Una nuova ricerca rileva che la caffeina consumata durante la gravidanza può cambiare importanti percorsi cerebrali che potrebbero portare a problemi comportamentali più avanti nella vita.
I ricercatori del Del Monte Institute for Neuroscience presso l’Università di Rochester Medical Center (URMC) hanno analizzato migliaia di scansioni cerebrali di bambini di nove e dieci anni e hanno rivelato cambiamenti nella struttura del cervello nei bambini esposti alla caffeina in utero.
“Questi sono una sorta di piccoli effetti e non stanno causando condizioni psichiatriche orrende, ma stanno causando problemi comportamentali minimi ma evidenti che dovrebbero farci considerare gli effetti a lungo termine dell’assunzione di caffeina durante la gravidanza”, ha detto John Foxe, Ph.D., direttore di il Del Monte Institute for Neuroscience e ricercatore principale dell’Adolescent Brain Cognitive Development o ABCD Study presso l’Università di Rochester.
“Suppongo che il risultato di questo studio sarà una raccomandazione che la caffeina durante la gravidanza probabilmente non è una buona idea.”
“Ciò che lo rende unico è che abbiamo un percorso biologico che sembra diverso quando si consuma caffeina durante la gravidanza”, ha detto Zachary Christensen, MD / Ph.D. candidato al Medical Science Training Program e primo autore dell’articolo pubblicato sulla rivista Neuropharmacology.
“Studi precedenti hanno dimostrato che i bambini si comportano in modo diverso nei test del QI, o hanno una psicopatologia diversa, ma questo potrebbe anche essere correlato ai dati demografici, quindi è difficile analizzarlo finché non si ha qualcosa come un biomarcatore.
Questo ci offre un punto di partenza per la ricerca futura per cercare di imparare esattamente quando il cambiamento si sta verificando nel cervello “.
I ricercatori hanno analizzato le scansioni cerebrali di oltre 9.000 partecipanti di nove e dieci anni allo studio ABCD. Hanno trovato chiari cambiamenti nel modo in cui le tracce della sostanza bianca – che formano connessioni tra le regioni del cervello – sono state organizzate nei bambini le cui madri hanno riferito di aver consumato caffeina durante la gravidanza.
URMC è uno dei 21 siti in tutto il paese che raccolgono dati per lo studio ABCD, il più grande studio a lungo termine sullo sviluppo del cervello e sulla salute dei bambini. Lo studio è finanziato dal National Institutes of Health. Ed Freedman, Ph.D., è il principale investigatore dello studio ABCD a Rochester e un coautore dello studio.
“È importante sottolineare che questo è uno studio retrospettivo”, ha detto Foxe. “Ci affidiamo alle madri per ricordare quanta caffeina hanno assunto durante la gravidanza”.
Studi precedenti hanno scoperto che la caffeina può avere un effetto negativo sulla gravidanza. È anche noto che un feto non ha l’enzima necessario per scomporre la caffeina quando attraversa la placenta.
I ricercatori sottolineano che non è chiaro se l’impatto della caffeina sul cervello fetale varia da un trimestre all’altro o quando durante la gestazione si verificano questi cambiamenti strutturali.
“Le attuali linee guida cliniche suggeriscono già di limitare l’assunzione di caffeina durante la gravidanza – non più di due normali tazze di caffè al giorno”, ha detto Christensen.
“A lungo termine, speriamo di sviluppare una migliore guida per le madri, ma nel frattempo dovrebbero chiedere al proprio medico se sorgono dubbi”.
La struttura del cervello adulto è stabilita principalmente nella prima infanzia (Lenroot e Giedd, 2006). I disturbi nello sviluppo anatomico (numero e connettività dei neuroni) e funzionale (capacità di coinvolgere reti cerebrali alternative) possono interferire con processi cruciali, tra cui la proliferazione cellulare, la migrazione neuronale (Crandall et al., 2004) e la connettività corticale post-migrazione (Guerrini e Dobyns, 2014).
I disturbi possono essere genetici (p. Es., Una mutazione) e ambientali (p. Es., Separazione materna), con conseguente aumento del rischio di sviluppare patologie durante i primi anni di vita come malformazioni corticali, ritardo dello sviluppo, epilessia e / o autismo (Barkovich et al., 2012 ; Guerrini e Dobyns, 2014), così come durante l’età adulta / invecchiamento, portando a demenza come la patologia correlata al morbo di Alzheimer (AD) (Borenstein et al., 2006; Whalley et al., 2006; Stern, 2012; Seifan et al. al., 2015).
Neuropatologicamente, l’AD è definita dall’accumulo extracellulare di peptidi beta amiloidi (Aß) nelle placche amiloidi e dalla presenza di aggregati fibrillari intraneuronali di proteine tau iper- e anormalmente fosforilate (Masters et al., 1985; Sergeant et al., 2008 ).
La patologia tau è osservata precocemente nel tronco cerebrale e nella corteccia entorinale (Braak et al., 2011) e la sua progressione dalla corteccia entorinale, all’ippocampo, e infine la neocorteccia corrisponde alla progressione dei sintomi nell’AD (Duyckaerts et al., 1997) ; Grober et al., 1999) a sostegno di un ruolo fondamentale della patologia Tau nei disturbi della memoria correlati all’AD.
Vari fattori di rischio genetici e ambientali sono associati a demenza e / o AD (Reitz et al., 2011). La maggior parte di questi fattori ambientali e legati allo stile di vita influiscono anche sulle lesioni da AD, e in particolare sulla patologia Tau. Ad esempio, esercizio fisico (Belarbi et al., 2011), anestetici (Le Freche et al., 2012; Whittington et al., 2013) o obesità / diabete (Leboucher et al., 2013; Papon et al., 2013 ) modulano la patologia Tau e i disturbi della memoria associati.
Tra i numerosi fattori di rischio ambientale esistenti, quelli che si verificano durante la gravidanza e l’allattamento possono avere importanti conseguenze funzionali. L’esposizione a sostanze psicoattive in utero può alterare lo sviluppo del cervello fetale, portando a stati patologici più tardi nella vita per la prole, compresi i disturbi psichiatrici (Marroun et al., 2015; Skorput et al., 2015).
La caffeina è la sostanza psicoattiva più frequentemente consumata, anche durante la gravidanza (Mandel, 2002; Greenwood et al., 2014). Nei topi, l’esposizione alla caffeina durante la gravidanza e fino allo svezzamento ritarda la migrazione e l’integrazione dei neuroni GABA, aumenta la suscettibilità alle crisi, nonché altera i ritmi cerebrali e la funzione della memoria dipendente dall’ippocampo nella prole (Silva et al., 2013; Fazeli et al. , 2017).
Sebbene sia difficile generalizzare gli studi sui roditori agli esseri umani, uno studio su coppie madre-figlio ha mostrato un’associazione tra l’esposizione alla caffeina durante la gravidanza e lo sviluppo cognitivo compromesso (Galéra et al., 2015). Le linee guida per le donne incinte raccomandano di limitare la quantità di consumo di caffeina a 200-300 mg / kg (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2010). Resta sconosciuto se l’esposizione precoce alla caffeina possa innescare la prole esposta allo sviluppo di disturbi neurodegenerativi più tardi nella vita.
Nel presente studio, abbiamo mirato specificamente a determinare se i tratti patologici correlati alla patologia Tau apparissero prima negli animali esposti alla caffeina durante lo sviluppo del cervello. Per rispondere a questa domanda, abbiamo valutato gli effetti dell’esposizione alla caffeina nella prima infanzia nella prole del modello murino transgenico THY-Tau22 che sviluppa progressivamente una patologia dell’ippocampo Tau simile all’AD, con deficit in atto a 6-8 mesi di età e una patologia e memoria complete menomazioni che si verificano a 12 mesi di età (Van der Jeugd et al., 2013).
Discussione
I farmaci psicoattivi ingeriti durante la gravidanza possono avere effetti deleteri diffusi nel feto, in particolare nel cervello (Salisbury et al., 2009). Sostanze di abuso, come alcol, cannabis e cocaina, possono alterare direttamente la costruzione del cervello, in particolare i circuiti GABAergici (Miller, 1986; Berghuis et al., 2007; Navi-Goffer e Mulder, 2009; Thompson et al., 2009).
Essendo la droga psicoattiva più consumata, anche durante la gravidanza, la caffeina può anche avere effetti su tutto il corpo (Temple et al., 2017). Precedenti lavori su topi di controllo GIN (GFP-expressing Inhibitory Neurons) hanno dimostrato che la caffeina rallenta la migrazione dei neuroni GABA con conseguente ritardo nell’inserimento nel circuito, sia nell’ippocampo che nella corteccia durante la prima settimana postnatale (Silva et al. , 2013; Fazeli et al., 2017).
Tali alterazioni possono avere un impatto diretto sull’attività e sulle prestazioni della rete ippocampale durante lo sviluppo (Salesse et al., 2011). In effetti, sono associati a una maggiore sensibilità all’epilessia, iperattività in vivo e deficit cognitivi più tardi nella vita nella prole (Silva et al., 2013; Fazeli et al., 2017).
Sulla base di questi studi, abbiamo ipotizzato che le modifiche prodotte dall’esposizione precoce alla caffeina (che agisce come un primo colpo) lascino una traccia a lungo termine nei circuiti, rendendoli più vulnerabili a un secondo colpo, in linea con la diatesi teoria della malattia (Bernard, 2016).
Questa teoria è stata convalidata nel contesto della vulnerabilità indotta dallo stress all’epilessia, alla depressione e ai deficit cognitivi, con la dimostrazione che la sconfitta sociale (primo colpo) induce uno stato di vulnerabilità in alcuni ratti; un secondo colpo è necessario per attivare un fenotipo nella popolazione vulnerabile (Blugeot et al., 2011; Becker et al., 2015, 2019; Bouvier et al., 2016).
Se l’esposizione precoce alla caffeina costituisce un primo colpo e induce uno stato di vulnerabilità a una tauopatia, abbiamo ragionato che la prole mutante Tau esposta alla caffeina esprimerebbe tratti fenotipici prima dei mutanti Tau sull’acqua, in particolare i deficit cognitivi e le alterazioni biochimiche note che si verifichi in questo modello di topo.
Poiché volevamo colmare i livelli comportamentali e molecolari, abbiamo esaminato il livello del circuito, concentrandoci sulla regione CA1, che è caratterizzata da forti alterazioni nei circuiti GABAergico e glutamatergico nei topi WT esposti alla caffeina (Silva et al., 2013; Fazeli et al. al., 2017). Il nostro obiettivo finale era quello di essere in grado di fornire un’immagine coerente, collegando tutti i livelli di analisi. Tuttavia, i tre livelli di analisi non forniscono un quadro coerente.
La caratteristica più saliente dei risultati è il verificarsi di deficit nella memoria spaziale e nell’apprendimento già a 8 mesi nei topi Tau esposti alla caffeina. Questi deficit si sono verificati a 12 mesi nei topi Tau esposti all’acqua ed erano ancora presenti a quell’età nei topi Tau alla caffeina.
Nel presente lavoro, abbiamo utilizzato il labirinto di Barnes, che è una versione terrestre del labirinto d’acqua di Morris e che è meno stressante per i topi rispetto al labirinto d’acqua di Morris (Harrison et al., 2009). Non abbiamo utilizzato altri test (come ansia e riconoscimento di nuovi oggetti) per prevenire interferenze quando si utilizzano diversi test comportamentali in successione. È interessante notare che il trattamento con caffeina non ha alterato la memoria spaziale come valutato con il labirinto di Barnes nei topi Wild type, mentre i topi WT trattati con caffeina hanno mostrato deficit nel compito di memoria della posizione dell’oggetto (Silva et al., 2013).
Ciò suggerisce che determinati tipi di ricordi sono influenzati. Il test Barnes maze è particolarmente utile nel nostro caso in quanto i topi WT esposti alla caffeina non mostrano deficit, il che avrebbe aggiunto una variabile indipendente, rendendo più difficile l’interpretazione dei risultati. Possiamo quindi proporre che l’esposizione precoce della vita alla caffeina acceleri il verificarsi del fenotipo comportamentale (con l’avvertenza che abbiamo considerato solo due punti temporali).
Gli esseri umani hanno background genetici diversi e attraversano diverse esperienze di vita, che determineranno la loro sensibilità allo sviluppo di malattie, in particolare disturbi neurologici (Bernard, 2016). Il fatto che l’esposizione alla caffeina durante i primi anni di vita produca una prima comparsa di deficit cognitivi nel modello Tau qui usato può essere rilevante per un sottogruppo di individui umani.
Detto in modo diverso, l’esposizione alla caffeina durante la gravidanza può sensibilizzare alcuni ma non tutti i figli. Studi futuri dovranno indagare altri punti temporali durante l’invecchiamento, altri test cognitivi e altri modelli di AD. Il protocollo sperimentale richiede comunque molto tempo. Non possiamo fare affidamento su colonie di invecchiamento consolidate, poiché le femmine devono essere esposte alla caffeina nell’acqua potabile prima dell’accoppiamento fino allo svezzamento. Quindi, è necessario attendere che la prole raggiunga l’età appropriata.
Possono essere proposti meccanismi multipli per spiegare i deficit cognitivi nel labirinto di Barnes (attivazione dell’asse HPA, infiammazione, difetto metabolico, morte cellulare, sinaptopatia, canalopatia, modificazioni epigenetiche, solo per citarne alcuni). Nei topi THY-Tau22, i deficit cognitivi sono stati associati al carico patologico della Tau e alla neuroinfiammazione (Van der Jeugd et al., 2013; Laurent et al., 2016, 2017, ma vedere Burlot et al., 2015; Chatterjee et al., 2018).
Tuttavia, l’analisi del cardinale pTau e dei marcatori neuroinfiammatori non era correlata ai deficit di memoria nella prole esposta alla caffeina. Questo risultato è in linea con la proposta che il declino cognitivo possa verificarsi prima dell’espressione dei tratti fenotipici molecolari nei pazienti con AD (Jessen et al., 2014).
Poiché l’ippocampo gioca un ruolo chiave nella memoria spaziale, ci aspettavamo alterazioni dei circuiti in questa regione. Per valutarli, abbiamo misurato le correnti sinaptiche glutamatergiche e GABAergiche ricevute dalle cellule piramidali CA1 dell’ippocampo. I risultati sono molto difficili da interpretare a causa della presenza di tre variabili indipendenti imposte dal protocollo sperimentale.
Le prime due variabili indipendenti sono la caffeina e la Tau, che provocano entrambe alterazioni morfo-fisiologiche. La terza variabile indipendente è l’età, poiché stiamo considerando due tempi, 8 e 12 mesi. Tuttavia, l’approccio in vitro fornisce risultati interessanti nella loro complessità. Poiché la nostra ipotesi era che l’esposizione alla caffeina acceleri l’insorgenza del fenotipo, iniziamo a discutere il fattore età.
In una data condizione (topi WT o topi Tau), ci aspettavamo di trovare qualsiasi proprietà identificata a 12 mesi in animali trattati con acqua ea 8 mesi in animali esposti alla caffeina. Nei topi WT sull’acqua, abbiamo riscontrato un aumento delle pulsioni glutamatergiche e GABAergiche tra 8 e 12 mesi. Si può ipotizzare che durante il normale invecchiamento vi sia un graduale aumento della raffica di eventi sinaptici eccitatori e inibitori ricevuti dalle cellule piramidali CA1.
Dovrebbero essere studiati più punti temporali per verificare questa ipotesi. Diversi meccanismi di non esclusione possono spiegare un tale aumento, incluso un aumento del numero di sinapsi, cellule presinaptiche più attive e una maggiore probabilità di rilascio dai terminali presinaptici.
Questo risultato è coerente con quello riportato nella corteccia prefrontale durante l’invecchiamento (utilizzando punti temporali successivi) per gli animali che preservano le loro prestazioni cognitive (Bories et al., 2013). È interessante notare che, nei topi Tau sull’acqua, sia le unità glutammatergiche che quelle GABAergiche sono aumentate a 8 e 12 mesi rispetto alle loro controparti di tipo selvaggio. In linea con i nostri risultati, la maggior parte degli studi che utilizzano modelli Tau o Aß riportano un aumento della pulsione eccitatoria rispetto a Wild Type (Crimins et al., 2011; Dalby et al., 2014; Ovsepian et al., 2017), ma vedere Rocher et al. (2008).
Sono disponibili meno dati per l’unità GABAergic. Nella corteccia di un diverso modello Tau, non c’era differenza nella frequenza di sIPSC a 9 mesi rispetto a Wild Type (Crimins et al., 2011). La discrepanza con i nostri risultati può derivare dal tipo di mutante utilizzato e dalla regione del cervello selezionata. Insieme, i nostri risultati sollevano l’intrigante possibilità che la mutazione Tau acceleri il processo di invecchiamento come valutato con le unità glutammatergiche e GABAergiche ricevute dalle cellule piramidali CA1.
L’esposizione precoce alla caffeina ha cambiato l’apparente relazione di covarianza tra le due variabili indipendenti di età e Tau. A 8 mesi, sia le pulsioni GABAergiche che quelle glutamatergiche erano diminuite nei topi con caffeina tau rispetto ai topi con acqua tau. Tuttavia, a 12 mesi, sebbene la spinta eccitatoria fosse diminuita rispetto a quella misurata nei topi d’acqua Tau, la spinta inibitoria era aumentata.
Quindi, contrariamente alla nostra ipotesi, l’esposizione alla caffeina non accelera l’aumento dello sbarramento sinaptico ricevuto dalle cellule piramidali CA1 che si verifica nell’animale esposto all’acqua. Proponiamo che le tre variabili tau-caffeina-età interagiscano in modo non lineare, costituendo così un sistema complesso (il comportamento globale non può essere previsto dall’osservazione delle sue componenti indipendenti). Ciò esemplifica la difficoltà nell’interpretare i dati in vitro.
Tuttavia, i nostri dati sottolineano che l’esposizione alla caffeina interrompe l’effetto del processo patogeno caratteristico del fenotipo Tau nelle cellule piramidali CA1. Se esiste una correlazione tra deficit cognitivi e alterazioni elettrofisiologiche a livello di circuito, è necessario misurare più parametri (es. Canali ionici o metabolismo). Esiste anche la possibilità che la regione CA1 non sia la più appropriata per stabilire tale correlazione. Le registrazioni in vivo possono anche fornire un diverso punto di ingresso nei meccanismi sottostanti, in particolare misurando le proprietà dei ritmi cerebrali (theta, gamma) e dei modelli di sonno.
link di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6797851/
Ulteriori informazioni: Zachary P. Christensen et al, L’esposizione alla caffeina in utero è associata ad alterazioni cerebrali strutturali e ad esiti neurocognitivi deleteri nei bambini di 9-10 anni, Neuropharmacology (2021). DOI: 10.1016 / j.neuropharm.2021.108479
