Una nuova tecnologia sviluppata dai ricercatori UZH consente al corpo di produrre agenti terapeutici su richiesta nel luogo esatto in cui sono necessari.
Scienziati dell’Università di Zurigo hanno modificato un virus respiratorio comune, chiamato adenovirus, in modo che agisca come un cavallo di Troia per fornire geni per terapie antitumorali direttamente nelle cellule tumorali.
A differenza della chemioterapia o della radioterapia, questo approccio non danneggia le cellule sane normali.
Una volta all’interno delle cellule tumorali, i geni rilasciati fungono da modello per anticorpi terapeutici, citochine e altre sostanze di segnalazione, che sono prodotte dalle cellule tumorali stesse e agiscono per eliminare i tumori dall’interno verso l’esterno.
Infilare gli adenovirus nel sistema immunitario senza essere scoperti
“Con l’inganno il tumore si elimina da solo attraverso la produzione di agenti anti-cancro da parte delle sue stesse cellule”, afferma la borsista post-dottorato Sheena Smith, che ha guidato lo sviluppo dell’approccio del parto. Il leader del gruppo di ricerca Andreas Plückthun spiega: “Gli agenti terapeutici, come gli anticorpi terapeutici o le sostanze di segnalazione, rimangono per lo più nel punto del corpo in cui sono necessari invece di diffondersi nel flusso sanguigno dove possono danneggiare organi e tessuti sani”.
I ricercatori dell’UZH chiamano la loro tecnologia SHREAD: for SHielded, REtargetted ADenovirus. Si basa su tecnologie chiave precedentemente progettate dal team di Plückthun, incluso il dirigere gli adenovirus verso parti specifiche del corpo per nasconderli al sistema immunitario.
Elevata quantità di farmaci nel tumore, bassa concentrazione in altri tessuti
Con il sistema SHREAD, gli scienziati hanno fatto produrre al tumore stesso un anticorpo contro il cancro al seno clinicamente approvato, chiamato trastuzumab, nella mammella di un topo. Hanno scoperto che, dopo pochi giorni, SHREAD ha prodotto più anticorpi nel tumore rispetto a quando il farmaco è stato iniettato direttamente.
Inoltre, la concentrazione nel flusso sanguigno e in altri tessuti in cui potrebbero verificarsi effetti collaterali era significativamente inferiore con SHREAD.
Gli scienziati hanno utilizzato un metodo di imaging 3D molto sofisticato e ad alta risoluzione e tessuti resi totalmente trasparenti per mostrare come l’anticorpo terapeutico, prodotto nel corpo, crea pori nei vasi sanguigni del tumore e distrugge le cellule tumorali, e quindi lo tratta dall’interno. .
Utilizzare per combattere COVID-19 oggetto di indagine
Plückthun, Smith e colleghi sottolineano che SHREAD è applicabile non solo per la lotta contro il cancro al seno. Poiché i tessuti sani non entrano più in contatto con livelli significativi dell’agente terapeutico, è applicabile anche per la somministrazione di un’ampia gamma di cosiddetti biologici, potenti farmaci a base di proteine che altrimenti sarebbero troppo tossici.
In effetti, i membri del gruppo Plückthun stanno attualmente applicando la loro tecnologia in un progetto mirato come terapia per COVID-19. I vettori adenovirali sono già utilizzati in molti dei vaccini COVID, inclusi i vaccini Johnson & Johnson, AstraZeneca, cinese CanSino Biologics e Sputnik V russo, ma senza l’innovativa tecnologia SHREAD.
“Fornendo il trattamento SHREAD ai pazienti tramite un aerosol inalato, il nostro approccio potrebbe consentire la produzione mirata di terapie con anticorpi COVID nelle cellule polmonari, dove sono più necessarie”, spiega Smith. “Ciò ridurrebbe i costi, aumenterebbe l’accessibilità delle terapie COVID e migliorerebbe anche la somministrazione di vaccini con l’approccio inalatorio”.
Meccanismo d’azione del vaccino in SARS-COV-2
La risposta immunitaria al SARS-CoV-2 coinvolge l’attivazione immunitaria innata e le risposte antigene-specifiche dei linfociti B e T [46] come si vede nel virus dell’influenza. I vaccini antinfluenzali sono stati in uso dagli anni ’30 in seguito alla scoperta dell’influenza A [47]. Il principale determinante della virulenza del virus influenzale è l’emoagglutinina (HA), una glicoproteina che svolge un ruolo nell’attaccamento sia del virus a proteine specifiche sulla superficie della cellula ospite e fusione tra le membrane virali ed endosomiche e rilascio di acidi nucleici virali nel citoplasma.
La proteina HA è composta da due elementi strutturali. La testa che è il bersaglio primario degli anticorpi che conferiscono immunità protettiva ai virus dell’influenza e il gambo [48] .HA è l’immunogeno principale nei vaccini antinfluenzali inattivati, e i livelli di HA sono usati per standardizzare le dosi del vaccino.
La protezione dall’infezione virale si ottiene principalmente mediante anticorpi neutralizzanti il virus. In Cina, le cellule dendritiche geneticamente modificate con proteine strutturali ed enzimatiche di SARS-CoV-2 sono state utilizzate in una sperimentazione, mentre un’altra sperimentazione in Cina è stata condotta con un vaccino simile, integrato dall’infusione di cellule T antigene-specifiche.
Le sperimentazioni sui vaccini negli Stati Uniti utilizzano nanoparticelle lipidiche incapsulate mRNA che codificano per le proteine spike, proteine spike codificanti plasmidi e adenovirus ricombinante. Diversi altri studi hanno utilizzato SARS CoV-2 inattivato. L’interazione della proteina Spike con ACE2 è ben descritta per SARS-CoV-2 e si basa su un particolare dominio all’interno della proteina S, chiamato dominio di legame del recettore (RBD).
La maggior parte degli anticorpi in grado di neutralizzare i coronavirus sono diretti contro il RBD [49] e quindi il meccanismo immunitario primario per evitare l’infezione è attraverso il blocco dell’attaccamento virale all’ACE2. Pertanto, la generazione di un vaccino che induce anticorpi contro RBD è la strategia utilizzata dalla maggior parte dei candidati al vaccino COVID-19. [50].
Cancro e COVID 19
Comprensione delle comorbidità di COVID-19 e cancro
Come accennato in precedenza, numerosi studi hanno riportato che la maggior parte dei pazienti che muoiono di SARS CoV-2 presentava “condizioni di base”, quindi il virus è più pericoloso per le persone che hanno comorbidità rispetto alle persone senza malattia. Centers for Disease Control and Prevention afferma specificamente “le persone di qualsiasi età con determinate condizioni mediche sottostanti sono a maggior rischio di malattie gravi da COVID-19” [36] ed elenca cancro, malattia renale cronica, BPCO, obesità, gravi malattie cardiache come poiché l’insufficienza cardiaca e la malattia coronarica, l’anemia falciforme e i pazienti con diabete di tipo 2 sono al massimo a maggior rischio di avere una reazione grave [36]. È stato anche riscontrato che i pazienti con ipertensione, iperlipidemia e demenza hanno una probabilità molto elevata di aver bisogno del ricovero in terapia intensiva e potenziale morte [51].
Attualmente si stima che 2,5 milioni di persone che convivono con il cancro nel Regno Unito [52], con 367.167 nuovi casi diagnosticati tra il 2015 e il 2017 [53]. Nello stesso periodo, 164.901 persone avevano una dieta principalmente a causa di un cancro [53]. I tipi più comuni di tumori maligni sono il cancro al seno, al polmone, alla prostata e all’intestino nel Regno Unito [54]. Spesso, i malati di cancro soffrono anche di condizioni di salute associate che si presentano con il cancro. Le comuni comorbilità note del cancro includono: malattie cardiache, diabete, dislipidemia, ipertensione, obesità, osteoporosi e osteopenia [55]. Ipertensione e iperlipidemia erano le due comorbidità più comuni rispettivamente al 70% e oltre il 50% [56], seguite da vicino da condizioni cardiache come insufficienza cardiaca, infarto miocardico e fibrillazione atriale. Non sono solo i sintomi fisici, ma anche le malattie mentali come il disturbo depressivo maggiore e il disturbo d’ansia generalizzato sono prevalenti [57]. Pertanto, il carico fisico ed emotivo che uno deve affrontare sarebbe moltiplicato rispetto a qualcuno con solo uno o due condizioni. Uno dei fattori che spiega le varie comobidità del cancro è l’intensa somiglianza nei fattori di rischio tra il cancro stesso e le condizioni associate [58], tra cui l’età avanzata, il fumo, la cattiva alimentazione, l’obesità e l’assunzione di alcol.
La relazione bidirezionale tra cancro e COVID-19
Lo scoppio della pandemia COVID-19 ha posto sfide impareggiabili alle persone e ai sistemi sanitari. È stato segnalato che gli individui con comorbidità hanno una maggiore tendenza a un’infezione grave e una maggiore mortalità dal virus SARS-CoV-2. Secondo quanto riferito, i malati di cancro sono più suscettibili all’infezione a causa dell’immunosoppressione provocata da vari trattamenti contro il cancro come la chemioterapia, la radioterapia e il recupero dagli interventi chirurgici.
Uno studio condotto a Wuhan, in Cina, ha suggerito che i malati di cancro hanno mostrato un aumento del tasso di mortalità a causa dell’infezione da COVID-19, nonché uno sviluppo di complicazioni a seguito di infezioni gravi che hanno portato a ricoveri e in alcuni casi ventilazione [59]. Tuttavia, alcuni argomenti hanno evidenziato alcune limitazioni dello studio che includono l’uso di piccole dimensioni del campione, vari tipi di cancro con diverse strategie di trattamento, nonché il possibile effetto dell’età avanzata sull’aumento dell’infezione e sui risultati più poveri [7]. Allo stesso modo, un altro studio ha dimostrato che la polmonite da coronavirus ha causato una mortalità del 24% negli individui con cancro mentre una mortalità del 3% è stata osservata nei pazienti non oncologici [60]
Nel corso degli anni, i rapporti hanno dimostrato che il sistema immunitario dei malati di cancro subisce enormi alterazioni a causa dei vari regimi di trattamento che ricevono. Ad esempio, l’uso di corticosteroidi e altri agenti immunosoppressori riduce la capacità del sistema immunitario di combattere le infezioni e come tale il paziente è più incline alle infezioni [61]. La maggior parte degli agenti citotossici utilizzati nella chemioterapia ha la capacità di causare la soppressione del midollo osseo che potrebbe portare alla fine a trombocitopenia e neutropenia, il che rende ulteriormente i malati di cancro più suscettibili alle infezioni. È stato anche segnalato che la radioterapia danneggia i linfociti con conseguente linfopenia [60]. Uno studio prospettico osservazionale del progetto di monitoraggio del cancro del coronavirus del Regno Unito ha pubblicato dati contrastanti, suggerendo che il trattamento del cancro non ha avuto effetti significativi sulla mortalità per infezione da COVID-19 [62]. Questo rapporto era simile a quello pubblicato da Rogado et al. e Assad et al. che ha mostrato che i pazienti oncologici con COVID-19 che hanno ricevuto la chemioterapia non avevano un aumento del tasso di mortalità. E postulò inoltre che la chemioterapia potesse avere la possibilità di diminuire l’infiammazione indotta da COVID-19 [63].
SARS-CoV-2, poiché molti oncovirus causano un’infiammazione ragionevole, tuttavia non ci sono dati sufficienti sul fatto che possieda o meno una capacità cancerogena. Ciò è principalmente dovuto al fatto che il virus è emerso recentemente come patogeno umano [64]. Alcuni studi, tuttavia, postulano che poiché l’infezione da parte del virus SARS-CoV-2 determina un aumento dei livelli di citochine inclusa IL-6 oncovirus, questo potrebbe essere indicativo della sua attività pro-tumorigenica. Anche uno studio precedente condotto nel 2012, ha riportato l’interazione delle endoribonuclee Nsp15, comunemente espressa nei coronavirus con il retinoblastoma della proteina soppressore del tumore (pRb), che porta a una riduzione del pRb e alla fine determina cambiamenti nella regolazione della crescita cellulare nonché espressione genica [65].
D’altra parte, alcuni rapporti hanno studiato la relazione tra il virus SARS-CoV-1 con l’incidenza del cancro. È stato segnalato che questo virus che condivide molte somiglianze con il virus SARS-CoV-2 interferisce con varie vie di segnalazione associate alla trasformazione cancerogena delle cellule [64]. Un esempio di tale studio è stato riportato da Li et al., Che illustra una connessione tra la malattia della SARS e la leucemia linfatica acuta infantile [66]. Inoltre, oltre all’attivazione del p38MAPK che porta ad un aumento dei livelli di citochine come IL-6 come con SARS-CoV-2, SARS-CoV-1 interagisce direttamente con la proteina RCHY1 che è una ligasi E3-ubiquitina. Queste interazioni provocano un aumento della degradazione di p53, un soppressore del tumore [67].
Inoltre, l’aumento dell’espressione dell’enzima di conversione dell’angiotensina-2 (ACE2) con l’età e i pazienti affetti da cancro che tendono ad essere più comuni nella popolazione anziana, questi due fattori si uniscono per aumentare la suscettibilità al virus SARS-CoV-2, poiché l’ACE2 funge da recettore per il virus consentendo l’ingresso nelle cellule bersaglio [68], [69].
Negli ultimi sei mesi, varie agenzie governative, aziende farmaceutiche e accademici hanno continuato a lavorare instancabilmente per garantire lo sviluppo di un vaccino efficace e sicuro. Le diverse strategie per la progettazione e lo sviluppo di vaccini contro la SARS-CoV2 si sono basate su piattaforme di vaccini preesistenti, esplorando i vantaggi offerti da queste varie piattaforme. L’OMS a partire dal 24 luglio 2020 ha segnalato 25 candidati vaccini negli studi clinici e altri 140 candidati nella fase preclinica. Come risultato del ruolo vitale che la proteina S nella SARS-CoV2 svolge nel processo di infezione, la maggior parte delle strategie per lo sviluppo di vaccini ha esplorato l’induzione di anticorpi neutralizzanti contro la proteina S virale, prevenendo così l’assorbimento di ACE in l’host [70]. Alcuni studi si sono anche concentrati sull’uso di adiuvanti vaccinali per migliorare l’immunogenicità dei vaccini e anche aumentare l’indice terapeutico [71], [72]. Ciò è particolarmente importante negli individui immunocompromessi e nella popolazione anziana. La possibilità del verificarsi di immunopatologia cellulare e potenziamento dipendente da anticorpi ha costituito la principale preoccupazione per la sicurezza nello sviluppo di vaccini contro SARS-CoV-2. Questo va solo a caratterizzare gli immensi sforzi compiuti nell’area dello sviluppo di vaccini per combattere l’emergente pandemia. La possibilità del verificarsi di immunopatologia cellulare e potenziamento dipendente da anticorpi ha costituito la principale preoccupazione per la sicurezza nello sviluppo di vaccini contro SARS-CoV-2. Questo va solo a caratterizzare gli immensi sforzi compiuti nell’area dello sviluppo di vaccini per combattere l’emergente pandemia. La possibilità del verificarsi di immunopatologia cellulare e potenziamento dipendente da anticorpi ha costituito la principale preoccupazione per la sicurezza nello sviluppo di vaccini contro SARS-CoV-2. Questo va solo a caratterizzare gli immensi sforzi compiuti nell’area dello sviluppo di vaccini per combattere l’emergente pandemia.
Sviluppo di
vaccini Strategie di formulazione di vaccini che utilizzano nanomateriali
I sistemi di rilascio delle nanoparticelle hanno la capacità di fornire simultaneamente antigeni e adiuvanti in un unico vettore particolato [73]. Le nanoparticelle hanno caratteristiche distinte che influiscono sulla loro immunogenicità come la dimensione delle particelle in miniatura, l’elevata efficienza di carico, la carica superficiale e la bioadesività, una maggiore permeazione attraverso la barriera mucosa e un’adeguata protezione dal fluido intestinale [74]. I nanocarrier hanno anche una capacità immunostimolatoria intrinseca. Le nanoparticelle possono essere formulate per incapsulare i componenti del vaccino attaccati o all’interno della loro superficie in modo che possano essere presentati efficacemente alle cellule che presentano l’antigene.
Nanoliposomi
I nanoliposomi si riferiscono a vescicole lipidiche su scala nanometrica. I liposomi sono ben studiati per la loro capacità di fornire antigeni sia lipofili che idrofili [75]. Il loro nucleo interno incapsula gli antigeni idrofili mentre i fosfolipidi intrappolano gli antigeni lipofili [76]. I nanoliposomi forniscono anche un rilascio prolungato e un assorbimento specifico da parte delle cellule immunitarie. Hanno capacità di penetrazione del muco e possono essere utilizzati per il targeting attivo [77].
La limitazione del sistema di somministrazione del vaccino liposomiale include scarsa stabilità nel succo gastrico, costi di produzione elevati e inattivazione dell’integrità della membrana fosfolipidica [75]. Le caratteristiche della superficie dei liposomi possono essere modificate facilmente per migliorare l’efficienza dell’incapsulamento, la stabilità, il rilascio lento, l’aderenza della mucosa e la capacità di targeting delle cellule immunitarie [78].
Per superare i problemi di stabilità nel tratto gastrointestinale, i liposomi possono essere modificati e formulati come bilosomi attraverso l’incorporazione di sali biliari biocompatibili e biodegradabili [78]. Quando i bilosomi possono essere somministrati per via orale, provocano una risposta IgA mucosa non solo a livello sito di induzione, ma anche in vari siti mucosi remoti. I bilosomi sono facili da produrre e lavorare in serie, rendendoli una scelta eccellente per la somministrazione di vaccini.
Nanoemulsione
Il sistema di somministrazione della nanoemulsione è un sistema di somministrazione emergente per vaccini e immunomodulatori. La nanoemulsione è composta da due liquidi immiscibili (olio e acqua), che si stabilizzano dopo l’incorporazione della giusta quantità di tensioattivo e co-tensioattivo per produrre goccioline entro il nano-range (20–200 nm) [79]. La stabilità del sistema di emulsione è migliorata come risultato dell’incorporazione del tensioattivo. A causa delle dimensioni minuscole delle nanoemulsioni, sono facilmente transcitizzate attraverso le cellule intestinali [78]. Le nanoemulsioni sono prodotte facilmente, hanno un basso costo di produzione e sono facili da immagazzinare e trasportare. È stato dimostrato che sia l’olio nell’acqua che l’acqua nelle emulsioni oleose incapsulano i vaccini per il rilascio della mucosa e che ne prevengono la disattivazione a causa del basso pH del fluido gastrointestinale [78]. Le nanoemulsioni sono ideali per gli antigeni lipofili [80].
Nanoparticelle polimeriche
Le nanoparticelle polimeriche hanno un diametro compreso tra 10 e 100 nm e hanno la capacità di incapsulare, coniugare e adsorbire materiali non nativi al suo interno o superfici [81]. I nanomateriali polimerici sono stati ampiamente studiati per la somministrazione di vaccini per decenni [82].
Le nanoparticelle polimeriche per la somministrazione della mucosa sono classificate come nanoparticelle sensibili al pH, nanoparticelle attaccate a ligando specifico e nanoparticelle mucoadesive. Il tipo di polimeri utilizzati modula le proprietà fisicochimiche e le proprietà di rilascio del farmaco del vaccino [81]. I polimeri più comunemente usati nella somministrazione del vaccino sono l’acido polilattico co glicolico (PLGA), l’acido polilattico (PLA) e le polianidridi [78], [83]. Queste nanoparticelle sono limitate dalla loro scarsa efficienza di caricamento; aumentare la difficoltà, gli alti costi di produzione e il loro rilascio immediato.
A causa delle dimensioni minuscole delle nanoparticelle, vengono assorbite preferenzialmente dai cerotti di peyer attraverso la transcitosi attraverso le cellule M, portando a un maggiore assorbimento a livello dell’epitelio intestinale con conseguente riduzione della frequenza e del volume del dosaggio [84], [85].
Le attuali strategie sul rilascio mucoso orale di nanoparticelle sono state verso l’uso di polimeri bioadesivi. Questi polimeri mucoadesivi prolungano il tempo di ritenzione e l’esposizione alle cellule intestinali per migliorarne l’assorbimento [86]. È anche importante notare che la perdita di bioadesività si verifica quando questo sistema assorbe l’acqua nel sito della mucosa [87]. Il chitosano è un esempio di polimero mucoadesivo biocompatibile e biodegradabile che stimola le cellule immunitarie interagendo con le cellule M o aprendo giunzioni epiteliali strette [74], [83]. La limitazione del chitosano è che non è solubile a pH neutro e basico [78]. Ha anche un rilascio rapido immediato a pH acido,
Polimeri sensibili al pH sono stati impiegati per aumentare la stabilità dei vaccini mentre attraversano l’ambiente acido dello stomaco per rilasciare nelle regioni inferiori dell’intestino e del colon [78]. I polimeri sensibili al pH lo fanno incapsulando, mirando e rilasciando gli antigeni in modo controllato.
Complessi immunostimolanti
Gli ISCOM sono stati segnalati per la prima volta nel 1984 come veicoli per la somministrazione di vaccini [78]. Sono vettori di dimensioni nanometriche con un diametro di 30- 40 nm in modo simile a una gabbia con autoadiuvante [82]. Gli ISCOM sono composti da antigeni, colesterolo, fosfolipidi e derivati della saponina [88]. Servono come portatori di antigeni a causa della loro natura particellare e degli effetti adiuvanti. Gli ISCOM suscitano forti risposte immunitarie umorali e cellulari attraverso i percorsi MHC I e MHC II contro diversi antigeni [89]. Hanno fornito l’immunità nelle infezioni trasmesse dall’aria e dal sangue come l’epatite B e il virus respiratorio sinciziale [82]. È stato riportato che gli ISCOM somministrati per via orale suscitano una potente risposta immunitaria [87]. Sono resistenti ai sali biliari e non causano tolleranza orale dopo somministrazione orale.
Virus come particelle
I virus rientrano nella gamma dei nanometri, quindi possono essere classificati come nanomateriali presenti in natura [73]. Le particelle simili ai virus (VLP) comprendono multiproteine, che si autoassemblano naturalmente imitando la struttura conformazionale 3D di un virus reale ma mancano del genoma virale che le rende non -patogeni quindi non richiedono inattivazione né attenuazione [78]. Poiché i VLP sono simili ai virus reali, vengono riconosciuti facilmente dal sistema immunitario.
Questi nanomateriali sono sicuri, hanno una potente immunogenicità e proprietà adiuvanti [90]. Alcuni VLP sono stati autorizzati e commercializzati per uso clinico, questi includono Gardasil® e cervarix®, entrambi vaccini progettati contro il virus del papiloma umano [91]. A seguito di questa approvazione da parte degli organismi di regolamentazione, i VLP sono stati studiati come vaccini periorali contro una varietà di malattie [92]. I VLP hanno la capacità di incapsulare il DNA fornendo una protezione sufficiente dei vaccini a DNA dalla degradazione [93]. I VLP hanno dei limiti nonostante siano stati candidati promettenti. Gli ostacoli affrontati dai VLP includono la contaminazione da impurità e la variazione da lotto a lotto è la produzione di particelle di dimensioni simili.
Diverse piattaforme tecnologiche per lo sviluppo di vaccini SARS-CoV2 Vaccini a
virus intero
I vaccini a virus intero includono i vaccini vivi attenuati e i vaccini inattivati o uccisi. I vaccini vivi attenuati comportano l’uso di virus interi che sono stati indeboliti al fine di prevenire il verificarsi di una vera infezione. Questi vaccini sono di natura altamente immunogenica e hanno la capacità di stimolare i recettori simili al pedaggio nella stessa misura in cui l’infezione virale patogena e come tali hanno maggiori probabilità di fornire una protezione più lunga contro il virus [70], [94], [95] Tuttavia, alcuni studi hanno messo in dubbio l’idoneità di questo tipo di vaccino per il virus SAR-CoV2.
Ciò è dovuto al fatto che il virus è molto patogeno e come tale esiste la possibilità di riattivazione del virus che potrebbe portare ad un’infezione [95], [96]. Questo fatto solleva anche una preoccupazione sulla sicurezza dell’uso del vaccino vivo attenuato in individui immunocompromessi. Alcuni rapporti sulla sperimentazione del vaccino SARS-CoV1 a virus intero sui topi hanno rivelato l’induzione di immunopatologia indesiderata derivata da eosinofili quando sfidati con il virus vivo a differenza dei topi non vaccinati [97], [98]. La produzione e la distribuzione di questo tipo del vaccino è molto costoso in quanto richiederebbe una distribuzione nella catena del freddo. Ciò potrebbe rappresentare un’enorme sfida soprattutto per i paesi con alimentazione epilettica.
D’altra parte, il vaccino inattivato prevede l’uso di virus uccisi dall’uso di sostanze chimiche come la formaldeide o dal calore [95]. Sono meno immunogenici rispetto ai vaccini vivi attenuati e come tali non sono in grado di fornire una lunga durata protezione. Di conseguenza, il vaccino inattivato di solito richiede un adiuvante e viene somministrato in dosi multiple [99].
CoronaVac è un tipo di vaccino a virus inattivato sviluppato da SinoVac. È progettato per essere somministrato per via intramuscolare in due dosi. La dose di richiamo viene somministrata 14 giorni dopo la prima dose. I risultati preliminari degli studi di fase 1/2 suggeriscono che CoronaVac è stato in grado di produrre una sieroconversione di anticorpi neutralizzanti superiore al 90%, il che implica un’immunogenicità significativa. Il rapporto ha anche mostrato che aveva anche un profilo di sicurezza favorevole [100].
Vaccini a base di acido nucleico
Questo tipo di vaccino utilizza proteine specifiche con proprietà immunogeniche significative dall’organismo patogeno. Queste proteine vengono fornite utilizzando sequenze di DNA plasmidico o RNA o repliconi virali [101], [102]. Con la somministrazione di questi vaccini, l’acido nucleico viene assorbito da una cellula e avvierà la sintesi della proteina patogena. Il sistema immunitario dell’ospite riconosce questa proteina come estranea e genera una risposta immunitaria come farebbe l’infezione viva dell’agente patogeno. Il vantaggio principale di questo tipo di vaccino è che consente una facile manipolazione dell’antigene [103]. Il processo di produzione di questo tipo di vaccino potrebbe essere sintetico, eliminando così il rischio di manipolare organismi patogeni nocivi. Tuttavia, a causa del fatto che l’acido nucleico è molto fragile,
Moderna Therapeutics, una società statunitense in collaborazione con il National Institute of Allergy and Infectious Disease, ha sviluppato l’mRNA-1273, un nuovo vaccino basato su mRNA incapsulato con LNP che codifica per la proteina S della SARS-CoV2. L’mRNA-1273 è stato progettato per essere somministrato in due dosi per via intramuscolare, con la seconda dose somministrata 28 giorni dopo la prima. La prima fase della sperimentazione clinica ha rivelato che c’erano risposte anti-SARS-CoV2 e nessun problema di sicurezza limitante lo studio e come tale l’mRNA-1273 è stato autorizzato per ulteriori indagini [104].
L’INO-4800 sviluppato da Inovio Pharmaceuticals, una società della Pennsylvania negli Stati Uniti in collaborazione con l’International Institute of vaccine, è un vaccino plasmidico a DNA. Viene somministrato per via intradermica seguito da un processo di elettroporazione utilizzando il dispositivo Cellectra 2000®. Questo candidato vaccino è ancora in fase di sperimentazione clinica di fase 1 [105].
Il GX-19 è un candidato vaccino a DNA sviluppato da Genexine Consortium e viene somministrato per via intramuscolare. Viene somministrato in due dosi con la seconda dose somministrata dopo 29 giorni dalla prima. Questo candidato è attualmente in fase di studio per accertarne la sicurezza e la capacità immunogenica negli adulti sani in uno studio clinico di fase 1.
Il BNT162 è un programma vaccinale sviluppato da BioNTech, un’azienda tedesca in collaborazione con Pfizer. Questo programma ha progettato quattro vaccini candidati che rappresentano diversi formati di mRNA e antigeni bersaglio. Il BNT126b1, uno di questi candidati, è una vaccinazione a mRNA modificata con nucleosidi formulata con nanoparticelle lipidiche che codifica per il dominio di legame del recettore della proteina S SARS-CoV2 trimerizzato. Simile a molti altri candidati al vaccino dell’acido nucleico, il BNT126b1 viene somministrato per via intramuscolare e viene somministrato in due dosi, con la seconda dose somministrata dopo 21 giorni dalla prima. Il rapporto dello studio di fase 1/2 per determinare la sicurezza e l’immunogenicità di BNT162b1 ha mostrato che questo candidato mostrava una robusta immunogenicità e un profilo di sicurezza accettabile [106].
Vaccini a subunità proteica
Questo tipo di vaccino, a differenza del vaccino a virus intero, utilizza parti specifiche dell’agente patogeno preso in considerazione come proteine, zucchero, capside, al fine di innescare una forte risposta immunitaria. Per i coronavirus SARS, la proteina S che è la principale proteina di superficie esterna, gioca un ruolo importante durante il processo di infezione del SAR-CoV poiché inducono la produzione di anticorpi neutralizzanti e di cellule T [107]. i principali vantaggi di questo tipo di vaccino è il fatto che è prodotto in vitro e come tale rimuove i rischi associati alla manipolazione di pericolosi virus vivi [95], [108]. D’altra parte, i vaccini a subunità proteica vengono solitamente somministrati con adiuvanti al fine di provocare forti risposte immunitarie e questo aumenta ulteriormente il costo di produzione [95], [108].
NVX-CoV2373 è il candidato vaccino principale di Novavax Inc, che ha mostrato un’elevata immunogenicità e tollerabilità ai test preclinici. È un candidato vaccino contro la proteina di prefusione SARS-CoV2 prodotto con un adiuvante (Matix-M) per migliorare le risposte immunitarie. Il programma di vaccinazione per NVX-CoV2373 comprende due dosi di iniezioni intramuscolari somministrate a un intervallo di 21 giorni. Attualmente è in fase di sperimentazione clinica di fase 1/2.
Vaccini ricombinanti
Questi sono costituiti da virus geneticamente modificati come adenovirus, poxvirus, virus del morbillo [109], [110]. I virus sono usati per fornire geni che codificano uno specifico antigene del patogeno. La possibilità di sviluppo dell’immunità nei confronti del vettore che a sua volta potrebbe impedire la risposta specifica dell’antigene quando viene somministrata una successiva dose boost ha portato alla progettazione di questi vaccini come vaccini monodose [111], [112].
L’Università di Oxford con AstraZeneca ha attualmente sviluppato un vaccino vettore adenovirus, il ChAdOx1nCoV-19. Questo candidato è fondamentalmente un vettore virale non replicante che codifica per la proteina S del SARS-CoV2 e viene somministrato in due dosi con la dose di richiamo somministrata 28 giorni dopo la prima. Il ChAdOx1nCoV-19 viene somministrato per via intramuscolare. Il risultato dello studio clinico di fase 1/2 condotto tra il 23 aprile 2020 e il 21 maggio 2020 ha riportato che il ChAdOx1nCoV-19 ha mostrato un profilo di sicurezza accettabile e ha portato all’induzione delle risposte sia umorali che cellulari. Questi risultati molto promettenti hanno portato alla sperimentazione in corso di fase 3 del candidato [113].
CanSino Biologics, una rinomata azienda cinese di vaccini in collaborazione con l’istituto di biotecnologia di Pechino, ha sviluppato l’Ad5-nCoV, un nuovo vaccino contro il coronavirus ricombinante somministrato per via intramuscolare. Il risultato dello studio di fase 1 in aperto, non randomizzato, ha mostrato che l’Ad5-nCoV ha prodotto risposte immunogeniche 28 giorni dopo la vaccinazione ed è anche tollerabile [114]. Questo vaccino è diventato ancora più promettente con i risultati dello studio clinico di fase 2 risultati; si è concluso che il vaccino è sicuro da usare a un carico maggiore di 5 × 10 ^ 10 particelle virali, una risposta immunitaria significativa è stata generata nella maggior parte dei riceventi dopo una singola dose e non sono state registrate reazioni avverse gravi [114].
Un altro vaccino inattivato è il vaccino COVAXIN che è stato sviluppato da Bharat Biotech, azienda con sede in India. Recentemente è entrato in sperimentazione umana. Bharat Biotech sta anche sviluppando un vaccino per metodo amministrativo intranasale con la società FluGen chiamato CoroFlu. Si basa su M2SR, una versione autolimitante del virus dell’influenza che induce una risposta immunitaria contro l’influenza.Il materiale genetico di Covid-19 viene inserito nel modello M2SR per provocare anche una reazione immunitaria con Covid-19. Sarà interessante vedere quanto sia efficace il metodo intranasale nel promuovere una risposta immunitaria attraverso l’immunologia della mucosa, rispetto al più comune intramuscolare.
Potenziali sfide nel generare un’adeguata immunoprotezione nei pazienti oncologici
Si limita a studiare la sicurezza e l’efficacia dei vaccini in pazienti immunosoppressi, il che ha portato a linee guida e dati incompleti riguardanti le somministrazioni di vaccini in questi individui [115]. I malati di cancro possono essere classificati in due modi diversi: coloro che ricevono radioterapia antitumorale e / o chemioterapia sono sottoposti a grave immunosoppressione; e coloro che ricevono metotrexato a basso dosaggio (MTX: ≤0,4 mg / kg / settimana), 6-mercaptopurina ≤ 1,5 mg / kg / giorno e azatioprina ≤ 3 mg / kg / giorno per la chemioterapia di mantenimento sono classificati come “ individui con lieve immunosoppressione «[116].
È plausibile che il cancro possa ridurre la protezione e le funzioni dei vaccini insieme a danni agli organi direttamente o indirettamente coinvolti con radioterapia, chemioterapici, anticorpi monoclonali e prodotti sanguigni implementati. È comune interpretare che i tumori ematologici tra cui linfoma e leucemia possono avere un impatto sul sistema immunitario dei bambini con un tasso maggiore rispetto ai tumori solidi.
Tutti i vaccini inattivi offrono la protezione nei bambini con cancro anche se con un grado inferiore rispetto agli individui sani che consistono nei livelli standard di anticorpi. È stato rivelato che i vaccini coniugati pneumococcici e polisaccaridici non possono essere somministrati a pazienti che ricevono anticorpi monoclonali incluso rituximab o emoderivati per oltre 6 mesi.
I vaccini per meningococco e pneumococco, ad esempio, devono essere ripetuti con intervalli di cinque anni, poiché le infezioni causate da batteri con capsule di polisaccaridi portano a un decorso grave nei pazienti che hanno subito splenectomia a causa di morbilità [116], [117], [118 ].
I vaccini virali vivi, come i vaccini contro il morbillo e la varicella, contribuiscono alla viremia nel periodo attivo della malattia nei pazienti affetti da cancro che rara sotto radioterapia e / o chemioterapia. Si evidenzia che i vaccini virali vivi non possono essere somministrati non solo ai pazienti, ma anche ai loro familiari durante questo periodo [116], [117], [118].
Potenziali effetti avversi del vaccino SARS-CoV-2
Nessun vaccino è completamente privo di eventi avversi o rischio di complicanze. Un aspetto critico dello sviluppo del vaccino è assicurarsi che i potenziali rischi per la sicurezza siano identificati e valutati rispetto ai potenziali benefici. I vaccini sono associati a questi effetti collaterali minori comuni come dolore, gonfiore ed eritema nel sito di iniezione, febbre, sonnolenza ed eruzione cutanea [119].
Tra i principali effetti collaterali, vi è la possibilità di un potenziamento della malattia mediato dal vaccino in cui la risposta immunitaria indotta da un vaccino COVID-19 potrebbe aumentare l’acquisizione di SARS-CoV-2 o rendere grave la condizione della malattia [120]. il virus sinciziale (RSV) è un tipico esempio. Ciò portò al ricovero e alla morte di due bambini negli anni ’60 [121]. La vaccinazione contro la dengue ha anche esemplificato la possibilità di un aumento della malattia associato al vaccino [120]; pertanto, è possibile sospettare che lo stesso possa applicarsi quando viene somministrato un vaccino COVID-19.
La mielite trasversa, una condizione neurologica in cui si infiamma il midollo spinale, è stata osservata nel corso degli studi clinici di Fase 3 sul vaccino COVID-19 dell’Università di Oxford-AstraZeneca [122]. L’effetto avverso neurologico del vaccino AZD1222 ha portato al ricovero in ospedale di un partecipante allo studio e alla sospensione temporanea della sperimentazione clinica nel settembre 2020 per consentire la revisione dei dati di sicurezza [123].
Potenziali vaccini COVID-19 e interazioni contro il cancro
Esiste un alto rischio di infezioni in alcuni pazienti affetti da cancro con specifici tipi di cancro e trattamenti che stanno subendo. In particolare, i pazienti che mostrano tumori maligni del sangue sono vulnerabili alla SARS-CoV-2 a causa delle cellule del sistema immunitario che sono significativamente colpite, tra cui leucemia, mielomi, linfomi e anemia aplastica. Gli inibitori della tirosin chinasi Bruton (BTKi) e gli inibitori della chinasi Janus (JAKi) che sono coinvolti nel trattamento di specifici tipi di cancro tra cui linfomi e leucemia possono anche provocare immunosoppressione inibendo le vie di segnalazione delle citochine e dei fattori di crescita e l’inibizione della maturazione delle cellule B. la possibile risposta al vaccino COVID [60].
Mentre i trattamenti con radiazioni possono influenzare il sistema immunitario a causa della loro irradiazione corporea ad alte dosi che può essere un fattore di rischio significativo per una progressione verso l’infezione del tratto respiratorio inferiore, le immunoterapie possono provocare un impatto significativo come quello del trattamento con radiazioni. Le immunoterapie trattano alcuni tipi di cancro, comprese le terapie di trasferimento delle cellule T, gli inibitori del checkpoint immunitario, gli agenti immunomodulanti e i vaccini [34], [124].
Non è stato chiaramente rivelato se sarebbe meglio continuare o iniziare le immunoterapie durante la pandemia COVID-19, specialmente quando ricevono il vaccino. Tuttavia, ci sono alcuni effetti negativi di questa terapia che possono servire da guida nel processo decisionale.
Questi effetti collaterali derivano da risposte iperattivate dei linfociti T con reattività diretta contro i tessuti normali [124]. Gli inibitori del checkpoint immunitario hanno rari effetti collaterali della terapia di trasferimento delle cellule T di trombocitopenia e polmonite che coinvolge linfociti infiltranti il tumore (TIL) e recettore chimerico dell’antigene ( CAR) Terapia con cellule T che può causare la sindrome da rilascio di citochine [125]. Poiché i pazienti affetti da cancro che si stanno sottoponendo a immunoterapie possono avere il loro sistema immunitario gravemente colpito che potrebbe non funzionare completamente in misura sufficiente, ulteriori attenzioni sono particolarmente richieste quando si progettano vaccini contro COVID-19. (Vedi Fig.1 e Tabella 1)
Una figura per rappresentare la metodologia di questa revisione sistematica.
Tabella 1
Candidati vaccini contro la SARS-CoV2 negli studi clinici.
| Tipo di piattaforma | Candidato al vaccino | Sviluppatore | Via di somministrazione |
|---|---|---|---|
| Vaccino dell’acido nucleico | mRNA-1273 (mRNA incapsulato con LNP) | Moderna/NIAID | Intramuscolare |
| INO-4800 (vaccino DNA plasmidico con elettroporazione) | Inovio Pharmaceuticals / International Vaccine Institute | Intradermico | |
| Vaccino DNA plasmidico + adiuvante | Università di Osaka / Anges / Takara Bio | Intramuscolare | |
| Vaccino plasmidico a DNA | Cadila Health care | Intradermico | |
| BNT162 (3LNP-mRNA) | BioNTech/Fosun pharma | Intramuscolare | |
| GX-19 (DNA Vaccine) | Consorzio Genexine | Intramuscolare | |
| Vaccino a virus intero | Inattivato + allume | Sinovac | Intramuscolare |
| Inattivato | Istituto di Wuhan di Biologico / sinofarmaco | Intramuscolare | |
| Inattivato | Istituto di prodotti biologici di Beijeng / Sinopharm | Intramuscolare | |
| Virione intero inattivato | Bharat bio tech | Intramuscolare | |
| Vaccini ricombinanti | ChAdOx 1-S | Università di Oxford / Astrazeneca | Intramuscolare |
| Vettore di adenovirus di tipo 5 | Cansino Biological Inc / Beijing Institute of Biotech | Intramuscolare | |
| Subunità proteica | NVX-CoV2373 (vaccino con nanoparticelle di glicoproteina SARS-CoV 2 ricombinante a lunghezza intera adiuvato con matrice M) | Novavax | Intramuscolare |
| Proteina ricombinante adiuvata (RBDDimer) | Anhui ZhifeiLongcom Biopharmaceutical / Institute of Microbiology, Chinese Academy of Science | Intramuscolare |
Come illustrato in Fig.2, COVID-19 è inizialmente guidato dall’ingresso e dall’invasione di SARS-CoV-2, così come attivazioni del complemento, apoptosi intensa e piroptosi a seguito di stimoli infiammatori che spesso coinvolgono mediatori infiammatori come IL-1 e IL -6 (Conti et al., 2020).
C’è un numero in forte aumento di anticorpi neutralizzanti, che sono coinvolti nella prevenzione della diffusione virale, che caratterizza la seconda fase – tuttavia, sono in grado di esacerbare le cascate infiammatorie, portando a ulteriori danni ai polmoni. Inoltre, mentre le cellule T svolgono un ruolo significativo nella regolazione e nella soppressione della diffusione virale, possono anche aggravare gli eventi infiammatori [126]. La maggior parte dei pazienti senza comorbidità può eliminare l’infezione virale senza sintomi significativi. Gli individui che sono stati esposti a CoV in precedenza nella loro vita possono avere un danno polmonare più grave, che spiega il maggiore impatto osservato tra i pazienti più anziani [126].
Una figura per mostrare l’impatto della SARS-CoV sui malati di cancro.
Allo stesso modo, il cancro colpisce il sistema immunitario e la fisiologia di un individuo attraverso un D-Dimero più elevato, livelli più bassi di albumina, un tempo di protrombina più lungo e una conta dei neutrofili più alta, ad esempio in caso di coinvolgimento epatico. La mortalità è legata all’età più elevata, a livelli più elevati di troponina I cardiaca, LDH, ferritina sierica, creatinchinasi, creatinina e procalcitonina.
Ci sono problemi specifici in termini di sistema immunitario nei malati di cancro. Secondo i pazienti affetti da cancro del polmone che sviluppano tossicità cutanea [127], il ripristino dell’attività dei linfociti con inibitori del checkpoint immunitario spesso contribuisce a un’iper-stimolazione e all’infiltrazione tissutale di CD8 + tramite IFN-γ [128].
Un’inibizione farmacologica del PD-1 aumenta il numero di cellule B, cellule T e cellule soppressorie di derivazione mieloide nei pazienti affetti da cancro. Tra i responder, i linfociti T della memoria effettori CD8 + sono stimolati maggiormente [128]. Ci può essere un aumento delle cellule T CD8 + a seguito dell’interazione anti-PD-1 e PD-L1 [92], [129].
È importante notare che sia i tumori che il coronavirus forniscono un carico antigenico persistente e cronico, tra cui PD-1, con conseguente esaurimento delle cellule T. Sia le infezioni virali che i tumori forniscono un carico antigenico cronico e persistente, tra cui PD-1, che porta all’esaurimento dei linfociti T. In particolare, è stato dimostrato che un blocco PD-1 produce anticorpi e incoraggia l’attività killer naturale di tumori e tessuti indirettamente o tramite effetti diretti sulle cellule PD1 + B [130], [131]. Pertanto, è importante assicurarsi che la vaccinazione non provochi un ulteriore stato di esaurimento delle cellule T che potrebbe essere già stato indotto dalle cellule tumorali.
IL-6, che è noto come misura dell’invasività del tumore e della soppressione immunitaria, deve anche essere evidenziato poiché il recettore IL-6 non solo contribuisce all’infiammazione ricorrente, ma intensifica anche la resistenza alla chemioterapia, la metastasi, la crescita del tumore e l’epitelio alla transizione mesenchimale [132], [133]. Pertanto, il targeting dell’IL-6 può essere utile per alleviare i sintomi correlati al cancro e ridurre l’impatto dell’invasione del cancro [134].
L’IFN-γ, nonostante la sua eminente attività antivirale, porta all’espressione di PD-1 sui macrofagi. Per essere precisi, TNF-α e IFN-γ sono iper-prodotti dalle cellule T CD8 + in risposta alle cellule tumorali e dalle cellule T helper-1 (Th1) con altre chemochine che generano un feedback positivo verso la proliferazione delle cellule T CD8 + e infiltrazione tumorale [135]. Pertanto, è importante notare che tali risposte immunitarie dovrebbero essere eluse quando ha luogo la vaccinazione COVID.
Per questi motivi, l’implementazione di vaccini con virus vivi può essere problematica, poiché esiste il rischio che i vaccini vivi possano causare una grave infezione, soprattutto per i malati di cancro del sangue.
Ad esempio, un vaccino vettore virale non replicante che non include virus vivi è stato sviluppato presso l’Università di Oxford, che è in fase di prova. Tuttavia, questo tipo contiene ancora una parte del coronavirus attaccata a un altro virus sicuro e innocuo, che richiede comunque al nostro corpo di attivare una risposta immunitaria. Un altro esempio è un vaccino a RNA sviluppato dall’Imperial che coinvolge una parte del codice genetico del coronavirus, che porta anche a una risposta immunitaria. Anche questo tipo non è costituito da un virus vivo, quindi dovrebbe essere sicuro per le persone con cancro del sangue.
Pertanto, al fine di rendere più efficaci i vaccini a base di virus non vivi, in che misura i nanomateriali possono essere utili per lo sviluppo del vaccino?
Di fronte all’attuale pandemia, i ricercatori di tutto il mondo hanno il compito di progettare e sviluppare un vaccino sicuro ed efficace contro la SARS-CoV-2. Come accennato in precedenza, l’applicazione della nanotecnologia nello sviluppo di vaccini ha offerto numerosi vantaggi come la riduzione degli effetti avversi, il rilascio cinetico controllato, il rilascio sito specifico di antigeni, il miglioramento degli assorbimenti intracellulari nonché una maggiore immunità attraverso la prevenzione della degradazione prematura dell’antigene come così come le attività immunomodulatorie [136].
Nel mondo della progettazione e dello sviluppo di vaccini, grazie alle loro proprietà uniche, le formulazioni a base di nanoparticelle sono state impiegate principalmente come sistemi di somministrazione e / o adiuvanti. Le nanoparticelle metalliche, ad esempio, sono state impiegate nel corso degli anni sia come trasportatori che come adiuvanti [136]. Wang et al. hanno riferito che le nanoparticelle di alluminio hanno dimostrato la capacità di essere utilizzate nello sviluppo di vaccini per tali agenti patogeni come MERS-CoV e SAR-CoV [4].
Uno studio simile di Sekimukai et al ha riportato che le nanoparticelle d’oro funzionalizzate con la proteina S del SAR-CoV erano in grado di indurre una risposta specifica per l’antigene. Inoltre, materiali a base di nanoparticelle come le nanoparticelle sono stati impiegati come adiuvanti nello sviluppo di vaccini poiché è stato segnalato che hanno la capacità di indurre la stimolazione del sistema immunitario [137].
Attualmente, ci sono un certo numero di candidati vaccini a base di nanotecnologia SAR-CoV 2. Un esempio è l’mRNA-1273, sviluppato da Mordena [105]. Questo è fondamentalmente un nuovo vaccino a base di mRNA incapsulato con nanoparticelle lipidiche che codifica per la proteina S di SARS-CoV2. Inoltre, la rinomata azienda Novavax, ha sviluppato NVX-CoV2373, che è un vaccino completamente ricombinante con nanoparticelle di glicoproteina SARS-CoV2, adiuvato con MATRIX-M® [137].
La maggior parte dei vaccini implementati nei programmi vaccinali sono somministrati per via parenterale [76]. Questa pratica sarà molto probabilmente utilizzata per i vaccini COVID -19 candidati, poiché la maggior parte dei vaccini in fase di sperimentazione sono sviluppati per via parenterale [138].
L’uso di vaccini orali per i programmi di immunizzazione offre convenienza in quanto sono indolori e non invasivi, sono anche auto somministrati – quindi sono attraenti in pandemie come COVID 19 dove la vaccinazione di massa è cruciale per sviluppare l’immunità della mandria [83]. Altri vantaggi includono produzione, stoccaggio e trasporto semplificati. La maggior parte degli agenti patogeni entra nel corpo attraverso il tratto mucoso come i sistemi respiratorio, urogenitale e gastrointestinale (GI) [85].
I vaccini somministrati per via orale forniscono protezione alla mucosa respiratoria attraverso una rete di difesa della mucosa comune nel corpo [83], [139], [140]. Per questo motivo, con un impatto minimo sugli altri organi e tessuti (che è particolarmente importante quando hanno tumori), il vaccino può avere un effetto diretto sulle parti in cui COVID-19 può avere un effetto. Su questa base, Vaxart ha iniziato lo sviluppo di un vaccino COVID −19 orale [141]. Poiché i vaccini somministrati per via orale suscitano una risposta immunitaria nella regione respiratoria, potrebbero fornire protezione al punto di ingresso della SARS CoV-2 nelle cellule ospiti attraverso i recettori ACE2 [142].
Tuttavia, l’idea è controversa perché i vaccini denaturati potrebbero portare alla presentazione di epitopi inattivi ai cerotti di peyer, provocando così una falsa risposta immunitaria [140], che può esacerbare il sistema immunitario dei malati di cancro. Tolleranza orale, potrebbe verificarsi una mancata risposta immunologica poiché gli antigeni sono riconosciuti come flora o cibo normali. Si teme che le carenze nutrizionali possano avere un impatto sul successo della stimolazione dell’immunità efficace [143].
La somministrazione di vaccini a livello della mucosa respiratoria potrebbe essere un modo efficace per suscitare IgA nel sito del sito di ingresso virale e la risposta immunitaria IgG sistemica [144]. Come risultato della vaccinazione del sistema immunitario della mucosa comune (CMIS) nel sito della mucosa respiratoria innesca la risposta immunitaria in siti remoti distanti come la mucosa del tratto gastrointestinale e genitale [145].
I vaccini aerosol sono particolarmente utili per i bambini di età compresa tra i 5 ei 15 anni poiché sono abbastanza maturi da conoscere le istruzioni e prendere parte alla somministrazione di aerosol [144]. Inoltre, le formulazioni polmonari hanno una migliore stabilità durante il trasporto e la manipolazione del prodotto, eliminando anche i dolori al sito di iniezione e il rischio di contaminazione da aghi [146], che sono gli aspetti importanti da considerare e gestire con attenzione soprattutto per gli individui immunocompromessi che sono suscettibili anche a contaminazione minore dagli aghi del vaccino, a causa del loro scarso sistema di risposta immunitaria naturale o iper-risposta.
Lo svantaggio dell’accelerazione dello sviluppo del vaccino polmonare è il meccanismo sottostante per produrre una risposta dopo l’inalazione del vaccino non è ben chiarito [145]. Altri problemi di sicurezza includono gli eccipienti negli aerosol che potrebbero causare infiammazione e l’immunizzazione polmonare può peggiorare le condizioni respiratorie come l’asma allergico e il disturbo polmonare ostruttivo cronico [147], che possono esacerbare la condizione quando hanno un sistema immunitario alterato.
Quando un vaccino COVID 19 per via parenterale ottiene l’approvazione normativa, un cambiamento nella via di somministrazione richiede nuovi studi clinici. Questi test sono molto costosi, quindi i governi e gli investimenti filantropici sono i mezzi più fattibili per finanziare lo sviluppo e le sperimentazioni dei vaccini COVID 19 per inalazione. È possibile studiare il modello di costo-beneficio di farmacoeconomia dell’implementazione del vaccino COVID 19 per inalazione per accertare risparmi sui costi complessivi e benefici nella gestione della malattia.
link di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7709613/
Ulteriori informazioni: Sheena N. Smith el al., “La piattaforma di terapia genica SHREAD per il paracrino migliora la localizzazione del tumore e gli effetti intratumorali di un anticorpo clinico”, PNAS (2021). www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.2017925118
