Il farmaco antivirale plitidepsina è tra 10 e 100 volte più efficace contro SARS-CoV-2 rispetto a remdesivir

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Il farmaco antivirale plitidepsina è tra 10 e 100 volte più efficace contro SARS-CoV-2, inclusa la nuova variante britannica, rispetto al farmaco approvato dall’NHS remdesivir, trova nuove ricerche precliniche che coinvolgono scienziati dell’UCL.

Nell’ambito di una collaborazione sul coronavirus con ricercatori statunitensi, a un team dell’UCL è stato chiesto di testare l’efficacia del farmaco plitidepsina sul ceppo mutante variante britannico B.1.1.7 appena identificato.

Il braccio britannico dello studio, pubblicato sul server di pre-stampa bioRxiv, ha rilevato che la plitidepsina era circa 10 volte più potente di remdesivir in vitro (nelle cellule epiteliali umane) – nel ridurre l’infettività B.1.1.7.

Questa ricerca dell’UCL rispecchia i risultati del braccio più ampio dello studio con sede negli Stati Uniti, che è stato sottoposto a revisione tra pari ed è stato condotto da collaboratori presso il Quantitative Biosciences Institute (QBI), parte dell’Università della California a San Francisco, e il Icahn School of Medicine al Mount Sinai, New York (ISMMS).

Per il documento condotto dagli Stati Uniti, pubblicato su  Science , i ricercatori hanno esaminato numerosi farmaci clinicamente approvati, al fine di identificare quelli con attività inibitoria contro SARS-CoV-2. In particolare, cercavano “terapie dirette dall’ospite”, quelle che prendono di mira le proteine ​​dell’ospite (umane), piuttosto che le proteine ​​del virus, che di solito sono mirate a inibire l’infezione.

La plitidepsina, nota anche come Aplidin, è un nuovo farmaco approvato dall’Australian Regulatory Agency per il trattamento del mieloma multiplo e fa parte di numerosi altri studi clinici sul cancro di fase II / III in tutto il mondo.

Il braccio statunitense dello studio ha scoperto che la plitidepsina era 27,5 volte più potente di remdesivir in vitro, nell’inibire (prevenire ulteriori infezioni) SARS-CoV-2, il virus che causa COVID-19. Questa ricerca è stata condotta anche in vitro – nelle cellule del laboratorio, non nei pazienti.

Inoltre, lo studio ha scoperto che la plitidepsina era 100 volte più efficace del remdesivir nel ridurre la replicazione virale nei polmoni e ha dimostrato la capacità di ridurre l’infiammazione polmonare, uno degli effetti collaterali più gravi di COVID-19. Questo elemento è stato condotto in vitro in un modello murino consolidato di cellule polmonari umane.

Il braccio UCL dello studio ha studiato solo la variante britannica e ha trovato un’attività antivirale comparabile in vitro contro B.1.1.7, ma non ha misurato l’infiammazione polmonare.

L’autore senior, il professor Greg Towers (UCL Infection & Immunity) ha dichiarato: “Questi studi dimostrano che la plitidpesina è un inibitore molto potente della SARS-CoV-2 ed è significativamente più efficace del remdesivir ampiamente approvato contro i lignaggi sia precoci che più recenti del virus.

“Ma il punto di forza più importante è che prende di mira una proteina ospite piuttosto che una proteina virale. Questo è davvero eccitante; mirando a una proteina ospite (umana), l’efficacia della plitidpesina non sarà alterata dalle varianti mutanti in SARS-CoV-2.

“Ora disponiamo di un’ampia gamma di farmaci approvati con attività contro il virus e possiamo considerare di utilizzarli direttamente e migliorarli. È anche realistico aspettarsi che alcuni di questi farmaci siano efficaci contro una serie di coronavirus zoonotici “.

I ricercatori dicono che la plitidpesina dovrebbe ora essere ulteriormente valutata come terapia COVID-19.

Il braccio statunitense dello studio ha anche valutato la dinamica tra gli effetti antivirali di plitidepsina e remdesivir quando usati insieme in vitro. Questa analisi ha suggerito che la plitidepsina ha un effetto additivo con remdesivir e sarebbe un potenziale candidato da considerare in una terapia combinata.

L’autrice corrispondente, la professoressa associata Clare Jolly (UCL Infection & Immunity), ha aggiunto: “Questi risultati evidenziano l’importanza di un continuo sviluppo di terapie dirette dall’ospite per combattere le epidemie di varianti di coronavirus attuali e future”.

Nello studio UCL, le cellule epiteliali umane, infettate con la variante britannica B.1.1.7, sono state trattate con plitidepsina. In termini di base, i ricercatori hanno scoperto che ci voleva 10 volte meno plitidepsina, rispetto a remdesivir, per ridurre della metà l’infezione. Significa che la plitidepsina è 10 volte più potente.

Lo stesso esperimento è stato condotto dal braccio statunitense e ha scoperto che la plitidepsina era 27,5 volte potente. I ricercatori negli Stati Uniti hanno anche effettuato test simili su un modello murino di polmoni, che hanno scoperto che la plitidepsina era 100 volte più efficace. I ricercatori affermano che questi risultati indicano la stessa conclusione che la plitidepsina è significativamente più potente.


L’azienda biotecnologica PharmaMar, con sede a Madrid (Spagna) e focalizzata  sull’oncologia,  riporta risultati positivi per la plitidepsina (Aplidin®; formalmente nota come deidrodidemnina B) contro il coronavirus HCoV-229E, un genere di virus a RNA con senso positivo a filamento singolo e avvolti noti come Famiglia Coronaviridae che appartiene all’ordine dei Nidovirales

L’HCoV-229E è collegato ai comuni sintomi del raffreddore negli adulti sani. I bambini più piccoli e gli anziani, nonché i pazienti immunocompromessi e i pazienti con comorbidità sono considerati (estremamente) vulnerabili allo sviluppo di  infezioni del tratto respiratorio inferiore  (LRTI). In alcuni casi all’HCoV-229E sono stati attribuiti LRTI gravi e pericolosi per la vita.

COVID19
I   risultati degli studi in vitro sulla plitidepsina sul coronavirus umano HCoV-229E, che ha un meccanismo di moltiplicazione e propagazione molto simile a COVID19, sono stati positivi con una potenza di ordine nanomolare.

Questi studi sono stati condotti presso il  Centro nazionale di biotecnologia  (Centro Nacional de Biotecnología) del  Consiglio nazionale delle ricerche spagnolo  (CSIC) da Luis Enjuanes, MD, Isabel Solá, MD, e Sonia Zúñiga, Ph.D.

Questi risultati confermano l’ipotesi che l’obiettivo terapeutico della plitidepsina, che include il  fattore di allungamento eucariotico 1A  (EF1A), sia la chiave per la moltiplicazione e la diffusione del virus. [1]

Come parte della fase successiva nello sviluppo del farmaco e nell’approvazione normativa del farmaco per questa indicazione, PharmaMar contatterà le autorità di regolamentazione per analizzare le possibilità di studi su pazienti infetti da COVID19.

Agente
antitumorale La plitidepsina è un agente antitumorale di origine marina. Il farmaco è un  depsipeptide ciclico  originariamente isolato dal tunicato marino  Aplidium albicans  ed è prodotto commercialmente per sintesi chimica. [2]

Il farmaco sperimentale mostra un ampio spettro di attività antitumorali, inclusa l’induzione dell’apoptosi e l’arresto del ciclo cellulare G1 / G2.

Nella ricerca in corso, la plitidepsina ha mostrato un’attività riproducibile contro una varietà di linee cellulari maligne, comprese leucemie e linfomi. Uno studio di fase II ha valutato la plitidepsina in 67 pazienti, che includevano 34 pazienti con linfoma periferico a cellule T (PTCL) recidivante / refrattario. Dei 29 pazienti valutabili con PTCL non cutaneo, sei pazienti hanno dimostrato una risposta obiettiva alla plitidepsina (due CR e quattro PR; ORR = 20,7%) con una PFS mediana e una durata della risposta di 1,6 e 2,2 mesi, rispettivamente.

Studi clinici hanno anche dimostrato un’attività anti-mieloma anche nei mielomi resistenti ad altri agenti.

Studi in vitro  hanno dimostrato che la plitidepsina ha attività anti-mieloma contro 19 linee cellulari di mieloma multiplo, comprese le cellule resistenti agli agenti anti-mieloma frequentemente utilizzati in clinica (es. Melfalan, doxorubicina, derivati ​​talidomide e desametasone) e cellule primarie di mieloma multiplo isolate da pazienti (13 su 16 hanno mostrato una risposta alla plitidepsina). [3]

I ricercatori hanno anche dimostrato che la plitidepsina prende di mira il  fattore di allungamento eucariotico  1A2 (EF1A2), che è sovraespresso nelle cellule di mieloma multiplo. Dal punto di vista meccanico, gli scienziati hanno identificato diversi percorsi che mediano gli effetti della plitidepsina sulla vitalità delle cellule di mieloma multiplo. [3]

Meccanismo d’azione La
plitidepsina induce l’apoptosi nelle cellule di mieloma multiplo, che coinvolge l’attivazione della segnalazione della chinasi terminale NH (2) p38 e c-jun, la traslocazione Fas / CD95 alle zattere lipidiche e, infine, l’attivazione della caspasi. L’agente sperimentale riduce anche la proliferazione di cellule di mieloma multiplo, un effetto mediato dalla soppressione di diversi geni proliferativi. [3]

In uno studio registrativo di fase III su pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario, la plitidepsina in combinazione con desametasone (Dex) ha ridotto significativamente il rischio di progressione o morte rispetto a Dex da solo.

La plitidepsina è stata approvata da TGA in Australia per il trattamento del mieloma multiplo in combinazione con desametasone per i pazienti che recidivano dopo tre linee di trattamento, inclusi gli inibitori del proteasoma o gli immunomodulatori.

Studi clinici
Studio di plitidepsina (Aplidin®) in combinazione con bortezomib e desametasone in pazienti con mieloma multiplo –  NCT02100657
Aplidin – Desametasone nel mieloma recidivante / refrattario (ADMYRE) –  NCT01102426
Studio di plitidepsina in associazione con Soracfenib solido o Linfomi –  NCT00788099
A Study of Aplidin (Plitidepsin) 3 ore iv in soggetti con mieloma multiplo recidivante o refrattario –  NCT00229203

Riferimenti
[1] Sasikumar AN, Perez WB, Kinzy TG. I molti ruoli del complesso fattore 1 di allungamento eucariotico. Wiley Interdiscip Rev RNA. 2012; 3 (4): 543–555. doi: 10.1002 / wrna.1118
[2] Cragg GM, Newman DJ. Fonti di prodotti naturali dei farmaci: piante, microbi, organismi marini e animali. In: Chimica farmaceutica completa II | Pagine 355-403 | Lavoro di riferimento | 2a edizione | 2007. ISBN  978 0 08 045044 5 . Pubblicato da Elsevier Science.
[2] Delgado-Calle J, Kurihara N, Atkinson EG, et al. L’aplidina (plitidepsina) è un nuovo agente anti-mieloma con una potente attività anti-riassorbimento mediata da effetti diretti sugli osteoclasti. Oncotarget. 2019; 10 (28): 2709–2721. Pubblicato il 12 aprile 2019. Doi: 10.18632 / oncotarget.26831 [ Articolo ]


Ulteriori informazioni:  Ann-Kathrin Reuschl et al. Le terapie dirette dall’ospite contro la SARS-CoV-2 di linea precoce mantengono l’efficacia contro la variante B.1.1.7, (2021). DOI: 10.1101 / 2021.01.24.427991

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