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La vitamina C ad alte dosi nei pazienti con COVID-19 in condizioni critiche mostra un potenziale segnale di beneficio nell’ossigenazione migliorando la PaO2 / FiO2

L’infezione da coronavirus 2 (SARS-CoV-2) della sindrome respiratoria acuta grave è diventata un problema sanitario globale [1, 2].

Mentre la maggior parte dei pazienti presentava sintomi lievi e non necessitava nemmeno di ospedalizzazione [3], quasi il 30% dei pazienti adulti soffre di polmonite grave e sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), spesso associata a sepsi o shock settico, e a più organi ( insufficienza renale, epatica e cardiaca).

I pazienti con ARDS e complicanze sistemiche richiedono cure critiche e comportano un maggior rischio di morte [4, 5, 6]. A causa della mancanza di farmaci efficaci contro SARS-COV-2, la gestione principale è la terapia di supporto.

Simile alla fisiopatologia dell’ARDS correlata alla sindrome respiratoria acuta grave (SARS), l’infezione da SARS-CoV-2 stimola il sistema immunitario innato, provocando numerosi tipi di rilascio di citochine, ovvero una “tempesta di citochine”, che induce una risposta infiammatoria sistemica [7, 8] e insufficienza multiorgano [9, 10].

Uno studio retrospettivo sulla SARS ha suggerito che il peggioramento dopo 2 settimane non era correlato a replicazione virale incontrollata, ma correlato a danno immunopatologico [11]. Pertanto, la sola terapia antivirale può essere insufficiente per trattare i pazienti con COVID-19.

La vitamina C (acido ascorbico, ascorbato) funziona come un potente antiossidante idrosolubile eliminando direttamente i radicali liberi dell’ossigeno e agendo come cofattore essenziale per la produzione di catecolamine, vasopressina e cortisolo nel corpo umano [12].

La vitamina C si trova anche in alte concentrazioni nei leucociti ed è implicata in diverse risposte e funzioni immunitarie [13].

Prove emergenti negli studi preclinici hanno indicato che la vitamina C ha svolto un ruolo cruciale nel migliorare gli effetti dell’infiammazione inibendo la produzione di citochine proinfiammatorie, aiutando l’immunoregolazione, neutralizzando le specie reattive dell’ossigeno (ROS) e proteggendo le cellule ospiti [14, 15].

L’ipovitaminosi C era onnipresente nei pazienti critici e circa il 40% dei pazienti presentava una grave carenza [16], mentre il basso livello sierico di vitamina C non può essere corretto con l’integrazione orale a causa di problemi di farmacocinetica [17].

In una recente ricerca, su 18 pazienti adulti in terapia intensiva COVID-19 che soddisfacevano i criteri ARDS, il 94,4% aveva livelli di vitamina C non rilevabili e 1 paziente aveva livelli bassi [18].

Pertanto, la vitamina C per via endovenosa ad alte dosi (HDIVC) è stata aggiunta alla terapia standard di pazienti critici in studi recenti, come sepsi [19,20,21], ARDS [21, 22], cardiochirurgia [23] e bruciare [24].

I risultati hanno mostrato che l’HDIVC era sicuro per i pazienti critici e riduceva significativamente il supporto vasopressore [25], il danno d’organo limitato [26], riduceva la durata della ventilazione meccanica [27] e la permanenza in terapia intensiva [28] e sicurezza / fattibilità nella sepsi grave [19]. Inoltre, la vitamina C ha un’attività antivirale diretta aspecifica in vitro [29], sebbene non sia chiaro se questo conferisca protezione agli esseri umani con COVID-19.

Pertanto, abbiamo ipotizzato che l’HDIVC insieme ai trattamenti convenzionali migliorerebbe i risultati per i pazienti adulti ammessi in terapia intensiva a causa di COVID-19 grave, prevenendo le tempeste di citochine e riducendo le lesioni ai polmoni e ad altri organi. In questo contesto, abbiamo condotto questo studio clinico multicentrico, randomizzato, in cieco per fornire una strategia terapeutica per i pazienti critici con COVID-19.

Metodi
Questo studio è uno studio multicentrico randomizzato approvato dal comitato etico dell’ospedale Zhongnan dell’Università di Wuhan (n. 2020001). Questo studio è stato condotto nelle ICU dell’ospedale Zhongnan dell’Università di Wuhan, dell’ospedale Leishenshan (Thunder God Mountain) e dell’ospedale Taihe dal 14 febbraio 2020 al 29 marzo 2020. Le ICU specificamente per COVID-19 dall’ospedale Zhongnan e dall’ospedale Leishenshan sono stati gestiti dalla stessa squadra. Lo studio è stato registrato sul sito Web di ClinicalTrials.gov (ID: NCT04264533; registrato il 14 febbraio 2020) prima del reclutamento dei pazienti.

Arruolamento dei
pazienti I pazienti sono stati sottoposti a screening e arruolati dopo l’ammissione alle tre ICU. I pazienti a cui era stata diagnosticata una grave polmonite correlata alla SARS-CoV-2, che apparivano o che presentavano un rischio elevato di lesioni a più organi sarebbero stati trasferiti in terapia intensiva. Sono stati soddisfatti i seguenti criteri di inclusione: (1) età ≥ 18 e <80 anni; (2) RT-PCR positivo per SARS-CoV-2; (3) polmonite confermata da imaging toracico e ricovero in terapia intensiva; (3) PaO2 / FiO2 (P / F) <300 mmHg.

I criteri di esclusione erano l’allergia alla vitamina C, la gravidanza o l’allattamento al seno, la durata attesa della sopravvivenza <24 ore e la precedente storia di deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi o malattia polmonare allo stadio terminale. Sono stati esclusi anche i pazienti che erano già stati arruolati in altri studi clinici. Se questi criteri sono stati soddisfatti entro 48 ore dal ricovero in terapia intensiva, il consenso informato è stato ottenuto dai pazienti o dai loro familiari. Il motivo era che l’efficacia dei trattamenti non poteva essere valutata con tempi di trattamento limitati.

Randomizzazione, allocazione e accecamento A
ciascuna ICU è stata assegnata una tabella numerica casuale indipendente generata da Microsoft Excel 2019 dal solo investigatore principale. Ogni tabella aveva numeri uguali di 1 e 2, che rappresentavano rispettivamente il gruppo placebo (infusione di acqua batteriostatica) e il gruppo di trattamento (HDIVC). L’elenco casuale generato è stato memorizzato dal ricercatore principale che non era coinvolto nel trattamento dei pazienti e nascosto agli altri ricercatori. Quando un paziente veniva trasferito in terapia intensiva e soddisfaceva i criteri di arruolamento, il medico in servizio informava il ricercatore principale e riceveva un numero dall’elenco.

Quindi, i partecipanti sono stati arruolati nel gruppo corrispondente secondo l’ordine cronologico di reclutamento in terapia intensiva. Il raggruppamento e l’intervento erano sconosciuti ai partecipanti e agli investigatori responsabili della raccolta dei dati e dell’analisi statistica. L’iniezione di VC e l’acqua sterile per iniezione erano entrambe incolori e contenute nelle stesse siringhe marroni con segni diversi e senza spiegazioni sulla siringa per assicurarsi che i pazienti non potessero distinguere il trattamento che ricevono.

Interventi dello studio
I pazienti sono stati randomizzati a ricevere vitamina C o placebo entro 48 ore dal ricovero in terapia intensiva. Per controllare accuratamente le velocità di infusione e non influenzare la gestione dei fluidi dei pazienti gravi, abbiamo infuso vitamina C o placebo tramite cateterismo venoso centrale controllato da una pompa.

I gruppi di studio in questo studio erano (1) HDIVC: 24 g di vitamina C al giorno. I pazienti sono stati infusi con 12 g di vitamina C diluita in 50 ml di acqua batteriostatica ogni 12 ore ad una velocità di 12 ml / ora mediante pompa di infusione per 7 giorni. (2) Placebo: 50 ml di acqua batteriostatica infusa ogni 12 ore alla stessa velocità. Gli interventi dello studio sono stati avviati lo stesso giorno del consenso informato e della randomizzazione. La preparazione, il trasporto, la conservazione e l’uso delle terapie (VC e acqua batteriostatica per preparazioni iniettabili) erano in linea con il protocollo di gestione dei farmaci in ciascun ospedale.

Trattamenti generali e procedura standard dei supporti di ventilazione
Inoltre, altri trattamenti generali hanno seguito le ultime linee guida COVID-19 [30]. Oseltamivir e azitromicina erano generalmente usati nel reparto comune. Dopo il ricovero in terapia intensiva, è stata applicata eparina molecolare a basso peso per la prevenzione del trombo venoso profondo. La piperacillina / tazobactam è stata utilizzata per i pazienti che ricevevano intubazione tracheale.

Se i pazienti hanno mostrato i sintomi di un rapido deterioramento dell’ipossiemia, grave ARDS o shock settico, si può prendere in considerazione l’idrocortisone (1 mg / kg / die).

Supporto respiratorio (IMV, NIV e HFNC) è stato fornito a pazienti con insufficienza respiratoria ipossica e ARDS. Se l’insufficienza respiratoria non poteva essere migliorata o peggiorata continuamente entro un breve periodo di tempo dopo l’uso di HFNC o NIV, veniva eseguita l’intubazione e veniva applicato l’approccio della ventilazione protettiva polmonare. L’ECMO è stata considerata la terapia di salvataggio quando l’ipossiemia refrattaria era difficile da correggere con la ventilazione polmonare protettiva [4].

Quando le funzioni respiratorie dei pazienti sono migliorate ed erano pronti per lo svezzamento dai ventilatori, è stato eseguito il test di respirazione spontanea (SBT). Dopo che l’SBT è stato superato, è stato considerato il ventilatore invasivo da rimuovere con l’estubazione del tubo endotracheale.

Rischi ed eventi
avversi Gli eventi avversi (EA) correlati a HDIVC includevano (1) nausea o vomito durante o dopo l’infusione di VC; (2) disturbo elettrolitico; e (3) danno renale acuto, come descritto da Khoshnam-Rad [31]. Gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi (SAE) sono stati osservati e seguiti in conformità alle linee guida di buona pratica clinica emesse dalla National Medical Products Administration della Repubblica Popolare Cinese.

Se durante l’infusione si osservavano eventi avversi gravi, l’infusione veniva interrotta immediatamente e i segni vitali del paziente venivano attentamente monitorati. Tutti gli eventi avversi e gli eventi avversi sono stati registrati in dettaglio ed è stata analizzata la relazione causale tra l’infusione e gli eventi avversi.

Raccolta e gestione dei
dati I dati di base, che includevano dati demografici, antropometrici, condizioni di comorbilità, segni vitali, punteggi di Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) e Glasgow Coma Scale (GCS), sono stati ottenuti il ​​giorno della randomizzazione. I dati di laboratorio, i punteggi SOFA (Sequential Organ Failure Assessment), PaO2 / FiO2 e altri trattamenti utilizzati sono stati monitorati nei giorni 1, 3 e 7 (il giorno 1 è stato definito come il giorno della prima somministrazione del farmaco in studio).

L’outcome primario dello studio era la ventilazione meccanica invasiva (IMV) giorni liberi in 28 giorni (IMVFD28). Gli esiti secondari includevano la mortalità a 28 giorni, le funzioni degli organi e i parametri infiammatori, tra cui la conta dei globuli bianchi, la conta dei neutrofili, la conta dei linfociti, la procalcitonina, l’interleuchina-6 (IL-6) e la proteina C-reattiva (CRP). La disfunzione multiorgano è stata valutata utilizzando i punteggi SOFA.

Inoltre, i giorni vasopressori, i giorni di supporto respiratorio (inclusa ventilazione meccanica invasiva e non invasiva), IMVFD28, tasso di miglioramento delle condizioni del paziente, tasso di deterioramento delle condizioni del paziente, durata della ricovero in terapia intensiva e ospedaliera, terapia intensiva e mortalità ospedaliera sono stati registrati come esiti secondari aggiuntivi di questo ricerca. Gli IMVFD28 sono stati definiti come il numero di giorni in cui un paziente è stato estubato dopo il reclutamento fino al giorno 28.

Se il paziente è morto con MV, è stato assegnato un valore pari a zero. Il deterioramento delle condizioni del paziente è stato definito come il paziente che necessitava di HFNC o NIV il giorno 1 e che necessitava di ECMO o IMV, o di morire, dopo 7 giorni di trattamento. Il miglioramento delle condizioni del paziente è stato definito come il paziente che necessitava di ECMO o IMV il giorno 1 e che passava a HFNC, NIV o dimesso dall’ICU dopo 7 giorni di trattamento.

Il P / F è stato calcolato in base alla PaO2 / FiO2 e scegliamo i valori più bassi registrati nel giorno specifico. Tutti i dati sono stati raccolti dal sistema informativo clinico di tre ICU. Lo shock settico è stato identificato secondo le linee guida internazionali per la gestione della sepsi e dello shock settico (2016).

Il danno renale acuto è stato identificato secondo la definizione Kidney Disease: Improving Global Outcomes. Il danno cardiaco acuto è stato definito come i livelli sierici di troponina I erano al di sopra del limite di riferimento superiore del 99 ° percentile o nuove anomalie sono state mostrate nell’elettrocardiografia e nell’ecocardiografia. Insufficienza epatica acuta (ALF), definita come coagulopatia (INR ≥ 1,5), encefalopatia epatica e insorgenza inferiore a 26 settimane in un paziente senza malattia epatica cronica sottostante. I disturbi della coagulazione sono stati definiti come la presenza di D-dimero> 0,24 mg / L o FDP> 5 mg / L.

Analisi statistica
La dimensione del campione è stata calcolata in base all’endpoint primario, poiché questo studio è iniziato nella fase iniziale del COVID-19, mancavano tali dati preliminari e la dimensione del campione è stata infine calcolata dai precedenti studi sull’ARDS [21]. Abbiamo utilizzato la formula del test di non inferiorità per calcolare la dimensione del campione con un tasso di errore unilaterale (α) del 2,5%, una potenza dell’80% e un tasso di prelievo del 10% e la dimensione del campione prevista era 140.

Con il controllo dell’epidemia, questo studio è stato interrotto in anticipo e il numero di pazienti COVID-19 qualificati non ha soddisfatto la dimensione del campione prevista. Pertanto, abbiamo considerato questa prova come la prova pilota. Le variabili numeriche sono descritte come la media con deviazione standard (SD) o mediana con intervallo interquartile (IQR) in base alla distribuzione e sono state confrontate con il test t / test U di Mann – Whitney.

I dati di categoria sono rappresentati come frequenze e proporzioni e confrontati con il test Chi-quadrato e il test esatto di Fisher. L’analisi primaria intent-to-treat includeva tutti i partecipanti randomizzati. Per le variabili di risultato, l’hazard ratio e l’IC al 95% sono stati stimati dal modello di rischio proporzionale di Cox per la mortalità e gli odds ratio con l’IC al 95% sono stati calcolati mediante regressione logistica binaria per le altre variabili.

L’analisi di Kaplan-Meier è stata utilizzata per stimare la mortalità a 28 giorni per riflettere le differenze di sopravvivenza iniziali per i due gruppi e le curve di sopravvivenza sono state confrontate con il test di Wilcoxon. Le analisi di sopravvivenza sono state ulteriormente eseguite nel sottogruppo con punteggio SOFA superiore a 2.

Il test era a due code e un valore P <0,05 è stato considerato statisticamente significativo. SPSS 20.0 e GraphPad Prism 8.0 sono stati utilizzati per completare l’elaborazione dei dati e l’analisi statistica.

Risultati
Caratteristiche basali dei pazienti
Sono stati identificati 66 pazienti in totale (Fig. 1), 56 dei quali sono stati arruolati e randomizzati in questo studio dal 14 febbraio 2020 al 29 marzo 2020. I pazienti sono stati arruolati nel Leishenshan (Thunder God Mountain) Hospital (39 pazienti), Zhongnan Hospital of Wuhan University (11 pazienti) e Taihe Hospital of Hubei University of Medicine (6 pazienti).

Tutti i partecipanti (56) sono stati inclusi nell’analisi primaria di intent-to-treat, 50 (89,2%) hanno ricevuto l’intero ciclo di trattamento di 7 giorni, 4 (7,14%) hanno ricevuto solo 5 o 6 giorni di trattamento a causa della dimissione dall’ICU , e 2 di loro solo hanno ricevuto il trattamento per meno di 3 giorni a causa di morte prematura del processo naturale. Le tabelle 1 e 2 mostrano le caratteristiche demografiche e cliniche di base dei 56 pazienti.

Fig. 1
Fig. 1
Da: studio pilota di vitamina C ad alte dosi in pazienti con COVID-19 in condizioni critiche

Tabella 1 Caratteristiche di base dei pazienti intent-to-treat

Da:  studio pilota di vitamina C ad alte dosi in pazienti con COVID-19 in condizioni critiche

VariabileTutti i pazienti ( n  = 56)Vitamin C (n = 27)Placebo (n = 29) Valore P.
Demografia
 Età, anni66.7 ± 12.766.3 ± 11.267.0 ± 14.30.86
 Gender, male, n, %36(66.1)15(55.6)22(75.9)0.09
 Altezza (cm168.8 ± 6.6167.0 ± 6.9170.8 ± 5.80.08
 Peso (kg62.0 ± 10.559.7 ± 11.264.4 ± 9.40.16
Centri
 Ospedale Zhongnan dell’Università di Wuhan,  n ,%11(19.6)5(18.5)6(20.6)
 Ospedale Leishenshan (Thunder God Mountain),  n ,%39(69.6)19(70.4)20(69.0)
 Ospedale di Taihe,  n ,%6(10.7)3(11.1)3(10.3)
Condizioni generali il giorno della randomizzazione
 Temperatura massima, ℃37.4 ± 1.037.3 ± 0.837.4 ± 1.10.65
 Frequenza cardiaca più alta, tempi / min92.4 ± 18.595.3 ± 19.289.8 ± 17.80.27
 MAP più bassa, mmHg91.0 ± 17.988.4 ± 16.693.4 ± 18.90.49
 Highest RR, times/min25[20–36]25[21–31]24[20–30]0.19
 SPO 2 più basso ,%93[88–98]93[81–98]93[90–97]0.93
 Punteggio APACHE II13.5[10.3–15.8]14.0[11.0–16.0]13.0[9.5–15.0]0.24
 Punteggio GCS15.0[14.5–15.0]15.0[13.0–15.0]15.0[15.0–15.0]0.75
Comorbidità, n,%
 Diabete17(30.4)8(29.6)9(32.1)0.57
 Ipertensione25(44.6)10(37.0)15(51.7)0.20
 Malattia coronarica12(21.4)4(14.80)8(27.6)0.33
 Malattia polmonare cronica3(5.4)1(3.7)2(6.9)1.00
 Fallimento renale cronico1(1.8)1(3.7)0(0.0)0.48
 Tumore maligno3(5.4)3(11.1)0(0.0)0.11
 Malattie del sistema nervoso11(20.4)7(25.9)4(13.8)0.32
Durata mediana dei sintomi prima della terapia HDIVC, giorni17.0[11.0–25.0]22.0[11.0–33.0]15.0[11.0–22.0]0.18
Altri trattamenti durante la terapia HDIVC di 7 giorni
 Uso di corticosteroidi,  n ,%18(32.1)8(36.4)10(38.5)1.00
 Antibiotico,  n ,%51(91.1)24(92.3)27 (96.4)1.00
Bilancio idrico netto, mL / 24 h
 Giorno 1190[-1487–662]252[-252–810]155[-520–499]0.39
 Giorno 2156[-349 -653]192[-508–883]121[-90 -577]0.94
 3 ° giorno62[-703–768]-240[-1004 -233]463[5–1351]0.02
  1. I dati sono stati espressi come media ± deviazione standard, come mediana [intervallo interquartile] o come numeri (percentuale). I confronti sono stati eseguiti utilizzando il test t di Student, Wilcoxon-Man-Whitney, Chi-quadrato o l’esatto di Fisher
  2. Deviazione  standard SD ,   intervallo interquartile IQR ,  APACHE  Acute Physiology and Chronic Health Evaluation,  GCS  Glasgow Coma Scale,  HDIVC  high dose endovenosa vitamina C

Tabella 2 Risultati in uno studio su HDIVC in pazienti con COVID-19

Da:  studio pilota di vitamina C ad alte dosi in pazienti con COVID-19 in condizioni critiche

VariabileGiornoVitamin C (n = 27)Placebo ( n  = 29)Difference, coefficient (95% CI)Valore P.
IMVFD28, giorni 26.0[9.0–28.0]22.0[8.5–28.0]1,3 (da – 4,7 a 7,2)0.57
Giorni IMV al giorno 28, giorni 1.5[0.0-19.0]6.0[0.0–16.0]– 0,8 (da – 6,4 a 4,9)0.60
HFNC giorni al giorno 28, giorni 0.5[0.0-8.3]2.0[0.0 -7.0]0,2 (da – 2,9 a 3,3)0.85
Giorni NIV al giorno 28, giorni 0.0[0.0 -3.3]0.0[0.0-1.8]1,2 (da – 1,2 a 3,7)0.68
Peggioramento delle condizioni dei pazienti, n,% 3(11.5)6(24.0)0,4 (da 0,1 a 1,7)0.19
Miglioramento delle condizioni dei pazienti, n,% 5(19.2)6(21.4)0,9 (da 0,2 a 3,3)0.84
Mortalità in terapia intensiva, n,% 6(22.2)11(37.9)HR 0,5 (da 0,2 a 1,5)0.20
Mortalità in terapia intensiva dei pazienti con SOFA ≥ 3, n,% 5(21.7)11(52.4)HR 0,2 (da 0,1 a 0,9)0.04
Soggiorno in terapia intensiva, giorni 22.9 ± 14.817.8 ± 13.35,0 (da – 2,5 a 12,7)0.20
Mortalità ospedaliera, n,% 6(22.2)11(37.9)HR 0,5 (da 0,2 a 1,5)0.20
Mortalità ospedaliera dei pazienti con SOFA ≥ 3, n,% 5(21.7)11(52.4)HR 0,2 (da 0,1 a 0,9)0.04
Soggiorno in ospedale, giorni 35.0 ± 17.032.8 ± 17.02,2 (da – 7,5 a 11,8)0.65
Mortalità a 28 giorni, n,% 6(22.2)10(34.5)HR 0,5 (da 0,2 a 1,8)0.31
Mortalità a 28 giorni di pazienti con SOFA ≥ 3, n,% 5(21.7)10(47.6)HR 0,3 (da 0,1 a 1,1)0.07
Punteggio SOFA     
 13.5[3–6.8]2.0[3.0–5.0]0,7 (da – 0,9 a 2,3)0.37
 34.0[2.0–8.0]4.0[3.0–7.0]– 0,3 (da – 2,6 a 1,9)0.50
 73.0[2.0–5.8]6.0[2.50–8.0]– 1,14 (da – 3,1 a 0,8)0.24
 △70.0[-2.75–1.0]0.0[–1.0–3.5]− 1.35(-3.04− 0.34)0.25
P / F più basso     
 1188.7 ± 95.4210.6 ± 128.534,6 (da – 91,9 a 48,0)0.53
 3217.3 ± 96.5189.5 ± 101.930,7 (da – 34,3 a 89,9)0.37
 7228.5 ± 72.6150.7 ± 75.322,1 (da 33,2 a 122,5)0.01
 △720.0 ± 96.68− 51.88 ± 150.7241.02(5.92-172.45)0.04
MAP più bassa     
 188.4 ± 16.693.4 ± 18.9− 3.34(− 13.08 -6.38)0.49
 387.6 ± 12.4291.00 ± 14.00− 3.40(− 10.74 -3.94)0.36
 787.74 ± 14.2488.77 ± 10.97− 1.03(− 8.58 -6.53)0.79
Supporto vitale avanzato, n,%     
CRRT     
 11(3.8)3(10.7)OPPURE 0,3 (da 0,0 a 3,5)0.61
 73(12.5)1(3.8)OPPURE 3,57 (da 0,4 a 36,9)0.34
ECMO     
 11(3.8)2(7.1)OPPURE 0,5 (da 0,0 a 6,0)1.00
 70(0.0)2(9.1)OPPURE 0,5 (da 0,4 a 0,7)0.50
Categoria supporto ossigeno     
HFNC     
 17(25.9)11(37.9)OPPURE 0,6 (da 0,2 a 1,8)0.40
 711(47.8)9(39.1)OPPURE 14,3 (da 0,4 a 4,6)0.77
VIN     
 17(25.9)7(24.1)OPPURE 1,1 (da 0,3 a 3,7)1.00
 77(30.4)2(8.7)OPPURE 4,6 (da 0,8 a 25,2)0.14
IMV     
 111(40.7)12(41.3)OPPURE 1,0 (da 0,3 a 2,9)1.00
 710(43.5)11(47.8)OPPURE 0,8 (da 0,3 a 2,7)1.00
Complicazioni, n,%     
Shock settico9(34.6)8(28.6)OPPURE 1,3 (da 0,4 a 2,4)0.77 
Lesione cardiaca acuta7(26.9)13(48.1)OPPURE 0,4 (da 0,1 a 1,3)0.16 
Danno epatico acuto12(48.0)13(48.1)OPPURE 1.0 (da 0,3 a 3,0)1.00 
Lesione renale acuta3(12.0)6(22.2)OPPURE 0,5 (da 0,1 a 2,2)0.50 
Disturbi della coagulazione9(34.6)7(25.9)OPPURE 1,5 (da 0,5 a 5,0)0.56 
  1. I dati sono stati espressi come media ± deviazione standard, come mediana [intervallo interquartile] o come numeri (percentuale). Hazard ratio e 95% CI sono stati stimati dal modello di rischio proporzionale di Cox. L’odds ratio con 95% CI è stato calcolato mediante regressione logistica binaria per il resto. La differenza assoluta è stata espressa come percentuale con l’intervallo IC 95%. I valori di P sono stati calcolati mediante regressione logistica. △ 7 indica la differenza tra il valore dal giorno 1 al giorno 7
  2. IMVFD28  invasive giorni meccanici privo di ventilazione in 28 giorni,  HDIVC  alta dose endovenosa di vitamina C,  COVID-19  coronavirus malattia 2019,  SD  deviazione standard; IQR, intervallo interquartile; HR  hazard ratio,  OR  odds ratio,   intervallo di confidenza CI ,  SOFA  Sequential Organ Failure Assessment,  P / F  PaO 2 / FiO 2 ,  MAP  pressione arteriosa media; CRRT, terapia sostitutiva renale continua,   ossigenazione extracorporea della membrana ECMO ,   cannula nasale HFNC ad alto flusso,  IV ventilazione invasiva; IMV, ventilazione meccanica invasiva, ventilazione meccanica   non invasiva NIV ,   unità di terapia intensiva ICU

L’età media dei pazienti in studio era di 66,7 ± 12,7 anni e il 66,1% dei pazienti era di sesso maschile. Il punteggio APACHE II di tutti i pazienti era 13,5 (IQR, 10,2-15,7), senza differenze tra i gruppi. La comorbilità più comune è stata l’ipertensione (44%), seguita da diabete (30%) e malattia coronarica (22%). Il tempo medio dall’inizio dei sintomi all’inizio del trattamento con HDIVC è stato di 17 (11-25) giorni. Non sono state osservate differenze significative nei segni vitali, nei risultati di laboratorio, nella gravità della malattia o nei trattamenti tra i gruppi al basale.

Esito primario
L’IMVFD28 era di 26,0 giorni [9,0–28,0] nell’HDIVC e 22,0 giorni [8,50–28,0] nel gruppo placebo, ma questa differenza non era statisticamente significativa (P = 0,57, HR, CI: 4,8 [-4,7 a 7,2] ) (Fig.2). Il calcolo post hoc della potenza per IMVFD28 era 0,3.

figura 2
L’IMVFD28 nel gruppo di vitamina C per via endovenosa ad alto dosaggio e placebo. L’IMVFD28 era di 26,0 giorni [9,0–28,0] nell’HDIVC e di 22,0 giorni [8,5–28,0] nel gruppo placebo, ma questa differenza non era statisticamente significativa (P = 0,57, CI 4,8 [-4,7-7,2]). Ventilazione meccanica invasiva IMV, vitamina C endovenosa ad alto dosaggio HDIVC

Risultati secondari L’
analisi di Kaplan-Meier è stata utilizzata per stimare la mortalità a 28 giorni e le curve di sopravvivenza sono state confrontate con il test di Wilcoxon (P = 0,27) tra tutti i pazienti arruolati con COVID-19. Nel frattempo, la regressione di Cox è stata utilizzata per i confronti (P ​​= 0,31, HR, 0,50 [95% CI 0,2-1,8]). L’infusione di HDIVC ha mostrato una tendenza alla riduzione della mortalità a 28 giorni (P = 0,06) nei pazienti più gravi (punteggio SOFA ≥ 3) utilizzando l’analisi di sopravvivenza univariata e la regressione di Cox ha mostrato risultati simili (P = 0,07, HR, 0,32 [95% CI 0.10–1.06]) (Fig. 3).

figure3
La mortalità a 28 giorni dalla randomizzazione (giorno 1) al giorno 28. un’analisi di Kaplan-Meier è stata utilizzata per stimare la mortalità a 28 giorni e le curve di sopravvivenza sono state confrontate con il test di Wilcoxon (P = 0,27) tra i pazienti con COVID-19 . La regressione di Cox è stata utilizzata per confronti multipli (P = 0,31, HR, 0,50 [95% CI 0,2-1,8]). b L’analisi di Kaplan – Meier è stata utilizzata per stimare la mortalità a 28 giorni e le curve di sopravvivenza sono state confrontate con il test di Wilcoxon (P = 0,06) tra i pazienti COVID-19 gravi (punteggio SOFA al basale ≥ 3). La regressione di Cox è stata utilizzata come confronti multipli (P = 0,07, HR, 0,32 [IC 95% 0,10-1,06]). Vitamina C endovenosa ad alto dosaggio HDIVC, malattia da coronavirus COVID-19 2019, SOFA Sequential Organ Failure Assessment

Come mostrato in Fig. 4, il punteggio SOFA mediano è aumentato da 2,0 a 6,0 nel gruppo placebo mentre è leggermente diminuito da 3,5 a 3,0 nel gruppo HDIVC il giorno 7. Tuttavia, non c’era alcuna differenza statisticamente significativa nei punteggi SOFA tra i due gruppi nei giorni 3 e 7. Durante il periodo di trattamento di 7 giorni, il P / F nel gruppo HDIVC è stato di 228,5 mmHg e 150,7 mmHg nel gruppo di controllo (IC 95% da 33,2 a 122,5; P = 0,01), ed è migliorato oltre tempo nel gruppo HDIVC (Fig.4).

Il delta P / F dal giorno 1 al giorno 7 è stato (20,0 ± 96,7 in HDVIC e. -51,9 ± 150,7 nel controllo, P = 0,04 (differenza 41,0 (5,9–172,5)). IL-6 nel gruppo HDIVC è sceso a 9,4 pg / ml, mentre è aumentato a 158,0 pg / ml nel gruppo placebo (IC 95% -301,7, -29,8; P = 0,04) il giorno 7. Non c’era alcuna differenza significativa in altri indicatori infettivi previsti e biomarcatori infiammatori tra i due (Tabella 3). Inoltre, la bilirubina totale era 8,40 nel gruppo HDIVC e 14,9 nel gruppo placebo (IC 95% da -18,3 a -0,6; P = 0,03, Tabella 3). La mortalità in terapia intensiva dei pazienti gravi (punteggio SOFA basale ≥ 3, n = 42) è stato migliorato nel gruppo HDIVC (P = 0,03, HR, 0,22 [95% CI 0,1-0,9]).

figure4
P/F and SOFA scores following high-dose intravenous vitamin C treatment. a The bars show the standard deviation (SD) of the mean. The P/F in both groups was approximately 200 at enrollment. After initiation of treatment, there was a steady rise in the P/F in the HDIVC group and a decline in the P/F in the placebo group (day 3: 217 vs. 189, 95% CI -34 to 90, P = 0.37; day 7: 229 vs. 151, 95% CI 33 to 122, P = 0.01). b △7 of P/F means the difference between the value from Day1 to Day7. Boxes represent the median and interquartile range (25th and 75th percentiles), and whiskers represent the range of values. The delta P/F ratio showed a different result in two groups (20.0 ± 96.68 vs. -51.88 ± 150.72, P = 0.04, 41.02 (5.92–172.45)). △7 was calculated by the difference between the value from Day 1 to Day 7. c The bars showed the interquartile range (IQR) of the median. There was no difference in the initial Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) scores of the 2 groups at baseline (vitamin C vs placebo, median, 3.5[3.0–6.8] vs 2.0 [3.0–5.0]). After 7-day treatment, the median of SOFA score increased from 2.0 to 6.0 in the placebo group and slightly decreased from 3.5 to 3.0 in the HDIVC group, but there was no difference between the 2 groups. d △7 of SOFA scores means the difference between the value from Day1 to Day7. Boxes represent the median and interquartile range (25th and 75th percentiles), and whiskers represent the range of values. The delta SOFA scores showed no significant difference in two groups (0.0[-2.75-1.0] vs. 0.0[-1.0-3.5], P = 0.25, CI -1.35(-3.04-0.34)). △7 was calculated by the difference between the value from Day 1 to Day 7. HDIVC high-dose intravenous vitamin C, SOFA Sequential Organ Failure Assessment, P/F PaO2/FiO2COVID-19 coronavirus disease 2019

Tabella 3 Risultati di laboratorio in uno studio clinico su HDIVC in pazienti con COVID-19

Da:  studio pilota di vitamina C ad alte dosi in pazienti con COVID-19 in condizioni critiche

VariabileGiornoVitamin C (n = 27)Placebo ( n  = 29)Difference, coefficient (95% CI) Valore P.
Conta dei leucociti, 10 919.5 ± 5.011.6 ± 7.2– 2,0 (da – 5,4 a -1,5)0.26
38.6[5.7–11.5]8.4[7.1–12.2]– 0,4 (da – 3,5 a 2,7)0.67
710.2 ± 6.79.6 ± 5.40,6 (da – 3,0 a 4,1)0.74
Conta dei neutrofili, 10 918.2 ± 4.810.2 ± 7.1– 2.0 (da – 5.3 a 1.4)0.24
36.2[4.5–10.5]7.1[5.7–9.9]– 0,5 (da – 3,5 a 2,5)0.50
78.1 ± 6.58.2 ± 5.5– 0,1 (da – 3,6 a 3,4)0.95
Rapporto neutrofili,%183.5 ± 9.685.8 ± 9.9– 2,3 (da – 7,7 a -3,1)0.39
385.7[77.1–91.4]83.3[75.5–91.8]4,0 (da – 6,3 a 14,4)0.70
778.5 ± 15.881.7 ± 11.5– 3,2 (da – 11,2 a 4,8)0.42
IL-6122.6[8.9–85.5]54.7[12.3–145.5]-6,2 (da -129,7 a 117,3)0.61
3113.1[21.8–288.7]37.2[5.6–85.3]92,4 (da – 25,1 a 210,0)0.07
719.4[10.6–29.2]158.0[15.3–259.6]– 165,8 (da – 301,7 a – 29,8)0.04
Conta dei linfociti, 10 910.6[0.4–1.0]0.5[0.4–1.0]0,1 (da – 0,2 a 0,4)0.49
30.6[0.3–1.0]0.71[0.5–1.1]– 2,6 (da – 8,6 a 3,4)0.50
70.8[0.4–1.1]0.7[0.4–1.0]1,1 (da – 0,8 a 3,0)0.25
Rapporto linfociti,%19.7 ± 7.08.1 ± 7.31,6 (da – 2,3 a 5,6)0.41
310.1 ± 9.28.7 ± 4.91,4 (da – 2,7 a 5,4)0.88
713.1 ± 11.36.8[5.1–13.4]3,3 (da – 2,1 a 8,8)0.23
PCT, ng / mL10.2[0.1–0.6]0.2[0.1–0.5]– 9,9 (da – 29,3 a 9,4)0.80
30.4[0.1–3.2]0.3[0.1–1.1]– 6,6 (da – 20,5 a 7,3)0.84
70.3[0.1–14.8]0.2[0.1–0.7]13,3 (da – 17,9 a 44,5)0.18
CRP, mg / L139.9[3.9–86.9]56.8[40.2–100.2]– 23,2 (da – 69,5 a 23,1)0.19
343.5[3.4- 65.7]66.3[29.8–107.4]– 4,8 (da – 68,1 a 58,5)0.28
729.5[11.0–110.9]30.2[2.3–131.7]− 12.6(− 75.3, 50.1)0.68
Total bilirubin, umol/L18.6[6.8- 15.6]10.8[7.4–18.3]– 1,5 (da – 7,3 a 4,4)0.28
38.4[6.7–16.1]14.9[9.9–25.5]– 9,7 (da – 18,3 a – 0,6)0.03
78.3[6.5–16.2]15.3[9.0–27.7]– 4,2 (da – 15,9 a 7,5)0.11
Creatinine, umol/L164.2[46.9–85.5]64.2[52.0 -81.7]26,4 (da – 50,9 a 103,7)0.57
360.3[37.7–80.4]70.35[49.80–100.9]2,5 (da – 39,9 a – 44,9)0.15
757.5[40.0–7]63.50[51.7–104.5]– 12,4 (da – 45,6 a 20,7)0.13
PANE, mmol / L17.11[4.48–11.10]6.50[4.9–9.9]9,3 (da – 8,8 a 27,4)0.84
37.6 ± 5.08.6[5.1–11.4]– 2,1 (da -5,2 a – 1,0)0.11
78.5 ± 5.77.8[5.1–10.5]– 0,7 (da – 4,1 a 2,7)0.48
PT, s113.3[12.4–14.6]12.9[12.5–13.8]– 0,6 (da – 2,4 a 1,2)0.97
313.9 ± 3.213.3[12.7–15.1]– 0,29 (da – 2,0 a 1,4)0.33
713.0 ± 2.613.1[12.4–14.6]– 0,3 (da – 1,7 a 1,1)0.08
  1. I dati sono stati espressi come media ± deviazione standard, come mediana [intervallo interquartile]. L’odds ratio con 95% CI è stato calcolato mediante regressione logistica binaria per il resto. I valori di P sono stati calcolati mediante regressione logistica
  2. SD  deviazione standard,  IQR  interquartile,  HR  HR =  O  odds ratio,  CI  intervallo di confidenza,  HDIVC  alta dose endovenosa di vitamina C,  COVID-19  coronavirus malattia 2019,  SD  deviazione standard;  Intervallo interquartile IQR ,   procalcitonina PCT ,  proteina  C reattiva CRP ,   azoto ureico ematico BUN ,   tempo di protrombina PT ,   interleuchina 6 IL -6

Le differenze di altri trattamenti La
Tabella 1 mostra le differenze in altri trattamenti tra i due gruppi. Non sono state riscontrate differenze significative nei corticosteroidi, agenti antivirali o antibiotici.

Eventi avversi
Durante il periodo di infusione di 7 giorni, la creatinina sierica era 64,20 [46,58-85,45] il giorno 1 e 57,50 [39,95-71] umol / L il giorno 7 in HDIVC, contro 64,20 [52,00 -81,70] il giorno 1 e 63,50 [51,70–104,50] umol / L il giorno 7 nel gruppo di controllo. Allo stesso modo, non ci sono stati cambiamenti nella bilirubina totale dal giorno 1 al giorno 7 nell’HDIVC, mentre c’è stato un leggero aumento dal giorno 1 al giorno 7 nel placebo. Non sono stati trovati altri eventi avversi correlati allo studio e nessun paziente non aveva terminato lo studio a causa di eventi avversi gravi.

Discussione
Questo studio pilota mostra che l’aggiunta di vitamina C per via endovenosa ad alte dosi (24 g al giorno per 7 giorni) al trattamento standard di cura per COVID-19 grave non ha influenzato i giorni senza ventilazione, ma può fornire un potenziale segnale di beneficio nell’ossigenazione e IL-6. Per quanto ci risulta, è stato il primo studio su un’infusione ad alta dose di vitamina C in pazienti con COVID-19 grave.

Altri studi precedenti hanno suggerito un ruolo protettivo dell’infusione di vitamina C nel danno polmonare acuto (ALI) e nell’ARDS [21]. Inoltre, l’ultima meta-analisi di otto studi sulla vitamina C su un totale di 685 pazienti ha indicato che la vitamina C ha ridotto la durata della ventilazione meccanica nei pazienti critici [27]. SARS-CoV-2 colpisce principalmente il polmone e causa la polmonite. L’insufficienza respiratoria da ARDS è la principale causa di mortalità da COVID-19 [32].

Simile all’ALI / ARDS indotto dalla sepsi, il rapido aumento delle citochine in COVID-19 causa il sequestro dei neutrofili nel polmone, che danneggia i capillari alveolari [9, 10]. Nella modellazione della sepsi dei topi, la VC infusa per via parenterale ha dimostrato un effetto protettivo sul polmone [33, 34].

I potenziali meccanismi comprendevano la limitazione dei picchi di citochine, il miglioramento della clearance del liquido alveolare, la prevenzione del danno vascolare, il ripristino dell’integrità dell’epitelio endoteliale e alveolare e l’aumento della funzione delle cellule di barriera polmonare. Nel nostro studio, l’endpoint primario, i giorni senza ventilazione meccanica, non è stato dimostrato significato statistico a causa della dimensione limitata del campione e l’inizio tardivo di HDIVC. Tuttavia, il P / F è aumentato, probabilmente il risultato del miglioramento della funzione di ventilazione polmonare, sulla base dei meccanismi di cui sopra.

Precedenti studi clinici hanno dimostrato che HDIVC può ridurre l’entità dell’insufficienza multiorgano e può migliorare gli esiti a breve termine della sepsi [19, 21], anche se i risultati nella sepsi sono stati piuttosto variabili (rif. Studio australiano / VICTAS appena presentato all’ESICM) . Inoltre, i livelli plasmatici di acido ascorbico erano inversamente correlati all’incidenza di insufficienza multiorgano e al rischio di mortalità [35].

Sospettavamo che i pazienti con una disfunzione d’organo peggiore potessero avere una carenza di vitamina C più grave, mentre la VC per via endovenosa ad alte dosi ha efficacemente migliorato la carenza e successivamente migliorato la funzione degli organi [16]. Pertanto, il beneficio era più significativo nei pazienti COVID-19 più gravi con un punteggio SOFA al basale più alto nel nostro studio.

In questo studio, abbiamo scelto 24 g di vitamina C in infusione per 7 giorni. Il motivo principale era basato su due aspetti: l’efficacia e la sicurezza. Il metabolismo della vitamina C (VC) nel sangue è molto veloce, solo dosi elevate e un lungo ciclo di integratore VC possono mantenere un’adeguata concentrazione nel sangue. In uno studio precedente [19], 50 o 200 mg / kg / giorno (equivalenti a 12 g / giorno) in 4 giorni il trattamento VC ha mostrato un segnale di beneficio nei pazienti con sepsi o ARDS. Dosi giornaliere simili sono state utilizzate nel documento Fowler (JAMA), che era associato a un risultato migliore. Pertanto, abbiamo cercato di migliorare l’efficacia aumentando il dosaggio e il corso in questo studio.

In realtà, la dose da 24 g è di gran lunga inferiore alla dose convenzionale di IVC per i malati di cancro. Inoltre, il VC ad alte dosi è stato clinicamente utilizzato per diversi decenni e un recente documento di un gruppo di esperti NIH afferma chiaramente che questo regime (1,5 g / kg di peso corporeo) è sicuro e senza eventi avversi importanti (https: //www.cancer. gov / about-cancer / treatment / cam / hp / vitamin-c-pdq). Pertanto, riteniamo che questo 24 g / giorno per 7 giorni sia sicuro e più efficace.

Inoltre, alti livelli di IL-6 sono stati osservati in pazienti con COVID-19 e potrebbero servire come biomarcatore predittivo per la gravità della malattia [5, 36, 37]. Meccanicamente, IL-6 agisce come una citochina critica nella risposta infiammatoria sistemica [38], determinando una miriade di effetti biologici che contribuiscono all’infiltrazione polmonare e al danno d’organo [39, 40]. In un recente studio, tocilizumab [41], un anticorpo ricombinante umanizzato anti-recettore IL-6 umano, ha migliorato i sintomi clinici attenuando l’infiammazione in COVID-19. I risultati del declino dell’IL-6 nella nostra coorte erano coerenti con la ricerca di base che mostrava che la vitamina C inibiva la produzione e il rilascio di citochine proinfiammatorie dai monociti umani (IL-1, IL-2, IL-6 e TNF-α) [42]. Precedenti studi su animali su SARS-CoV hanno anche dimostrato che l’inibizione di NF-κB,

Questo studio ha diversi limiti. Innanzitutto, lo studio è stato avviato nella seconda metà dell’epidemia in Cina e il numero di pazienti COVID-19 qualificati è diminuito con il controllo dell’epidemia, quindi abbiamo dovuto interrompere il nostro studio prima di raggiungere la dimensione del campione predefinita. In secondo luogo, l’inizio della vitamina C si è verificato più di 10 giorni dopo il primo sintomo, il che può influire sull’efficacia di HDIVC. Tuttavia, l’infezione SARS-CoV-2 era inizialmente caratterizzata da sintomi lievi, seguita una settimana dopo da un rapido deterioramento che portava al ricovero e l’ARDS si verificava sempre il giorno 8 dopo il primo sintomo [4]. Come in altri studi randomizzati, la somministrazione di vitamina C è stata iniziata poco dopo l’inizio dell’ARDS [21], che è iniziata un paio di giorni prima del nostro studio. Terzo, l’assenza di dati sul monitoraggio della concentrazione sierica di acido ascorbico e sulla valutazione della carica virale ha reso poco chiaro se la vitamina C abbia un’attività antivirale diretta contro SARS-CoV-2. Quarto, non abbiamo misurato le variabili antiossidanti a causa della complessità del trattamento del campione di sangue, che era anche una caratteristica importante per la vitamina C.Infine, lo squilibrio nella distribuzione di genere del paziente tra i gruppi al basale potrebbe aver leggermente influenzato la risultati.

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reference link: https://annalsofintensivecare.springeropen.com/articles/10.1186/s13613-020-00792-3#Fig1

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