Uno studio clinico condotto dal dottor Jordan Feld, specialista del fegato presso il Toronto Center for Liver Disease, University Health Network (UHN), ha mostrato che un farmaco antivirale sperimentale può accelerare significativamente il recupero per i pazienti ambulatoriali COVID-19 , pazienti che non devono esserlo ricoverato in ospedale.
Questo potrebbe diventare un intervento importante per trattare i pazienti infetti e aiutare a frenare la diffusione nella comunità, mentre i vaccini COVID-19 saranno lanciati quest’anno.
“Questo trattamento ha un grande potenziale terapeutico, soprattutto in questo momento, poiché vediamo varianti aggressive del virus diffondersi in tutto il mondo che sono meno sensibili sia ai vaccini che al trattamento con anticorpi”, afferma il dottor Feld, che è anche co-direttore del Schwartz Reisman Liver Research Center e R. Phelan Chair in Translational Liver Research presso UHN.
Secondo lo studio, pubblicato oggi su Lancet Respiratory Medicine, i pazienti che hanno ricevuto una singola iniezione di peginterferone-lambda avevano una probabilità quattro volte maggiore di aver eliminato l’infezione entro sette giorni, rispetto a un gruppo trattato con placebo.
“Le persone che sono state trattate hanno eliminato rapidamente il virus e l’effetto è stato più pronunciato in quelli con i livelli virali più alti. Abbiamo anche notato una tendenza verso un miglioramento più rapido dei sintomi respiratori nel gruppo di trattamento “, spiega il dott. Feld, che ha tradotto la sua conoscenza dell’uso di lambda di interferone peg per l’epatite virale alla ricerca sul trattamento COVID-19.
I partecipanti con livelli virali più elevati (oltre 1 milione di copie per ml) avevano molte più probabilità di eliminare l’infezione con il trattamento rispetto al placebo: 79% nel braccio di trattamento rispetto al 38% nel gruppo placebo; ei livelli di virus sono diminuiti rapidamente in tutti i membri del gruppo di trattamento.
Benefici del trattamento e impatto sulla salute pubblica
La rapida eliminazione ha molti vantaggi, in particolare in quelli con alti livelli virali, poiché questi casi sono associati a malattie più gravi e un rischio più elevato di trasmissione ad altri. Tra i 60 pazienti seguiti nello studio, cinque sono andati al pronto soccorso con sintomi respiratori in peggioramento. Di questi, quattro erano nel gruppo placebo, mentre solo uno era nel gruppo che ha ricevuto il farmaco vero e proprio.
Abbassare rapidamente il livello del virus impedisce alle persone di peggiorare e probabilmente riduce il rischio di diffondere la malattia ad altri. Ciò potrebbe avere un importante impatto aggiuntivo sulla salute pubblica.
“Se riusciamo a ridurre rapidamente il livello del virus, le persone hanno meno probabilità di diffondere l’infezione ad altri e potremmo persino essere in grado di ridurre il tempo necessario per l’autoisolamento”, afferma il dott. Feld.
Il partecipante anonimo riceve un farmaco antivirale. Credito: UHN
Interferone-lambda
L’interferone-lambda è una proteina prodotta dall’organismo in risposta alle infezioni virali. Ha la capacità di attivare una serie di percorsi cellulari per uccidere i virus invasori.
Il coronavirus che causa COVID-19 impedisce al corpo di produrre interferoni, che è un modo in cui evita di essere controllato dal sistema immunitario del corpo. Il trattamento con interferone-lambda attiva le stesse vie di uccisione del virus nelle cellule.
Poiché l’interferone attiva molte vie di uccisione del virus, la resistenza dovuta a “nuovi ceppi” del virus, che potrebbe essere un problema con alcune terapie, non è un problema con l’interferone-lambda.
L’interferone-lambda è diverso dagli altri interferoni perché utilizza un recettore presente solo in alcuni tessuti del corpo.
È molto attivo nel polmone, nel fegato e nell’intestino, tutti i luoghi in cui il virus COVID-19 è in grado di replicarsi , ma non è attivo in altri luoghi, portando a molti meno effetti collaterali rispetto ad altri interferoni. Nello studio, quelli trattati con interferone-lambda hanno avuto effetti collaterali simili a quelli che hanno ricevuto il placebo.
Il peginterferone-lambda (utilizzato in questo studio) è una versione a lunga durata d’azione del farmaco sviluppato da Eiger BioPharmaceuticals, che può essere somministrato come una singola iniezione sottocutanea con un ago minuscolo (come l’insulina).
Prossimi passi
Si trattava di uno studio randomizzato di fase 2, in doppio cieco, avviato da un ricercatore, condotto a Toronto, con un totale di 60 partecipanti, 30 che hanno ricevuto il farmaco e 30 hanno ricevuto il placebo. Lo studio è stato condotto da maggio a novembre 2020, con referral da sei centri di valutazione ambulatoriali.
Con questi risultati positivi, è previsto l’avvio di un ampio studio di fase 3 nel prossimo futuro. Ulteriori studi sono in corso presso l’Università di Toronto, l’Università di Harvard e la Johns Hopkins University con il peginterferone-lambda in pazienti ospedalizzati e in ambienti in cui può essere utilizzato per prevenire l’infezione in coloro che sono stati esposti.
La sindrome respiratoria acuta grave coronavirus-2 (SARS-CoV-2), il virus che causa la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19), continua a essere una minaccia per la salute globale. Ad oggi, solo remdesivir e desametasone hanno dimostrato efficacia in studi randomizzati, ma hanno valutato solo pazienti ospedalizzati1, 2.
Come con altre infezioni virali acute, l’inizio precoce della terapia antivirale per COVID-19 può migliorare i risultati clinici3; eppure ci sono pochi studi tra i pazienti ambulatoriali. Oltre ad arrestare la progressione clinica, il trattamento precoce può abbreviare la durata della diffusione virale, riducendo potenzialmente la trasmissione e la durata dell’autoisolamento4.
Gli interferoni sono prodotti come parte della risposta immunitaria innata alle infezioni virali, guidando l’induzione di geni con proprietà antivirali, antiproliferative e immunoregolatrici5. L’ampia gamma di geni indotti dagli interferoni limita il rischio di resistenza antivirale e li rende agenti ottimali per nuovi patogeni virali6.
L’interferone-lambda, noto come interferone di tipo III, esercita uno stato antivirale simile all’interferone-alfa / beta, ma utilizza un complesso recettoriale distinto con alti livelli di espressione limitati alle cellule epiteliali nel polmone, nel fegato e nell’intestino, con conseguente minor numero di effetti collaterali sistemici6 . L’interferone-lambda-1 controlla le infezioni virali respiratorie nei topi senza il rischio di promuovere la sindrome da tempesta di citochine, come è stato visto con il trattamento con interferone di tipo I. Inoltre, l’interferone-lambda inibisce la replicazione di SARS-CoV-2 in colture cellulari e modelli murini8, 9.
Il peginterferone-lambda, una forma a lunga durata d’azione dell’interferone lambda-1, è stato valutato in oltre 3.000 pazienti con infezioni da epatite virale, dimostrando un’efficacia antivirale simile all’interferone-alfa, ma con un profilo di effetti collaterali migliorato10, 11. Abbiamo eseguito un’analisi randomizzata studio in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo che valuta il trattamento con una singola iniezione sottocutanea da 180 µg di peginterferone-lambda o placebo in pazienti ambulatoriali con COVID-19.
RISULTATI
Partecipanti
Dei 364 individui avvicinati per lo studio, 105 non soddisfacevano i criteri di inclusione / esclusione e 199 individui idonei si sono rifiutati di partecipare (Figura 1). Tutti i 60 individui randomizzati hanno ricevuto un’iniezione e 59 (98%) hanno completato il follow-up, con uno perso al follow-up dopo il giorno 3. L’età mediana era di 46 anni (IQR 32-54), 35 (58%) erano maschi e undici (19%) partecipanti erano asintomatici. Il tempo medio dall’insorgenza dei sintomi alla randomizzazione è stato di 4,5-1,7 giorni.
Il livello basale mediano di SARS-CoV-2 RNA era 6,71 (IQR 1,3-8,0) log copie / mL con 10 (33%) individui nel gruppo placebo e 5 (17%) nel gruppo peginterferone-lambda con carica virale non rilevabile su il giorno della randomizzazione. Altre caratteristiche basali erano simili tra i gruppi (Tabella 1).
Risultati
Il livello basale di SARS-CoV-2 RNA era più alto nel gruppo peginterferone lambda ed era significativamente associato alla probabilità di clearance entro il giorno 7 (OR 0,69, IC 95% 0,51- 0,87, p = 0,001). Complessivamente, entro il giorno 7, 24/30 (80%) nel gruppo peginterferone-lambda erano negativi per SARS-CoV-2 RNA rispetto a 19/30 (63%) nel braccio placebo (p = 0,15) (Figura 2a) . Dopo l’aggiustamento per la carica virale al basale, il trattamento con peginterferone-lambda è stato significativamente associato alla clearance entro il giorno 7 (OR = 4,12, IC 95% 1,15-16,7, p = 0,029) (Tabella 2).
Le probabilità di clearance virale entro il giorno 7 con il trattamento con peginterferone-lambda rispetto al placebo aumentavano con ogni aumento logaritmico della carica virale al basale (Figura 3). Per quelli con RNA al basale di 10E6 copie / mL o superiore, la proporzione non rilevabile al Giorno 7 nel gruppo peginterferone-lambda era 15/19 (79%) rispetto a 6/16 (38%) nel gruppo placebo (OR 6,25, 95% CI 1,49-31,1, p = 0,012) (Figura 2b), che si traduce in un tempo mediano alla clearance virale di 7 (95% CI 6,2- 7,8) giorni con peginterferone-lambda rispetto a 10 (95% CI 7,8-12,2) giorni con placebo (p = 0,038) (Figura supplementare 1).
Di quelli ancora positivi al giorno 7, i partecipanti al gruppo peginterferone lambda avevano cariche virali inferiori rispetto a quelli del gruppo placebo, con 3 su 4 a 10E4 copeis per mL o inferiore, rispetto a 6/10 (60%) sopra 10E5 copie mL nel gruppo placebo (Tabella supplementare 2). Al contrario, in quelli con carica virale al basale inferiore a 10E6 copie / mL, la carica virale era più alta nel gruppo peginterferone-lambda, ma entrambi i gruppi si sono risolti molto rapidamente; 9/11 (82%) nel braccio peginterferone-lambda e 13/14 (93%) nel braccio placebo non erano rilevabili al giorno 7 (OR 0,35, IC 95% 0,01-4,15, p = 0,40) (Figura 2c).
Il declino medio dell’RNA SARS-CoV-2 è stato significativamente maggiore nel gruppo peginterferone-lambda rispetto al gruppo placebo dal giorno 5 in poi (Figura 2e), con un effetto simile osservato quando limitato a quelli con virus rilevabile al basale (Figura supplementare 2 ) o carica virale al basale pari o superiore a 10E6 copie / mL (Figura 2g). La clearance è stata rapida nel gruppo a bassa carica virale in entrambi i gruppi (Figura 2i).
Nessuna covariata al basale ha modificato l’associazione tra carica virale al basale e assegnazione del trattamento con clearance entro il giorno 7 (Tabella 2, Figura 3 supplementare). I partecipanti che erano asintomatici avevano maggiori probabilità di avere una carica virale al basale inferiore a 10E6 copie / mL rispetto a quelli con sintomi (91% vs 27%, p <0,001).
Alla randomizzazione, 5/51 (9,7%) partecipanti con campioni disponibili erano sieropositivi per gli anticorpi IgG SARS-CoV-2 S, di cui 4 avevano RNA SARS-CoV-2 non rilevabile. La positività degli anticorpi è aumentata in entrambi i gruppi nel tempo (Figura supplementare 4). La presenza di anticorpi in qualsiasi momento era associata a una corrispondente carica virale inferiore, con l’associazione che si indeboliva con il tempo man mano che le persone guarivano.
Sicurezza
I sintomi sono stati raggruppati in 7 categorie (Tabella 3) e riportati come assenti / lievi / moderati o gravi. I sintomi respiratori e febbrili / sistemici erano più comuni in entrambi i gruppi (Figura 4). La temperatura documentata superiore a 38 ° C era rara ma riportata solo oltre il giorno 2 nel gruppo peginterferone-lambda (Figura supplementare 5).
Nel complesso, la maggior parte dei sintomi in entrambi i gruppi era lieve e non c’era differenza nella frequenza, gravità o tasso di miglioramento di nessuna delle 7 categorie di sintomi tra i gruppi di trattamento. (Figura 3, Tabella supplementare 2). Un sintomo è stato classificato come grave in 20 occasioni da 7 pazienti nel gruppo peginterferone-lambda e in 30 occasioni da 7 pazienti nel gruppo placebo con pattern leggermente diversi.
Nel gruppo peginterferone, i sintomi gravi erano più comunemente perdita di gusto / olfatto, mentre nel gruppo placebo, febbre / sintomi sistemici erano più frequentemente classificati come gravi (Tabella supplementare 3). I sintomi sono migliorati in entrambi i gruppi nel tempo a una velocità simile (Tabella supplementare 2, Figura 3). I partecipanti con una carica virale al basale superiore a 10E6 copie / ml avevano punteggi dei sintomi più elevati rispetto a quelli con basse cariche virali al basale in tutte le categorie, ad eccezione dei sintomi cutanei, ma sono migliorati in modo simile durante il follow-up (Tabella supplementare 2).
Gli eventi avversi di laboratorio sono stati lievi e simili tra i gruppi. Le aminotransferasi erano elevate al basale in 3 (11%) partecipanti in entrambi i gruppi e leggermente aumentate, più nel gruppo peginterferone-lambda. Tuttavia, solo due individui hanno raggiunto la soglia di elevazione di grado 3, uno in ciascun braccio. Non sono stati riportati altri eventi avversi di laboratorio di grado 3/4 (Tabella 4).
Non ci sono stati aumenti della bilirubina con gli aumenti osservati delle aminotransferasi. Emoglobina, conta dei globuli bianchi e piastrine erano simili senza episodi di mielosoppressione in entrambi i gruppi. I D-dimeri erano elevati in entrambi i gruppi al basale ma sono diminuiti nel tempo solo nel gruppo peginterferone-lambda (giorno 7: placebo 841 ug / L vs peginterferone-lambda 437 ug / L, p = 0,02). Altri marker infiammatori, tra cui la ferritina e la proteina C-reattiva, erano elevati al basale in entrambi i gruppi e cambiati minimamente nel tempo (Figura 5).
Eventi avversi al di fuori delle categorie di sintomi diretti si sono verificati in un partecipante al braccio placebo (sanguinamento rettale) e in due che hanno ricevuto peginterferone-lambda (confusione, polmonite); tutti considerati non correlati al trattamento. In ciascun gruppo è stato segnalato un evento avverso grave. Un partecipante al gruppo placebo è stato ricoverato in ospedale il giorno 1 dopo l’iniezione con dispnea progressiva attribuita al peggioramento di COVID-19, che è migliorata nel tempo portando alla dimissione il giorno 3. Un partecipante nel gruppo peginterferone-lambda è stato ricoverato in ospedale il giorno 14 con mancanza di respiro e ha riscontrato un’embolia polmonare che necessita di anticoagulanti. Nessun decesso si è verificato in nessuno dei due gruppi.
DISCUSSIONE
Il trattamento con una singola dose di peginterferone-lambda ha accelerato il declino della carica virale e, dopo aver controllato la carica virale al basale, ha ridotto il tempo per la clearance virale nei pazienti ambulatoriali con COVID-19. L’effetto del trattamento era più evidente in quelli con elevate cariche virali al basale. Il peginterferone-lambda è stato ben tollerato con sintomi simili a quelli trattati con placebo.
I risultati dei test diagnostici SARS-CoV-2 vengono regolarmente riportati in modo dicotomico come positivi o negativi, senza quantificazione della carica virale. Talvolta vengono riportati i valori di soglia del ciclo (Ct), ma sono solo semiquantitativi e variano in base al dosaggio e anche in base all’analisi, in modo tale che i risultati non possono essere confrontati in modo affidabile.
La nostra inclusione di standard di cDNA derivati da plasmidi con ogni PCR ha consentito la quantificazione dei risultati dell’RNA SARS-CoV-2 e un robusto confronto diretto tra i campioni. La quantificazione è utile clinicamente poiché livelli virali più elevati sono stati correlati con una maggiore gravità di COVID-1914, 15 e infettività16. Quando le persone eliminano l’infezione, possono avere livelli persistentemente molto bassi di RNA rilevati a valori Ct molto alti (> 33), che non sono infettivi17.
Abbiamo scoperto che le probabilità di clearance erano maggiori in tutti i partecipanti allo studio con peginterferone-lambda rispetto al placebo dopo il controllo della carica virale al basale. Tuttavia, l’effetto del peginterferone-lambda era più evidente quando la carica virale al basale era superiore a 10E6 copie / mL. Sebbene la soglia specifica per il virus trasmissibile sia sconosciuta, utilizzando un test di infettività standard, Bullard e colleghi hanno riferito che a valori Ct superiori a 24, corrispondenti a circa 10E6-10E7 copie / mL, non è stato possibile rilevare il virus infettivo16.
Abbiamo osservato che negli individui con bassi livelli di virus, indipendentemente dal gruppo assegnato, la clearance spontanea si è verificata rapidamente e quasi universalmente entro il giorno 7. Ciò non indica una mancanza di efficacia del peginterferone-lambda a basse cariche virali, ma piuttosto che con tale bassi livelli di virus, il trattamento non è stato richiesto poiché la clearance era imminente. Infatti, 10 partecipanti nel gruppo del plaebo e 5 nel braccio del peginterferone avevano già un virus non rilevabile entro il giorno della randomizzazione.
Inoltre, 5 partecipanti, tutti nel braccio placebo, avevano già sviluppato anticorpi specifici per SARS-CoV-2 entro il giorno della randomizzazione. Allo stesso modo, la recente valutazione del cocktail di anticorpi monoclonali REGN-COV2 ha dimostrato che gli individui con la più alta carica virale al basale hanno mostrato la maggiore riduzione dell’RNA SARS-CoV-2 con il trattamento, mentre quelli con anticorpi SARS-CoV-2 rilevabili al basale (45% della popolazione in studio) aveva una bassa carica virale e non ha beneficiato della terapia18.
È probabile che tutte le strategie antivirali siano più efficaci nelle prime fasi dell’infezione e massimamente vantaggiose per quelle con la più alta carica virale. In effetti, i primi rapporti sull’uso dell’interferone beta non hanno mostrato un chiaro beneficio nei pazienti ospedalizzati, tuttavia non è noto se questo sia correlato all’introduzione tardiva della terapia o eventualmente agli effetti pro-infiammatori dell’interferone di tipo I. Idealmente, gli antiviriali dovrebbero essere somministrati subito dopo l’esordio della malattia poiché una rapida riduzione della carica virale probabilmente ridurrebbe il rischio di deterioramento clinico, ma potrebbe anche ridurre la trasmissione, traducendosi in significativi benefici per la salute pubblica.
Nel gruppo placebo con elevata carica virale al basale, 10/16 (63%) partecipanti avevano virus rilevabile al Giorno 7, con 6/10 (60%) che continuavano a superare 10E5 copie / mL, sollevando preoccupazione per la diffusione persistente del virus competente. Al contrario, solo 4/19 (21%) partecipanti che hanno ricevuto peginterferone lambda avevano un virus rilevabile al giorno 7, tutti con carica virale inferiore a 10E6 copie / mL.
Se questi risultati sono confermati in studi più ampi, si potrebbero introdurre test quantitativi, con l’ulteriore vantaggio di prevedere quelli a rischio di un decorso clinico grave, oppure un test qualitativo, idealmente un test point-of-care, potrebbe essere titolato per ottenere una sensibilità analitica di ~ 10E6 copie / mL che consente l’immediata stratificazione del rischio e la determinazione della necessità di trattamento.
In effetti, questo potrebbe probabilmente essere già ottenuto utilizzando i test rapidi dell’antigene attualmente disponibili, con sensibilità di rilevamento nell’intervallo di 10-50.000 copie / mL, in modo sicuro al di sotto della soglia infettiva ma evitando quelli con cariche virali estremamente basse che difficilmente richiederanno alcun intervento19. In alternativa, data la tollerabilità di una singola dose di peginterferone-lambda, può essere ragionevole considerare il trattamento indipendentemente dalla carica virale, come un approccio semplice e universale.
Peginterferone-lambda è stato ben tollerato senza problemi di sicurezza identificati. Gli effetti collaterali del peginterferone-lambda si sovrappongono ai sintomi del COVID-19, rendendo difficile distinguere se gli eventi avversi fossero correlati al trattamento o ai sintomi infettivi persistenti. Come è stato riportato in precedenza, i sintomi erano più evidenti in quelli con maggiore carica virale.
Con una valutazione seriale dettagliata dei sintomi, abbiamo riscontrato che i sintomi sono migliorati in entrambi i gruppi nel tempo senza evidenti differenze. In particolare, tra coloro che erano asintomatici al basale, non vi era alcuna differenza negli eventi avversi tra il gruppo di trattamento e il gruppo placebo. Aumenti lievi e reversibili delle transaminasi sono stati osservati più frequentemente nel gruppo peginterferone-lambda, che sono stati segnalati in precedenza10. Curiosamente, i livelli di D-dimero sono diminuiti con il trattamento con peginterferone-lambda, il che può essere rilevante data l’associazione di livelli elevati con malattie più gravi e aumento della mortalità per tutte le cause20-
Il profilo degli effetti collaterali e l’assenza di tossicità ematologica sono coerenti con la migliore tollerabilità degli interferoni di tipo III rispetto agli interferoni di tipo I come alfa / beta10. Il trattamento con interferone-lambda può essere particolarmente interessante dato i rapporti secondo cui la ridotta produzione di interferone e la presenza di autoanticorpi contro l’interferone-alfa sono associati a COVID-1923-25 grave. Ulteriori vantaggi includono l’ampia attività dell’interferone lambda contro più patogeni respiratori, inclusa l’influenza, la sua altissima barriera alla resistenza e una formulazione a lunga durata d’azione che consente una singola iniezione sottocutanea6, 7.
Le imitazioni dello studio includono la piccola dimensione del campione, sebbene i tassi di eliminazione in quelli con alte cariche virali fossero coerenti con i calcoli di potenza. Sulla base dei dati sulla carica virale e sugli anticorpi alla visita di base, è probabile che diversi partecipanti stessero risolvendo l’infezione, un’osservazione riportata in altri studi ambulatoriali COVID-1918.
Il beneficio del trattamento è stato più pronunciato nel gruppo con un’elevata carica virale al basale, che si trovava all’inizio del corso dell’infezione. Il trattamento precoce sarebbe ottimale o, in alternativa, potrebbe essere utilizzata l’introduzione di test quantitativi o test qualitativi calibrati per la diagnosi di COVD-19 e la stratificazione del rischio per identificare coloro che hanno maggiori probabilità di beneficiare della terapia. Come studio di Fase II, lo studio non è stato concepito per mostrare differenze nella trasmissione, che sono molto difficili da documentare, o nel ricovero in ospedale, che richiederebbe uno studio più ampio arricchito per coloro ad alto rischio di complicanze.
Tuttavia, come primo passo per confermare l’efficacia, la clearance virale è un endpoint chiave rilevante. C’erano più partecipanti neri nel gruppo placebo, una popolazione con ridotta reattività all’interferone di tipo I per il trattamento dell’epatite virale. Tuttavia, c’erano proporzioni simili con il genotipo interferone-lambda (TT) che risponde al trattamento, che è fortemente associato alla risposta all’interferone-alfa per l’infezione da epatite C e si pensa che spieghi la maggior parte della risposta differenziale all’interferone per razza26.
Nessun effetto del genotipo interferone-lambda è stato osservato sulla carica virale al basale o sulla risposta al trattamento nel braccio interferone-lambda. Un’elevata percentuale di individui idonei ha rifiutato di partecipare allo studio, probabilmente a causa del profilo AE elencato, che rifletteva le iniezioni settimanali per un anno di trattamento per le infezioni da epatite B e C10, 11. È importante sottolineare che la popolazione arruolata era diversificata, con individui nati in 25 paesi diversi.
In conclusione, questa è tra le prime terapie antivirali a mostrare benefici tra i pazienti ambulatoriali con COVID-19. Peginterferone-lambda ha accelerato la clearance virale, in particolare in quelli con elevata carica virale al basale. Questo trattamento può potenzialmente prevenire il deterioramento clinico, ridurre la durata dell’infezione e limitare il tempo di isolamento richiesto, con un impatto significativo sulla salute pubblica e sulla società.
link di riferimento: https: //doi.org/10.1101/2020.11.09.20228098
Maggiori informazioni: Lancet Respiratory Medicine (2021). DOI: 10.1016 / S2213-2600 (20) 30566-X
