno una vita più lunga rispetto agli uomini.

I geni immunoregolatori codificati dal cromosoma X nel genere femminile causano livelli di carica virale inferiori, infiammazione e morte dopo l’infezione da CoV-19 (7). Inoltre, i livelli di attivazione delle cellule immunitarie influenzate dagli ormoni sessuali sono più alti nelle donne rispetto ai maschi, e questo è correlato all’attivazione di TLR7 e alla produzione di IFN. Le cellule immunitarie rispondono all’infezione da CoV-19 con la produzione di IFN che sono citochine che modulano la risposta immunitaria, attivano le cellule citotossiche dell’ospite e hanno attività antivirale, anche se altamente pro-infiammatoria (8).

Bassi livelli di IFN controllano la replicazione del CoV-19 in assenza di infiammazione. Nelle cellule immunitarie di individui di sesso femminile, l’espressione biallelica dei geni legati all’X può promuovere risposte autoimmuni e infiammatorie dannose; d’altra parte può essere utile in caso di immunodepressione, come avviene nel COVID-19. Quindi, correlato ai cromosomi X, il TLR7 è più alto nelle donne che negli uomini e la sua espressione porta a risposte immunitarie più elevate, sebbene queste reazioni possano causare fenomeni autoimmuni (9). Pertanto, la femmina ha una maggiore predisposizione all’autoimmunità, a causa della sovraespressione del gene del recettore TLR7 endosomiale situato sul cromosoma X e la quantità di TLR7 è cruciale.

È stato notato che la sovraespressione di TLR7 nelle donne aumenta la resistenza alle infezioni virali, come accade nell’infezione da Cov-19. I TLR sono importanti per controllare la replicazione del virus che può essere inibita da ligandi specifici per i TLR. Inoltre, TLR7 è espresso in cellule dendritiche, monociti circolanti, macrofagi e cellule B che riconoscono l’RNA a filamento singolo CoV-19 promuovendo la produzione di anticorpi anti-CoV-19 e la generazione di citochine pro-infiammatorie tra cui IL-6 e IL -1 membri della famiglia.

Sul cromosoma X ci sono loci che codificano per i geni coinvolti nella regolazione delle cellule immunitarie come FOXP3, fattore di trascrizione delle cellule Treg (T regolatorie), TLR7 e TLR8 che si legano al virus. TLR7 consente alle donne di avere un tasso di mortalità inferiore, nella maggior parte delle malattie virali acute con grave infiammazione. Nelle donne, infatti, la produzione di IL-6 infiammatoria nelle infezioni virali è inferiore rispetto ai maschi, ed è spesso correlata a una salute migliore, anche se a volte i dati sono contraddittori.

Il CoV-19 si lega alle cellule immunitarie, causando la risposta anticorpale sia in COVID-19 che in pazienti portatori sani non sintomatici (10). La rilevazione virale precoce avviene attraverso recettori di riconoscimento del pattern (PRR) espressi dalle cellule APC e dai fibroblasti polmonari. Questi recettori attivati ​​dal CoV-19 innescano NF-kB che producono citochine pro-infiammatorie e chemochine, che aggravano lo stato patologico e le funzioni polmonari. I PRR sono TLR come TLR-4, TLR3, TLR2 / 6, TLR7 / 8, che attivano l’IL-4 come citochina protettrice e possono innescare la produzione pro-infiammatoria di IL-6, che aumenta l’infiammazione.

Schema molecolare associato al danno (DAMP)] come casella di gruppo ad alta mobilità (HMGB) -1 (che attiva l’NF-kB) e le proteine ​​dell’adenosina trifosfato (ATP) sono principalmente associate all’infiammazione del virus e ad altre patologie. L’infezione da CoV-19 induce stress e infiammazione cellulare e anche la produzione di UMIDITÀ che in condizioni fisiologiche non viene rilevata dal sistema immunitario. DAMP è coinvolto nell’infiammazione delle vie aeree superiori infette da CoV-19, media muscolare

debolezza in diverse malattie e svolge un ruolo cruciale nella patogenesi della febbre. La proteina inflammasoma NLRP è associata alla secrezione di DAMP ed è secreta passivamente nella morte cellulare non apoptotica o attivamente nel danno polmonare indotto da CoV-19 (11). Il recettore TLR2 è coinvolto nella secrezione di DAMP, mentre il TLR4 agisce come un segnale infiammatorio e può essere attivato dalle molecole DAMP. I DAMP sono stati anche associati alla segnalazione nocicettiva e ad una maggiore diffusione e replicazione del virus.

Dopo l’infezione da CoV-19, le molecole DAMP, come la proteina ATP, possono essere rilasciate in condizioni di stress e legarsi ai recettori P2X (P2XR) o ai recettori P2Y (P2YR) coinvolti nell’infiammazione. L’ATP svolge anche un ruolo nell’attivazione dell’inflammasoma NLRP3 legato alla generazione di caspasi-1, con conseguente formazione di IL-1 che produce febbre, infiammazione e dolore e induce altre citochine pro-infiammatorie. Gli anticorpi contro le molecole DAMP conferiscono una protezione significativa e un bersaglio terapeutico contro l’infiammazione e l’infezione da danni da CoV-19.

Nell’immunità innata, il CoV-19 stimola le cellule immunitarie, come linfociti e monociti, a produrre IFN, importanti citochine del sistema immunitario; d’altra parte il virus si lega alle cellule bersaglio, come i macrofagi polmonari, gli pneumociti e le cellule endoteliali, e le infetta (12).

Le cellule natural killer attivate (NK) riconoscono le cellule CoV-19 infette come non sé e le uccidono alimentando l’infiammazione. Nell’immunità specifica, il CoV-19 stimola i linfociti B e le plasmacellule a produrre anticorpi IgG neutralizzanti il ​​CoV-19. Le IgG localizzate sulla cellula infetta sono riconosciute dal recettore FcgRIII (CD16) delle cellule killer che potenziano i fagociti, la lisi e l’uccisione cellulare (citotossicità cellulo-mediata anticorpo dipendente) con conseguente produzione di citochine pro-infiammatorie.

L’infezione da CoV-19 può causare polmonite interstiziale con formazione di essudati alveolari, fibrosi e insufficienza respiratoria. Oltre a questo quadro clinico, i pazienti possono sviluppare una superinfezione da batteri Stophylococcus, una necrosi dei rivestimenti alveolari ed essudazione emorragica, sindrome respiratoria grave, con un tasso di mortalità molto alto (13).

Nel polmone infetto da CoV-19, aree iperemiche ed enfisematose si trovano con vasi altamente dilatati, micro-trombi, danno alveolare diffuso, formazione di tessuto jalino e fibrosi. Anche gli altri organi dei pazienti affetti dal virus sono alterati, come il cuore, che è ipertrofico (con ipertrofia ventricolare nei pazienti ipertesi), e il fegato, che appare ingrossato (epatomegalia). Il sangue periferico presenta una marcata neutrofilia con trombocitopenia e linfopenia.

Se si analizza il liquido di lavaggio bronchiale alveolare, si può riscontrare una sovrapproduzione di alcune delle principali citochine proinfiammatorie, come IL-6, IL-1 e TNF, nonché un’alta concentrazione di chemochine, inclusa CXCL10 (IP-10 ), CXCL8 (IL-8), CCL2 (MCP1), CCL3 (MIP-1α) e CCL5 (RANTES). Le citochine IL-1 e TNF sono prodotte per limitare l’azione patogena del CoV-19, ma quando vengono rilasciate in eccesso nei tessuti circostanti producono un’infiammazione acuta e possono portare alla morte (14).

Nei test clinici in cui i livelli di testosterone erano alti, è stata osservata una maggiore predisposizione e suscettibilità all’infiammazione cardiovascolare, che è più frequente nei maschi che sono più vulnerabili al CoV-19. I pazienti senza malattia cardiovascolare infettati da CoV-19 hanno una prognosi migliore rispetto a quelli con disfunzione cardiaca e ipertensione.

L’enzima di conversione dell’angiotensina divide l’angiotensina I per generare angiotensina II ed è un peptide che ha varie funzioni biologiche. Un omologo dell’enzima di conversione dell’angiotensina, denominato enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2), che protegge i polmoni murini dalla sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), è stato recentemente identificato come recettore per il CoV-19. Il CoV-19 si lega al recettore ACE2, che si trova in varie specie animali, come gatti, maiali, ma probabilmente anche nei cani e nei topi, che possono sviluppare COVID-19. Il CoV-19 e la sua proteina Spike si legano all’ACE2 indebolendo la protezione polmonare contro l’influenza.

Gli uomini rispetto alle donne espongono più recettore ACE2, situato sull’endotelio dei vasi polmonari, che lega il virus e gli consente di entrare nella cellula. Diversi organi esprimono ACE2 tra cui cuore, polmone e rene, quindi il blocco o la prevenzione dell’espressione di questo recettore potrebbe aprire nuove vie terapeutiche per combattere COVID-19.

In alcuni casi clinici vengono utilizzati inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEI) e / o del recettore dell’angiotensina II di tipo 1 per contrastare gli effetti devastanti del CoV-19 (15). Questi inibitori alleviano la malattia COVID-19 riducendo la carica virale e anche i livelli di IL-6 che controllano la replicazione virale tramite NF-kB. Hanno anche un effetto sul sistema immunitario aumentando il numero di cellule T CD3 + e CD8 + nel sangue periferico dei pazienti affetti da CoV-19.

Molti studi descrivono l’influenza degli ormoni sessuali sull’autoimmunità. e ci sono diverse malattie autoimmuni più comuni alle donne rispetto agli uomini, come il lupus eritematoso sistemico, l’artrite reumatoide, la psoriasi, la dermatomiosite, la sindrome di Sjogren, la tiroidite di Hashimoto, lo scleroderma, ecc. Ad esempio, una delle malattie autoimmuni più comuni nel genere femminile rispetto al maschio è la tiroidite autoimmune cronica (o tiroidite di Hashimoto) che nella popolazione occidentale colpisce il 5-15% delle donne, mentre negli uomini è presente nell’1-5%.

In questa malattia, il sistema immunitario produce anticorpi anti-tireoglobulina impedendo il legame con lo iodio. Un anticorpo anti-ormone stimolante la tiroide. viene anche generato che inibisce il percorso che porta alla produzione di T3 e T4. In entrambi i casi, le cellule follicolari subiscono l’apoptosi riducendo la produzione di ormoni (16).

Si spera che alcuni farmaci, come i bloccanti del recettore CoV-19, gli antinfiammatori (contro le malattie reumatiche), gli anticorpi monoclonali, anti-IL-1 e anti-IL-6, il farmaco remdesevir (analogo dell’adenosina, efficace contro l’ebola) , idrossiclorochina (per il trattamento della malaria) e vaccini, apriranno nuove strategie e nuovi modi terapeutici per combattere questo terribile virus.

RIFERIMENTI

  1. Fung TS,  Huang  M,  Liu  DX.  Coronavirus-induced ER stress response and its involvement in regulation of coronavirus-host interactions. Virus Res 2014; 194:110-23.
  2. Kadel S, Kovats S. Sex hormones regulate innate immune cells and promote sex differences in respiratory virus infection. Front Immunol 2018; 9:1653.
  3. Angele MK, Pratschke S, Hubbard WJ,  Chaudry IH. Gender differences in sepsis: cardiovascular and immunological aspects. Virulence 2014;5(1):12-19.
  4. Huang Z, Fang F, Wang J, Wong CW. Structural activity relationship of flavonoids with estrogen- related receptor gamma. FEBS Lett 2010; 584(1):22-26.
  5. Hayashi K, Hooper LC, Detrick B, Hooks JJ. HSV immune complex (HSV-IgG: IC) and HSV-DNA elicit the production of angiogenic factor VEGF and MMP-9. Arch Virol 2009; 154(2):219-26.
  6. Quakkelaar ED, Melief CJ. Experience with synthetic vaccines for cancer and persistent virus infections   in nonhuman primates and patients. Adv Immunol 2012; 114:77-106.
  7. Haque A, Akçeşme FB, Pant AB. A  review  of  Zika virus: hurdles toward vaccine development and the way forward. Antivir Ther 2018; 23(4):285-93.
  8. Qureshi S, Medzhitov R. Toll-like receptors and their role in experimental models of microbial infection. Genes Immun 2003; 4(2):87-94.
  9. Souyris M, Mejía JE, Chaumeil J, Guéry JC. Female predisposition to TLR7-driven autoimmunity: gene dosage and the escape from X chromosome inactivation. Semin Immunopathol 2019; 41(2):153-164.
  10. Conti P, Gallenga CE, Tetè G, et al. How to reduce the likelihood of coronavirus-19 (CoV-19 or SARS- CoV-2) infection and lung inflammation mediated by IL-1. J Biol Regul Homeost Agents 2020; 34(2). doi: 10.23812/Editorial-Conti-2. [Epub ahead of print].
  11. Pandolfi F, Altamura S, Frosali S, Conti P. Key Role of DAMP in inflammation, cancer, and tissue repair. Clin Ther 2016; 38(5):1017-28.
  12. Conti P, Ronconi G, Caraffa A, et al. Induction of pro-inflammatory cytokines (IL-1 and IL-6) and  lung inflammation by  Coronavirus-19  (COVI-19  or SARS-CoV-2): anti-inflammatory strategies. J Biol Regul Homeost Agents 2020; 34(2). pii: 1. doi: 10.23812/CONTI-E. [Epub ahead of print].
  13. Shifrin  N,  Raulet  DH,  Ardolino  M.   NK   cell self tolerance, responsiveness and missing self recognition. Semin Immunol 2014;26(2):138-44.
  14. Seki M, Kohno S, Newstead MW, et al. Critical role of IL-1 receptor-associated kinase-M in regulating chemokine-dependent   deleterious    inflammation in murine influenza pneumonia. J Immunol 2010; 184(3):1410-18.
  15. Hamming I, Timens W, Bulthuis ML, Lely AT, Navis G, van Goor H. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. J Pathol 2004; 203(2):631-37.

More information: Takehiro Takahashi et al. Sex differences in immune responses, Science (2021). DOI: 10.1126/science.abe7199

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