La pandemia influenzale del 1918 fornisce un ammonimento su ciò che il futuro potrebbe riservare per COVID-19

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La pandemia influenzale del 1918 fornisce un ammonimento su ciò che il futuro potrebbe riservare a COVID-19, afferma un ricercatore della Michigan State University.

Dopo un decennio di studio su un virus influenzale che ha ucciso circa 15.000 residenti del Michigan, Siddharth Chandra, professore al James Madison College di MSU, ha visto la sua ricerca prendere vita mentre osservava la diffusione della pandemia COVID-19.

“Era così surreale”, ha detto Chandra, che ha un appuntamento di cortesia in epidemiologia e biostatistica. “All’improvviso, stavo vivendo la mia ricerca.”

La ricerca di Chandra è pubblicata sull’American Journal of Public Health con i coautori Julia Christensen, laureata al James Madison College; Madhur Chandra, Epidemiologo della Comunità Senior presso il Dipartimento Sanitario della Contea di Ingham e laureato presso il Dipartimento di Epidemiologia e Biostatistica presso la MSU; e Nigel Paneth, professore di epidemiologia e biostatistica e pediatria alla MSU.

Utilizzando i dati sull’infezione influenzale e la mortalità nel Michigan dal 1918 al 1920, Chandra ha identificato quattro onde distinte. Il primo grande picco è stato nel marzo 1918. “Dopo un secondo picco di casi nell’ottobre 1918, il governatore ha istituito un divieto in tutto lo stato di raduni pubblici”, ha detto Chandra. “Proprio come le restrizioni che sono state messe in atto durante la pandemia COVID-19.”

Attenzione: l'influenza del 1918 mette in guardia per una potenziale futura ricomparsa di una pandemia
Questo grafico mostra le quattro onde distinte. Onda n. 1 marzo 1918 (onda primavera 1918), n. 2 ottobre 1918 (onda autunno 1918), n. 3 dicembre 1918 (onda inverno 1918) e n. 4 febbraio 2020 (onda inverno 1920). Credito: Siddarth Chandra
Attenzione: l'influenza del 1918 mette in guardia per una potenziale futura ricomparsa di una pandemia
Questa mappa mostra le contee del Michigan con il maggior numero di casi di influenza durante il picco e il picco nei casi di ottobre e dicembre 1918. Credito: Michigan State University

Dopo tre settimane, il numero di casi diminuì e il divieto fu revocato, il che portò a un altro picco nel dicembre 1918. “Il divieto non ha fermato la diffusione dell’influenza. Ha solo ritardato il picco nei casi “, ha detto.

Chandra ha mappato i dati che mostrano i picchi e le punte nei casi da ottobre 1918 e dicembre 1918 e ha monitorato la crescita dei casi di virus influenzali per contea nel tempo.

A ottobre, le contee nella parte meridionale dello stato e vicino allo stretto di Mackinac avevano il numero più alto, ma a dicembre il numero più alto di casi si è verificato nel cuore dello stato.

Il dato più sorprendente arrivò 18 mesi dopo, nel febbraio 1920, quando un’esplosione di casi in tutto lo stato creò un picco enorme anche più grande di quello dell’ottobre 1918. Per Chandra, è un’ipotesi plausibile sulle ragioni di questo aumento ritardato.

“Supponendo che sia lo stesso virus dell’influenza, la prima guerra mondiale finì nel 1918 e gli uomini stavano tornando a casa dalle loro famiglie”, ha detto. “Avevamo un agente mobile che portava il virus a casa per infettare i membri della famiglia, il che spiegherebbe l’aumento dei casi tra i bambini e gli anziani”.

Sfortunatamente, non c’è un modo per confermarlo, ha osservato Chandra.

“Avremmo bisogno di campioni di pazienti nel 1920 da tutto lo stato. Quindi, avremmo bisogno di confrontare quelli con campioni di pazienti nel 1918 da tutto lo stato, e non è probabile che accada “.

Attenzione: l'influenza del 1918 mette in guardia per una potenziale futura ricomparsa di una pandemia
Questa mappa mostra le contee del Michigan con il maggior numero di casi di influenza durante il picco di casi nel febbraio 1920. Credito: Michigan State University

Il tempo potrebbe anche essere stato un fattore poiché le temperature fresche con bassa umidità probabilmente hanno fornito le condizioni ottimali per la vita e la diffusione del virus. Un altro fattore che ha giocato un ruolo è stata l’assenza di un vaccino.

“Nel 1918 non c’era speranza per un vaccino. Nel 2021, abbiamo un vaccino disponibile “, ha detto.

Una delle intuizioni chiave della pandemia del 1918 che può informare la risposta della salute pubblica alla pandemia COVID-19 del 2020 è il numero di persone che sono suscettibili al virus. Ciò significa che è possibile che un picco come quello del febbraio 1920 si verifichi alla fine del 2021 o all’inizio del 2022.

“Così tante persone rimarranno suscettibili fino a quando non saranno vaccinate”, ha detto Chandra.

“Le cose brutte possono ancora accadere tra un anno o due, anche se vediamo una diminuzione nel numero di casi ora. Abbiamo ancora oltre 200 milioni di persone che camminano suscettibili al virus, me compreso “.



Pandemia influenzale Il recente lavoro di Short e colleghi mette in luce diversi aspetti sull’origine della pandemia influenzale del 1918. Ci sono prove certe che la pandemia influenzale del 1918 iniziò negli USA, poi si diffuse in Europa e anche nel resto del mondo, con i movimenti delle truppe americane [1, 2].

Il primo focolaio americano della pandemia influenzale del 1918 viene solitamente segnalato a Camp Funston, un campo di addestramento dell’esercito situato a Fort Riley, a sud-ovest di Manhattan in Kansas. Tuttavia, alla fine di gennaio e all’inizio di febbraio nella contea di Haskell, nello stato del Texas, a trecento miglia a ovest di Funston, era già stata osservata un’influenza particolarmente aggressiva [3].

Infatti, la stampa locale ha riferito di molte persone colpite dall’epidemia di influenza, alcune delle quali sono passate alla polmonite con diversi casi di morte. Possiamo supporre che, poiché i giovani di Haskell si erano trasferiti a Camp Funston per il loro addestramento militare, l’epidemia esplosa lì, nel marzo 1918, probabilmente ebbe origine da quella precedentemente osservata ad Haskell.

In poche settimane diversi soldati hanno richiesto il ricovero in ospedale con cure presso le infermerie sparse per il campo dell’esercito. Funston era una base fondamentale per i movimenti delle truppe americane verso altri campi militari e in Europa. Pertanto, possiamo supporre che questa sia stata la strada per la diffusione della pandemia influenzale in altre basi dell’esercito americano e successivamente in Francia, in particolare a Brest, il più grande porto di sbarco dei soldati americani in Europa [1,2,3].

Il virus che ha sostenuto la pandemia influenzale del 1918 era un ceppo sottotipo H1N1 di tipo A. Taubenberger e colleghi hanno sequenziato l’intero genoma a 8 segmenti del virus influenzale del 1918, utilizzando frammenti di RNA recuperati dai polmoni di diverse vittime. L’analisi di sequenza suggerisce che l’ultima fonte ancestrale di questo virus è quasi certamente aviaria [4, 5]. Almeno 2 diversi ceppi di virus influenzali H1N1 circolarono simultaneamente nel 1918.

Avevano specificità di legame recettore marcatamente diverse (la prima solo per cellule umane / mammifere, la seconda per cellule sia di mammiferi che di uccelli) ed entrambe erano fatali per l’uomo [6, 7]. A quel tempo, quando arrivò la pandemia, i virus dell’influenza stagionale non erano ancora noti.

Infatti la loro esistenza fu dimostrata solo nel 1933 [7]. D’altra parte, la scoperta dell’agente virale alla base della pandemia influenzale del 1918 fu possibile solo alla fine degli anni ’90, quando il materiale genetico virale fu isolato dalle vittime sepolte nel permafrost dell’Alaska [8, 9]. Inoltre, anche il serbatoio animale originale del virus influenzale del 1918 rimane ancora controverso.

Sono state avanzate due ipotesi per spiegare l’introduzione del virus nella popolazione umana. Il primo di questi presuppone un’introduzione diretta da un singolo ospite non identificato [5]. Il secondo sosteneva che il virus influenzale del 1918 avesse avuto origine da un processo di riassortimento tra virus influenzali aviari, suini e / o umani negli anni precedenti la pandemia del 1918 [10].

L’assenza di dati sulla sequenza del virus influenzale prima della pandemia del 1918, lascia questa domanda senza risposta. Inoltre, la pandemia influenzale del 1918 si diffuse in tre ondate consecutive verificatesi nella primavera del 1918, nell’autunno del 1918 (il peggiore) e nell’inverno del 1918-1919.

Analizzando le mutazioni nelle sequenze di Haemagglutinins (HA) dei virus circolanti nelle ondate primaverili e autunnali, è stata riscontrata un’aumentata mutazione delle sequenze HA nel virus che sostiene la seconda. Questo fenomeno ha aumentato notevolmente la capacità del virus di legare i recettori umani delle cellule delle vie respiratorie [1].

Il ruolo svolto dall’ospite
L’importanza del ruolo svolto dall’ospite nella pandemia influenzale del 1918 è supportata dai diversi esiti che l’infezione ha avuto sia all’interno che tra le diverse popolazioni. Diversi aspetti individuali sostengono questa idea. I più importanti includono l’età dei soggetti infetti, la loro risposta immunitaria umorale e cellulare e il loro profilo metabolico. La nostra recensione analizzerà questi punti.

Di solito, nella pandemia influenzale i soggetti anziani sono maggiormente a rischio di sviluppare esito fatale. Nel 1918 invece i giovani adulti mostravano un alto tasso di mortalità. Questo punto non è ancora del tutto chiarito, sebbene si ipotizzino problemi legati allo stato immunitario dell’ospite [1].

Nella pandemia influenzale del 1918, i soggetti nati prima del 1889 {di età compresa tra 30 e 60 anni) hanno mostrato risultati migliori rispetto ai giovani [11]. Questa risposta intrigante può essere probabilmente spiegata dal fatto che i soggetti più anziani avevano acquisito anticorpi di protezione crociata avendo incontrato nella loro vita un virus influenzale H1 e / o N1 e sicuramente, nel periodo di tempo dal 1889 al 1892, il virus dell’influenza H3 che ha sostenuto la pandemia influenzale russa [12]. Al contrario, i giovani nati dopo il 1889 erano immunologicamente più ingenui ai virus dell’influenza.

Questo aspetto potrebbe aver determinato la mancanza di anticorpi cross-reattivi preesistenti, contribuendo all’elevato tasso di attacco e alla rapida diffusione del virus nei gruppi di età inferiore. Inoltre, la vulnerabilità immunologica dei giovani può essere spiegata anche con una possibile carenza di immunità cellulare determinata da una risposta difettosa delle cellule T CD8 +.

Ciò potrebbe essere correlato alle epidemie di morbillo che furono spesso descritte nei campi militari americani nell’inverno 1917-1918. I giovani infettati dal morbillo prima del 1918 erano più suscettibili a una grave influenza durante la pandemia del 1918 [1, 13].

La malnutrizione può ridurre la risposta immunitaria dell’ospite ai virus dell’influenza. Un altro tema correlato può essere rappresentato dalla fame che può aumentare la gravità di tutte le infezioni e anche dell’influenza. Infatti, gli alti tassi di mortalità in India durante la pandemia del 1918 confermano questa ipotesi [14].

D’altra parte, il sovrappeso e in particolare l’obesità possono compromettere l’immunità umorale e cellulare. È stata segnalata una chiara associazione tra obesità e scarso esito nelle infezioni respiratorie virali, come l’infezione da influenza A (H1N1). Questo punto è stato dimostrato in soggetti obesi che mostrano una risposta difettosa dei linfociti T CD8 + o una ridotta produzione di anticorpi dopo il vaccino contro l’influenza stagionale [15].

Inoltre, nei soggetti obesi, il tessuto adiposo bianco (WAT) porta a uno stato infiammatorio cronico dovuto alla sovraregolazione delle citochine proinfiammatorie, con IL-1β e IL-6 e altre adipochine che rappresentano i principali mediatori [16].

Un possibile impatto dell’obesità sullo stato infiammatorio e sulla prognosi di infezione delle vie respiratorie potrebbe essere dovuto non solo all’alterazione della fisiologia polmonare, ma anche a un concomitante stato proinfiammatorio WAT-mediato [16].

Approcci adottati per limitare la diffusione del virus influenzale nella pandemia del 1918
Quarantena marittima
Durante la pandemia influenzale del 1918, i viaggi marittimi erano i sistemi di trasporto più comuni sia per scopi turistici che commerciali. Pertanto, diversi paesi hanno adottato misure di quarantena sulle navi in ​​arrivo per frenare l’epidemia. Queste iniziative sono risultate spesso di scarso valore perché introdotte troppo tardi, o perché impossibilitate a rilevare soggetti infetti ma asintomatici. Tuttavia, in alcuni casi, se applicati correttamente e tempestivamente, hanno contribuito a proteggere le popolazioni dalla peggiore pandemia, come nel caso dell’Australia e delle Samoa americane [17, 18].

Misure di allontanamento sociale e di prevenzione individuale
Nel 1918, la maggior parte delle città americane impose restrizioni ai rapporti da persona a persona e scuole, chiese, teatri e luoghi di incontro generalmente comuni furono chiusi. Inoltre, alcune riunioni di massa come matrimoni, funerali e conferenze erano vietate.

Queste misure sono risultate particolarmente efficaci se adottate tempestivamente e mantenute per un tempo sufficiente. Infatti, quando si è rilassati, di solito la diffusione virale è ricominciata. Le misure di prevenzione individuale, compreso l’uso di maschere facciali e l’uso di disinfettanti per le mani, hanno mostrato risultati controversi. Infatti, mentre l’uso delle maschere non produceva certi effetti positivi nella protezione contro il contagio, al contrario, il lavaggio delle mani e l’uso di disinfettanti per le mani hanno avuto un chiaro effetto protettivo.

Recenti evidenze supportano l’idea che le misure di allontanamento sociale sommate a quelle di prevenzione individuale, introdotte in una fase precoce e protratte a lungo, abbiano mostrato i migliori risultati nella prevenzione del contagio. San Francisco, Saint Louis, Milwaukee e Kansas City, che hanno preparato l’intervento più efficace, hanno ridotto i tassi di trasmissione fino al 30-50%. Inoltre, i dati hanno supportato la riduzione di alti livelli di mortalità quando il distanziamento sociale è stato effettivamente perseguito [19, 20].

Manifestazioni cliniche
1918 La pandemia influenzale si sviluppò attraverso tre ondate [21]. Sebbene abbia colpito globalmente molti giovani adulti, l’iniziale, l’onda primaverile (marzo-giugno 1918), è stata clinicamente lieve, senza effetti significativi sui tassi di mortalità generale. La seconda, l’ondata autunnale (fine agosto-dicembre 1918), fu incredibilmente aggressiva con un enorme picco di mortalità nei giovani adulti sani. Presentava febbre alta, cianosi ed edema polmonare.

Di solito, 7-10 giorni dopo la comparsa dei sintomi, i pazienti sono deceduti. In una piccola percentuale, la morte è arrivata più rapidamente, entro 72 ore dall’insorgenza dei sintomi. La terza fase pandemica iniziò nel gennaio 1919 ed era sorprendentemente meno aggressiva. Gli esami autoptici eseguiti in particolare durante la seconda ondata, hanno rivelato nelle sezioni polmonari due possibili scenari [22]. Il primo, il più comune, si è verificato in pazienti che erano vissuti per molti giorni dopo l’insorgenza dei sintomi.

Consisteva in una broncopolmonite diffusa aggressiva acuta con immagini di microvasculite e necrosi dei tessuti, emorragia ed edema, complicata dalla presenza di batteri (inclusi streptococcus pneumoniae, streptococcus pyogenes, haemophilus influenzae e stafilococco aureo).

Il secondo, che si verifica in non più del 15% dei casi mortali totali, in particolare quelli che erano vissuti solo pochi giorni dopo la comparsa dei segni polmonari, consisteva in una sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) grave e acuto con polmoni parzialmente collassati , rosso scuro, rilassato, con superfici pleuriche che mostrano stravasi. In sezione, i polmoni apparivano rosso scuro e bagnati [22]. I linfonodi bronchiali erano ingrossati e di colore rosso scuro.

Questi aspetti particolari erano coerenti con una risposta infiammatoria aberrante al virus della pandemia influenzale del 1918. Possiamo immaginare un rilascio esagerato di citochine proinfiammatorie che mima una sindrome da rilascio di citochine (CRS), una condizione che si verifica quando i globuli bianchi e i macrofagi vengono attivati ​​e rilasciano citochine infiammatorie che attivano ulteriormente più leucociti e macrofagi [23].

Nella pandemia influenzale del 1918, i giovani, quelli precedentemente infettati dal morbillo, mostravano una risposta difettosa delle cellule T CD8 + che esponeva i soggetti allo sviluppo di una risposta infiammatoria aberrante amplificando la gravità dei sintomi dell’influenza [13].

La situazione odierna
Oggi stiamo vivendo una pandemia da un nuovo ceppo di Coronavirus emerso a Wuhan, in Cina, alla fine del 2019 [24]. Questo nuovo virus filogeneticamente deriva dal Coronavirus che supporta una sindrome respiratoria acuta grave (SARS-COV) e ha causato l’epidemia nel 2002 [25].

L’11 febbraio 2020 il Comitato internazionale per la tassonomia dei virus ha chiamato questo nuovo virus Coronavirus SARS CoV-2 [26] e l’Organizzazione mondiale della sanità ha chiamato la malattia da esso causata come malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) [27]. Sebbene i coronavirus di solito siano soggetti a raffreddori comuni, a volte, quando passano dalle riserve animali all’uomo, causano focolai [28, 29].

È il caso dell’epidemia di SARS-COV in Cina, nel 2002 (reservoir the bats) [28] o dell’epidemia di MERS-COV (Middle East Respiratory Syndrome-Coronavirus) nel 2012 (reservoirs dromedary camels and / or chats) [29 ]. Nel caso di COVID-2019, sono stati sospettati diversi bacini artificiali (pipistrelli, serpenti, pangolini). Sebbene la via dell’infezione del primo caso rimanga poco chiara, il luogo in cui è iniziato il contagio è stato probabilmente identificato nel mercato all’ingrosso di frutti di mare Huanan di Wuhan.

Il COVID-19 probabilmente si è diffuso dalla Cina attraverso i viaggi aerei di possibili viaggiatori infetti [24]. Sebbene prove crescenti sostengano che la SARS-COV-2 possa essere trasmessa da persone asintomatiche o con malattia lieve [26, 30, 31], il suo tasso di mortalità appare inferiore a quello riportato nel caso di pandemie di SARS-COV o MERS-COV [32 , 33,34].

A questo punto della nostra indagine sarebbe interessante chiedersi quali siano le differenze rispetto alla nostra situazione odierna rispetto a quella già vissuta dall’umanità nel 1918. Molti aspetti oggi sono fortunatamente diversi da allora. Nel 1918 non c’erano antibiotici per il trattamento di infezioni batteriche sovrapposte, non c’erano agenti antinfiammatori e non esisteva né il concetto di terapia intensiva né nulla che si avvicinasse ad esso nella pratica clinica.

Ancor più l’esistenza dei virus non era neppure conosciuta e la conoscenza delle vie molecolari dell’infiammazione e delle molecole proinfiammatorie, come le citochine, sarà dimostrata solo alla fine degli anni ’70. Quindi, confrontando la situazione vista nel 1918 con quella attuale, ci troviamo ora in una posizione più favorevole. COVID-19 potrebbe manifestarsi nella sua forma più grave con febbre e polmonite fino al 15% dei casi COVID-19, portando alla sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) fino al 5%, con un tasso di mortalità variabile nei diversi paesi colpiti dalla pandemia.

Si ritiene che questa ARDS sia causata da una sindrome da rilascio di citochine (CRS) e da linfoistiocitosi emofagocitica secondaria (sHLH), già osservate in pazienti con SARS-COV e MERS-COV [35, 36] così come in malattie autoimmuni / autoinfiammatorie, leucemia e / o pazienti oncologici in terapia con cellule chimeriche recettore dell’antigene (CAR) -T [37].

Entrambi i virus utilizzano il recettore della carbossipeptidasi correlata all’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE2) per entrare nelle cellule. Questo recettore è espresso sui tessuti cardiopolmonari e sulle cellule ematopoietiche, in particolare monociti e macrofagi [38]. L’infezione di monociti, macrofagi e cellule dendritiche da parte di SARS-COV-2 attiva e porta alla secrezione di IL-6 e di altre citochine pro-infiammatorie. IL-6 si lega al recettore IL-6 legato alla membrana (mIL-6R) in un complesso con Glycoprotein 130 (gp130) [39].

Quindi, Janus Kinases (JAK) e (trasduttore di segnale e attivatore della trascrizione 3 (STAT3) mediano la trasduzione del segnale a valle. JAKs mIL-6R si trova sulle cellule immunitarie, mentre gp130 legata alla membrana è più onnipresente. Per quanto riguarda la segnalazione cis, gli effetti successivi su il sistema immunitario acquisito (cellule B e T) e il sistema immunitario innato (neutrofili, macrofagi e cellule Natural Killer) possono contribuire alla CRS.

Nel caso della segnalazione trans, IL-6 si lega alla forma solubile di IL-6R (sIL-6R), determinando un complesso con un dimero gp130 su potenzialmente tutte le superfici cellulari [40]. L’attivazione della segnalazione IL-6 – sIL-6R – JAK – STAT3 a livello delle cellule endoteliali induce una “tempesta di citochine”. Anche il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), la proteina 1 chemiotattante dei monociti (MCP-1), l’IL-8, l’IL-6 aggiuntivo sono secreti dalle cellule endoteliali e l’espressione della caderina di E è ridotta [40].

Questi cambiamenti contribuiscono alla permeabilità e alle perdite vascolari e all’ipotensione ARDS e alla fisiopatologia della disfunzione polmonare. La sindrome da attivazione dei macrofagi (MAS) è una sindrome iperinfiammatoria caratterizzata da CRS, citopenia e insufficienza multiorgano in cui i livelli di IL-6 e ferritina sono particolarmente elevati. La MAS è spesso innescata da gravi infezioni virali, ma si verifica anche nei pazienti oncologici in terapia con cellule T CAR [41].

Inoltre, evidenze più recenti riportano che COVID-19 può essere complicato anche da una coagulopatia legata a una coagulazione intravascolare disseminata che si traduce in una malattia trombotica e / o tromboembolica [42,43,44]. Dobbiamo considerare che lo sviluppo di malattie trombotiche e tromboemboliche potrebbe essere una diretta conseguenza del processo infiammatorio sistemico (tromboinfiammazione) [45,46,47,48].

In particolare, è stato dimostrato che livelli elevati di IL-17A sono fortemente correlati con la disfunzione vascolare nei soggetti affetti da artrite reumatoide [49]. È stato anche riportato che alti livelli di IL-17A aumentano, sia nel topo che nell’uomo, l’attivazione piastrinica [50] e modulano, in vivo, la formazione di trombi arteriosi [51] attraverso la chinasi-2 regolata dal segnale extracellulare (ERK-2) via di segnalazione [52].

Inoltre, un recente studio riporta che IL-17A promuove la trombosi venosa profonda nell’uomo e nei topi migliorando l’attivazione / aggregazione piastrinica, l’infiltrazione dei neutrofili e l’attivazione delle cellule endoteliali [53]. Per questi motivi, potrebbe essere possibile che, nei pazienti COVID-19, IL-17A possa potenzialmente promuovere uno stato pro-trombotico nel sistema vascolare. Pertanto, potrebbe essere utile misurare i livelli di IL-17A nel liquido di lavaggio broncoalveolare (BALF) e nei campioni di plasma / siero di pazienti COVID-19 moderati e gravi [54].

Opzioni terapeutiche

A differenza del periodo dell’influenza spagnola, oggi sono disponibili molte strategie terapeutiche differenti per la gestione dei pazienti COVID-19.

La terapia antivirale fornisce analoghi nucleosidici già approvati per il trattamento di alcune infezioni virali (Favipiravir, Ribavirina, Remdesivir) [55,56,57,58,59,60,61,62,63] e inibitori della proteasi (Lopinavir e ritonavir) [64 , 65].

I due agenti immunomodulatori, Clorochina e Idrossiclorochina, hanno dimostrato in vitro un’attività antivirale contro SARS, MERS, HIV ed Ebola attraverso l’inibizione dell’acidificazione endosomiale [66,67,68,69]. Dopo la recente dimostrazione in vitro di un’efficacia anche contro COVID-19 [56], i due farmaci, e in particolare l’idrossiclorochina che mostra il più potente effetto antivirale, sono stati suggeriti, da soli e in combinazione con azitromicina, per i pazienti COVID-19. L’uso di questi agenti è ancora dibattuto. [70, 71].

Il trattamento nelle Unità di Terapia Intensiva (UTI) è riservato ai pazienti COVID-2019 che presentano una risposta immunitaria aberrante all’infezione virale con conseguente tempesta di citochine infiammatorie e rischio di esito letale. Prove autoptiche hanno mostrato danni alveolari con edema, essudato proteico, iperplasia reattiva focale di pneumociti con infiltrazione infiammatoria di cellule giganti a chiazze e multinucleate [72, 73] e massiccia trombosi intravascolare dei vasi dei setti alveolari [74].

Nella ARDS, sebbene gli steroidi ad alte dosi da soli o associati all’eparina e agli antibiotici dovrebbero rappresentare un trattamento efficace per l’infiammazione polmonare, dati controversi in letteratura sembrano rimettere tutto in discussione [75]. Infatti, gli steroidi, accanto ad un’azione antinfiammatoria decisamente efficace, inibiscono la risposta immunitaria al virus impedendone l’effettiva eliminazione [76]. Inoltre, il verificarsi di eventi avversi è ampiamente descritto a dosi elevate e prolungate [77, 78].

Più recentemente, lo studio di controllo randomizzato RECOVERY ha mostrato che il desametasone ha ridotto i decessi di un terzo nei pazienti ventilati (rapporto tra tassi 0,65 [intervallo di confidenza 95% da 0,48 a 0,88]; p = 0,0003) e di un quinto in altri pazienti che ricevevano solo ossigeno ( 0,80 [da 0,67 a 0,96]; p = 0,0021). [79].

Pertanto, l’inibizione diretta e rapida delle molecole che sostengono i processi infiammatori dovrebbe assicurare un arresto rapido ed efficace della tempesta di citochine [80, 81]. Infine, la performance delle diverse terapie utilizzate per il trattamento dei pazienti in terapia intensiva sembra dipendere anche dalla fase clinica in cui i soggetti vengono trattati. [82].

Tocilizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato sviluppato per bloccare i recettori IL-6 e si è dimostrato efficace e sicuro nel trattamento di pazienti con artrite reumatoide. Poiché alcuni pazienti oncologici, quando trattati con terapie con cellule CART-T, possono sviluppare un CRS che può essere fermato dal bloccante IL-6, è stato ipotizzato che il suo uso fermi la tempesta citokinica osservata nei pazienti COVID-19 [83].

Pertanto, i pazienti con COVID-19 grave o critico sono stati reclutati e trattati con Tocilizumab secondo il trattamento standard in cui l’inibitore dell’IL-6R è associato a lopinavir, metilprednisolone, sintomatici e ossigenoterapia [83]. La temperatura dei pazienti è tornata alla normalità molto rapidamente con un netto miglioramento della funzione respiratoria e 20 pazienti, dopo due settimane, sono stati dimessi. Il 19 marzo 2020 l’Agenzia Farmaceutica Italiana (AIFA) ha approvato uno studio di Fase II in cui Tocilizumab è stato somministrato a 330 pazienti con ARDS indotta da COVID-19. In base ai risultati preliminari, il tocilizumab sembra un approccio promettente in questi casi gravi [83].

Questi dati sono confermati da diverse serie retrospettive di pazienti con polmonite grave da COVID 19 trattati con tocilizumab. In queste serie di casi, tocilizumab ha mostrato un’attività significativa nella riduzione della ventilazione meccanica invasiva e della morte [84,85,86].

Tuttavia, un comunicato stampa dello studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, COVACTA, che ha confrontato tocilizumab con un placebo corrispondente combinato con lo standard di cura, non ha riportato alcun miglioramento statisticamente significativo dello stato clinico dei pazienti con polmonite COVID 19 grave. [87]

In questo studio, non sono stati riportati valori di IL-6 basali, CPR e altri marker di infiammazione, né sono stati utilizzati per selezionare i pazienti per il trattamento. In realtà, altri due studi di fase III EMPACTA e REMDACTA stanno valutando l’efficacia e la sicurezza di tocilizumab in combinazione con lo standard di cura e in combinazione con remdesivir (NCT04409262, NCT04372186) [88].

Più in generale, non sono disponibili dati sui biomarcatori (come valore di IL-6 basale, CPR, conta linfocitaria assoluta [ALC], rapporto neutrofili / linfociti, ferritina, LDH, ecc.) Dagli studi di fase II e di fase III. L’analisi esplorativa dei biomarcatori è stata riportata in due diverse serie di casi retrospettivi con tocilizumab e sarilumab (un altro recettore anti-IL6). In questi rapporti, un livello basale elevato di IL-6 e rapporto neutrofili / linfociti, una rapida diminuzione dei livelli di PCR e un rapido aumento dell’ALC sono correlati alla risposta a tocilizumab e sarilumab. [89, 90].

Altri promettenti approcci terapeutici prevedono il blocco dell’IL-1 da parte di anakinra in pazienti COVID-19 che sviluppano ARDS, gestito con ventilazione non invasiva al di fuori della terapia intensiva [91] e inibizione della JAK da parte di Baricitinib [92].

Inoltre, dato il possibile ruolo svolto da IL17 nella patogenesi della trombosi intravascolare massiva, anche l’uso di un anticorpo monoclonale neutralizzante anti-IL-17A dovrebbe essere proposto come potenziale strategia [52].

Vaccini

I vaccini, riducendo morbilità e mortalità, rappresentano la strategia più efficace per la prevenzione delle malattie infettive. Sebbene, nel caso del Coronavirus, al momento non ci siano vaccini approvati, contro COVID-19 sono in corso ulteriori progetti, utilizzando vari approcci. 

La proteina spike dei Coronavirus è l’obiettivo più importante per lo sviluppo di un vaccino. Il suo blocco interferisce con il meccanismo attraverso il quale i recettori virali si legano alle cellule ospiti (recettori ACE2, APN e DPP4). Attualmente vengono utilizzati diversi approcci per lo sviluppo di vaccini, comprese tecniche per vaccini a subunità ricombinanti, vaccini a DNA o vaccini a mRNA [93,94,95,96].

Vaccino a subunità ricombinante

Il vaccino a subunità stimola il sistema immunitario senza l’introduzione di virus infettivi e mostra un interessante profilo di sicurezza [97]. Stimolano in vivo la risposta delle cellule T e la produzione di titoli elevati di anticorpi neutralizzanti [98, 99]. Sono in corso studi per la produzione di vaccini a subunità contro COVID-19. I risultati preliminari sembrano promettenti [100,101,102].

Vaccino DNA

Il vaccino a DNA rappresenta un approccio innovativo a scopo preventivo o terapeutico. Consistono nell’iniezione diretta di plasmidi di DNA che esprimono spike virali che inducono l’attivazione dei linfociti T e stimolano un’ampia gamma di risposte immunitarie [103]. Attualmente sono in corso studi preclinici per la produzione di vaccini a DNA contro COVID-19 [104,105,106].

Vaccino mRNA

I vaccini mRNA contengono mRNA che codificano gli antigeni che sono stati inoculati nell’ospite mediante vaccinazione [107, 108]. I vaccini a mRNA rappresentano un miglioramento rispetto a quelli convenzionali [108]. Il loro rapido sviluppo e le loro intrinseche caratteristiche strutturali offrono utili vantaggi. Al momento, è in corso una sperimentazione che utilizza un vaccino mRNA codificante per la proteina virale spike di COVID-19 [108].

Amministrazione passiva di anticorpi
In assenza di vaccini e / o anticorpi monoclonali e / o terapie farmacologiche efficaci per i pazienti COVID-19, deve essere preso in considerazione l’uso di plasma / siero di pazienti convalescenti per fornire immunità immediata alle persone suscettibili. Nella pandemia influenzale del 1918 questo approccio terapeutico ha ridotto la mortalità dei pazienti trattati [109,110,111,112,113,114]. 

Recentemente la FDA ha stabilito che l’uso di sieri di pazienti convalescenti dovrebbe essere regolarmente ammesso solo dopo la dimostrazione con studi clinici della loro sicurezza ed efficacia. Pertanto, la FDA, pur non escludendo il possibile utilizzo di questo approccio terapeutico in casi di prognosi particolarmente compromessa, ha stimolato la creazione di un panel di esperti per lo sviluppo di un protocollo di implementazione per razionalizzare l’uso della somministrazione passiva di anticorpi [115].

Anticorpi monoclonali 

Gli anticorpi monoclonali neutralizzanti (mAbs) isolati dai linfociti B della memoria di pazienti convalescenti possono essere utili per trattare le infezioni da SARS-CoV-2 per la possibilità della loro produzione su larga scala e per la loro efficacia terapeutica. Infatti, gli mAb hanno dimostrato efficacia sia profilattica che terapeutica contro altre malattie infettive come HIV, Ebola e MERS [116,117,118] e la loro sicurezza e potenza nei pazienti sono state dimostrate in molteplici studi clinici [119, 120].

Questi mAbs agiscono legandosi al recettore ACE2 sulle cellule ospiti, che viene utilizzato dal SARS-CoV2 per accedere alla cellula attraverso la glicoproteina spike (S) espressa sulla sua superficie [121]. La subunità S1 è responsabile dell’attaccamento del virus e contiene il dominio di legame del recettore (RBD) che si lega direttamente al recettore ACE2 sulla cellula ospite mentre la subunità S2 media la fusione di membrana [122].

Tre mAb sono stati studiati con risultati davvero buoni nei topi che esprimono il recettore ACE2 umanizzato (hACE2): BD-368-2 e B38 e H4; CB6, d’altra parte, è stato studiato con altri risultati eccellenti in vivo su macaco rhesus [123,124,125].

Un altro mAb contro COVID-19, LY-CoV555 di Eli Lilly, è stato sottoposto a uno studio clinico randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, a dose singola, che includeva 452 pazienti COVID-19. Sebbene sia solo uno studio di fase II, gli autori hanno concluso che LY-COV555 è sia sicuro che efficace nel ridurre la carica virale e la percentuale di pazienti ricoverati, rispetto al gruppo placebo [126, 127].

Misure di intervento di sanità pubblica

La quarantena si è dimostrata efficace nella pandemia influenzale del 1918. Infatti, quando è stato fermamente imposto in Australia, ha protetto le persone dagli effetti devastanti della seconda ondata di pandemia influenzale del 1918 [17]. Inoltre, solo la rigorosa quarantena imposta dal governatore delle Samoa americane ha impedito la diffusione della pandemia influenzale del 1918. Al contrario, questo non è accaduto nelle Samoa occidentali che sono state travolte dal contagio portato dalle navi neozelandesi [18]. Oggi la navigazione marittima è ampiamente sostituita dalla navigazione aerea.

Ciò facilita la diffusione delle pandemie. È quindi necessario attuare misure di screening negli aeroporti agli arrivi. Dovrebbero essere identificate anche le rotte più a rischio di diffusione della pandemia e dovrebbero essere attuate campagne di informazione sui rischi di viaggio per le persone che hanno avuto contatti con sospetti positivi.

Anche le strategie di intervento per limitare i raduni di massa sono di fondamentale importanza per il contenimento del contagio. È stato dimostrato dall’utilità del lockdown nello studio Imperial, in cui la ricerca ha valutato l’impatto delle restrizioni in 11 paesi europei: Austria, Belgio, Danimarca, Francia, Germania, Italia, Norvegia, Spagna, Svezia, Svizzera e Regno Unito -fino all’inizio di maggio. A quel punto, circa 130.000 persone erano morte a causa del coronavirus in quei paesi.

I ricercatori hanno utilizzato la modellizzazione della malattia per prevedere quante morti ci sarebbero state se il blocco non fosse avvenuto. E il lavoro proviene dallo stesso gruppo che ha guidato la decisione del Regno Unito di entrare in blocco. Stimavano che 3,2 milioni di persone sarebbero morte entro il 4 maggio se non fosse stato per misure come la chiusura di attività commerciali e la comunicazione alle persone di restare a casa. 

Ciò significa che il blocco ha salvato circa 3,1 milioni di vite, di cui 470.000 nel Regno Unito, 690.000 in Francia e 630.000 in Italia [128]. Tra questi, la chiusura delle scuole ha mostrato un’utilità documentata. Possiamo ricordare qui il drammatico aumento della pandemia influenzale del 2009 in Messico quando le attività scolastiche sono ricominciate [129].

L’efficacia delle strategie di intervento dipende anche dalla loro durata. Le maschere erano una misura credibile della prevenzione delle infezioni durante la pandemia del 1918. Il loro utilizzo è stato particolarmente supportato dal fatto che hanno contrastato la possibile trasmissione dell’infezione per via aerea. In diverse città degli Stati Uniti, il loro uso è stato reso obbligatorio dalla legge e questa disposizione è stata sostenuta da pressanti campagne di informazione [130, 131]. 

Tuttavia, una recente meta-analisi supporta una distanza fisica di 1 mo più e l’uso ottimale di maschere facciali, respiratori e protezioni per gli occhi previene la diffusione della SARS-Cov 2 [129]. Il loro utilizzo è estremamente importante per il personale medico che potrebbe essere direttamente esposto al possibile contagio durante l’assistenza ai pazienti [132, 133].

Infine, l’influenza spagnola ci insegna a prestare molta attenzione ai fattori che contribuiscono alla generazione della sua incidenza di onde multiple rappresentata principalmente dall’apertura e dalla chiusura delle scuole e dai cambiamenti nel comportamento umano in risposta allo scoppio [134].

Conclusioni
L’esperienza del passato ci insegna che la battaglia contro la pandemia è legata a un’applicazione rapida, costante e duratura. Fortunatamente, oggi, le conoscenze in medicina, in particolare nel campo delle terapie e delle vaccinazioni, sono notevolmente migliorate rispetto al secolo scorso. Questo è anche il caso dei più sofisticati progressi di laboratorio in grado, ad esempio, di caratterizzare meglio le caratteristiche del genotipo dell’ospite, come i polimorfismi degli antigeni leucocitari umani (HLA), spesso coinvolti nella suscettibilità virale.

Gli HLA sono proteine ​​codificate da diversi geni umani situati nel complesso principale di istocompatibilità e riconoscono gli stimoli infettivi che portano alla difesa immunitaria contro le infezioni. Questi possono essere eterogenei e differire per etnia e distribuzione geografica. La variazione dell’HLA influenza la risposta immunitaria cellulare ai peptidi dei coronavirus e il tipo HLA di pazienti affetti da COVID-19 è stato chiamato causa nell’affrontare la gravità della malattia e l’esito clinico [135]. 

Quindi, confrontando la situazione vista nel 1918 con quella attuale, ci troviamo ora in una posizione più favorevole. Quindi, piuttosto che coercizione, la consapevolezza della necessità di osservare tali misure di prevenzione funziona meglio. Una futura campagna di vaccinazione di massa contro COVID-19, così come altre malattie infettive che comportano la somministrazione di dosi di vaccino a una vasta popolazione in un breve periodo di tempo [136]. Molto efficaci a questo scopo sono le campagne di informazione che a volte coinvolgono personaggi noti, soprattutto del mondo dello spettacolo o dello sport.

La pandemia COVID-19, che probabilmente è la più terribile negli ultimi 100 anni dopo l’influenza spagnola, ha rappresentato una sfida difficile per qualsiasi individuo. Tuttavia, a differenza dell’influenza spagnola, oggi, misure più sofisticate di intervento sulla salute pubblica hanno portato a strategie migliori per combattere il virus e ridurre l’impatto degli effetti pandemici sociali ed economici negativi sulla salute [137]. 

In un primo momento, la pandemia COVID-19 ha affrontato il rapido utilizzo di più approcci che agiscono sulla patogenesi di questo SARS-COV-2, da parte di immunomodulanti, anticorpi monoclonali e farmaci antivirali. La pandemia di COVID-19 ha esortato gli esperti scientifici a trovare rapidamente risposte in termini di vaccini per controllare la SARS-CoV-2 [137]. 

Non a caso, COVID-19 rappresenta l’unico focolaio fino ad oggi in cui in un tempo inferiore a 9 mesi dall’emergenza della pandemia, c’è stato un crescente sviluppo di vaccini [138]. Sfortunatamente, rimane una richiesta imperativa per lo sviluppo di vaccini poiché ad oggi non sono state approvate terapie o vaccini efficaci [138].

Inoltre, è ancora troppo presto per sapere quali saranno i migliori vaccini per prevenire o minimizzare il COVID-19 e la loro approvazione dipenderà dai risultati degli studi sull’efficacia e sulla sicurezza [138]. Da notare, oggi sappiamo che gli interventi efficaci per ridurre la diffusione del virus sono rappresentati da più test, indossare maschere facciali e distanze sociali [138].

Poiché i sistemi sanitari sono molto focalizzati sulla cura del COVID-19, la diffusione della SARS-COV-2 comporta anche effetti negativi sulla salute, e un esempio è rappresentato dalla limitazione dell’accesso per malattie croniche e non da picco [139, 140]. Gli effetti economici non possono essere separati dagli effetti sulla salute e gli interventi progettati per controllare il COVID-19 devono tener conto delle conseguenze [141].

È oggi chiaro che, poiché vi è la necessità di meccanismi di risposta alle emergenze rapidi, innovativi ed economici e la presenza di lacune nel volume delle cure critiche diventa evidente nella maggior parte dei paesi del mondo [142]. Per rispondere alla crescente domanda di letti e ventilatori in terapia intensiva, sono state sviluppate strutture per il razionamento per garantire la ragionevole allocazione delle scarse risorse [143]. 

In tutto il mondo, l’aumento esponenziale dei casi di COVID-19 e la conseguente domanda di letti in terapia intensiva sta superando la capacità anche degli ospedali più grandi. È necessario per questa pandemia che i Paesi mantengano misure per controllare rigorosamente il tasso di nuovi casi e continuare a migliorare la capacità dei letti in terapia intensiva [144]. Oltre all’aumento della capacità del letto in terapia intensiva,

link di riferimento: https://translational-medicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12967-020-02673-6


Ulteriori informazioni: Siddharth Chandra et al. Riemergenza pandemica e quattro ondate di mortalità in eccesso in concomitanza con la pandemia influenzale del 1918 nel Michigan: Insights for COVID-19, American Journal of Public Health (2021). DOI: 10.2105 / AJPH.2020.305969

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