Il documento, guidato dai ricercatori della RCSI University of Medicine and Health Sciences, è pubblicato su Nature Communications.
Quando le cellule immunitarie (globuli bianchi) nel nostro corpo chiamate macrofagi sono esposte a potenti agenti infettivi, vengono prodotte potenti proteine infiammatorie note come citochine per combattere l’infezione invasiva.
Tuttavia, se questi livelli di citochine sfuggono al controllo, può verificarsi un danno tissutale significativo.
I ricercatori hanno scoperto che una proteina chiamata Arginase-2 funziona attraverso la fonte di energia delle cellule dei macrofagi, note come mitocondri, per limitare l’infiammazione. In particolare, hanno dimostrato per la prima volta che l’arginasi-2 è fondamentale per diminuire una potente citochina infiammatoria chiamata IL-1.
“L’infiammazione eccessiva è una caratteristica importante di molte malattie come la sclerosi multipla, l’artrite e le malattie infiammatorie intestinali.
Attraverso la nostra scoperta, potremmo essere in grado di sviluppare nuove terapie per il trattamento delle malattie infiammatorie e, in ultima analisi, migliorare la qualità della vita per le persone con queste condizioni “, ha commentato l’autore senior dell’articolo Dr. Claire McCoy, docente senior di immunologia presso RCSI.
Lo studio è stato condotto da ricercatori della School of Pharmacy and Biomolecular Sciences, RCSI (Dr. Claire McCoy, Dr. Jennifer Dowling e Ms Remsha Afzal) in collaborazione con una rete di ricercatori internazionali provenienti da Australia, Germania e Svizzera.
La ricerca è stata finanziata dalla Science Foundation Ireland, con fasi iniziali della ricerca provenienti da una sovvenzione del National Health Medical Research Council, Australia.
I macrofagi sono cellule immunitarie importanti che possono esercitare funzioni pro-infiammatorie o antinfiammatorie, per risposte immunitarie innate e adattive1. Metabolicamente, è stato dimostrato che i macrofagi infiammatori “simili a M1” in vitro utilizzano la glicolisi aerobica per la generazione di ATP.
Ciò è accompagnato da una sottoregolazione della fosforilazione ossidativa mitocondriale (OxPhos) e da un accumulo di alcuni metaboliti nel ciclo dell’acido tricarbossilico (TCA), come citrato e succinato2,3. Al contrario, diversi stimoli antinfiammatori tra cui IL-10, IL-4 e IL-13 sono induttori del fenotipo antinfiammatorio “M2-like”.
È stato dimostrato che le cellule M2-like favoriscono l’uso di OxPhos4,5, che è stato collegato ad alterazioni specifiche nelle dinamiche mitocondriali dei macrofagi6,7,8.
IL-10 è una citochina antinfiammatoria che agisce in modo autocrino nei macrofagi per limitare le risposte infiammatorie diminuendo la produzione di citochine proinfiammatorie9,10. Allo stesso tempo, IL-10 aumenta i geni antinfiammatori, tipicamente in modo dipendente da STAT310,11,12,13.
Inoltre, i macrofagi infiammatori utilizzano l’arginina per la produzione di ossido nitrico (NO), che IL-10 può limitare inibendo la trascrizione dell’mRNA di ossido nitrico sintasi inducibile (Nos2) 14,15 o migliorando la degradazione della proteina iNOS10,16. Allo stesso tempo, IL-10 aumenta l’espressione di arginasi per limitare la disponibilità di arginina per la produzione di NO13,17.
In effetti, è stato dimostrato che IL-10 regola l’impegno glicolitico dei macrofagi preservando OxPhos attraverso la sua soppressione di NO18 o tramite la soppressione del bersaglio dei mammiferi della rapamicina (mTOR) 19. È stato anche dimostrato che IL-10, tramite STAT3, inibisce il microRNA pro-infiammatorio miR-15520. È stato dimostrato che IL-10 modula i geni bersaglio dei miR-155 suggerendo un meccanismo distinto che IL-10 utilizza per mantenere uno stato antinfiammatorio nei macrofagi20.
Qui, identifichiamo Arg2 come uno dei geni metabolici più importanti regolati dall’asse IL-10 / miR-155. Mostriamo anche che l’induzione mediata da IL-10 della proteina Arg2 è essenziale per inclinare le dinamiche mitocondriali e la bioenergetica nei macrofagi infiammatori verso un fenotipo ossidativo, in particolare migliorando l’attività del complesso II (CII) presso la catena di trasporto degli elettroni (ETC). Questo lavoro evidenzia Arg2 come mediatore a valle di IL-10 e fornisce un meccanismo per la sua funzione di risolutore di infiammazione.
link di riferimento: https://www.nature.com/articles/s41467-021-21617-2
Maggiori informazioni: Nature Communications (2021). DOI: 10.1038 / s41467-021-21617-2
