I voltagabbana del sistema immunitario sono anche i principali responsabili nei casi gravi di COVID-19

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Lo sviluppo di anticorpi contro il virus COVID-19 è stata la grande speranza a lungo termine di porre fine alla pandemia. Tuttavia, i voltagabbana del sistema immunitario sono anche i principali responsabili dei casi gravi di COVID-19, riferiscono gli scienziati di Yale sulla rivista Nature.

Questi autoanticorpi prendono di mira e reagiscono con i tessuti o gli organi di una persona simili a quelli che causano malattie autoimmuni come il lupus o l’artrite reumatoide.

Nei casi COVID-19 possono attaccare i tessuti sani nel cervello, nei vasi sanguigni, nelle piastrine, nel fegato e nel tratto gastrointestinale, riferiscono i ricercatori. Maggiore è il numero di autoanticorpi rilevati, maggiore è la gravità della malattia sperimentata dai pazienti.

E gli autoanticorpi paradossalmente prendono di mira e interferiscono anche con molte proteine ​​del sistema immunitario progettate per respingere le infezioni, ha scoperto lo studio.

“È una spada a due tagli”, ha detto Aaron Ring, assistente professore di immunobiologia a Yale e autore senior dell’articolo. “Gli anticorpi sono fondamentali per respingere le infezioni, ma alcuni pazienti con COVID-19 sviluppano anche anticorpi che danneggiano le proprie cellule e tessuti”.

È chiaro che in molti casi la presenza del coronavirus ha guidato la creazione degli autoanticorpi dannosi, ha detto Ring. Ma è anche probabile che alcuni pazienti COVID-19 avessero autoanticorpi preesistenti che li rendevano più suscettibili alle infezioni , ha detto.

I topi con questi stessi autoanticorpi erano più suscettibili alle infezioni da virus COVID-19 e più probabilità di morire, riferiscono gli autori.

L’esistenza di questi autoanticorpi canaglia di lunga durata potrebbe anche aiutare a spiegare perché alcune persone infettate da COVID-19 possono successivamente sviluppare sintomi medici duraturi, i cosiddetti casi COVID lunghi. “Questa potrebbe essere la sfortunata eredità del virus”, ha detto Ring.

“I nostri risultati rafforzano l’importanza di farsi vaccinare”, ha aggiunto l’autore co-corrispondente Akiko Iwasaki, professore di immunobiologia Waldemar Von Zedtwitz a Yale.

“Il fatto che anche infezioni lievi siano associate alla produzione di autoanticorpi sottolinea il potenziale di conseguenze sulla salute a lungo termine del COVID-19”.

Per lo studio, il laboratorio di Ring ha lavorato con il laboratorio di Iwasaki e membri del team IMPACT di Yale – un gruppo di scienziati, studiosi e medici che sviluppano ricerche e sforzi clinici per combattere COVID-19 – per esaminare campioni di sangue di 194 pazienti che avevano contratto il virus , con diversi gradi di gravità, per la presenza di autoanticorpi.

In particolare, hanno utilizzato una nuova tecnologia sviluppata dal laboratorio di Ring chiamata Rapid Extracellular Antigen Profiling (REAP) per identificare le interazioni autoanticorpali con quasi 3.000 proteine ​​umane.

Ring ha affermato che i risultati potrebbero portare a strategie per trattare o prevenire gli effetti dannosi degli autoanticorpi nei pazienti COVID-19. Inoltre, la nuova tecnologia REAP potrebbe essere utilizzata per individuare importanti risposte anticorpali per molte altre condizioni patologiche oltre COVID-19. Il laboratorio di Ring ha trovato una serie di nuovi autoanticorpi in pazienti con malattie autoimmuni e ora sta cercando autoanticorpi in pazienti con cancro e malattie neurologiche.


La sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) è emersa come la causa della più grande malattia pandemica di questo secolo, la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) e al 2 maggio 2021 sono stati documentati oltre 152 milioni di casi confermati , con oltre 3,2 milioni di morti in tutto il mondo [1–3]. Ha causato la perdita di oltre
20,5 milioni di anni di vita a livello globale [4].

Sebbene la fonte di questo virus sia divenuta nota per essere i pipistrelli, con implicazioni anche per i pangolini, l’origine di questo virus è oggetto di grande dibattito e l’ospite intermedio è in fase di studio; SARS-CoV-2 è stata segnalata anche da pochi animali e specie selvatiche, oltre a porre preoccupazioni zoonotiche [1,5–8].

Gli effetti della malattia sono stati osservati in tutti i paesi con un alto tasso di diffusione. Sono state segnalate infezioni SARS-CoV-2 sia sintomatiche che asintomatiche; l’infezione sintomatica può portare a una patologia clinica moderata e grave del COVID-19 con tassi di mortalità generale variabili dal 2 al 5%, mentre nella maggior parte della popolazione l’infezione virale non ha effetti di deplezione e quindi si verifica la guarigione [9,10] . Tuttavia, l’effetto della malattia è molto intensificato nei pazienti con condizioni di comorbidità come ipertensione, malattie vascolari cardiovascolari e diabete [11-13].

Sono stati compiuti notevoli sforzi a livello globale per progettare e sviluppare farmaci, terapie e vaccini efficaci contro la SARS-CoV-2 [14-17]. Tuttavia, alcuni vaccini sono ora disponibili e la vaccinazione è iniziata in molti paesi per contrastare il COVID-19 [17]. Sebbene alcuni farmaci riproposti, immunoterapie e altri regimi terapeutici vengano applicati per uso di emergenza, specialmente nei pazienti in condizioni critiche, sono ancora attesi farmaci e terapie efficaci per il trattamento dei pazienti con COVID-19 [16,18]. Da notare, sono emersi anche ceppi varianti SARS-CoV-2 (variante britannica B.1.1.7, variante B.1.351 del Sud Africa, variante visone e altri), che possono porre maggiori preoccupazioni per la salute pubblica [6,19].

SARS-CoV-2 attacca principalmente il tratto respiratorio inferiore entrando nelle cellule polmonari legandosi ai recettori ACE2 (enzima di conversione dell’angiotensina) e provoca gravi danni ai polmoni, portando a grave polmonite acuta. Tuttavia, molti studi hanno anche verificato altre manifestazioni cliniche comprese anomalie neurologiche, gastrointestinali e renali associate all’infezione da SARS-CoV-2 [9,20,21].

L’infezione di SARS-CoV-2 nel tratto respiratorio inferiore attiva le cellule immunitarie critiche della risposta immunitaria innata, come macrofagi e neutrofili, che rilasciano diverse chemochine e citochine per attivare componenti del sistema immunitario adattivo come le cellule B e T. Tuttavia, nei casi più gravi, il disturbo della normale risposta immunologica dovuto ad alcuni fattori sconosciuti porta all’iperattivazione delle cellule immunitarie. Genera un livello di citochine brusco ed elevato noto come tempesta di citochine o ipercitochina [9,22].

Un grave danno sistemico causato dal rilascio disregolato di citochine porta a danni agli organi in questi pazienti, causando una prognosi infausta. Molti promettenti marcatori prognostici della malattia sono identificati dai ricercatori che possono servire nella gestione della malattia. I pazienti affetti da COVID-19 grave manifestano sintomi neurovegetativi (tachicardia) per molte settimane o mesi dopo la guarigione, suggerendo uno squilibrio dell’attività simpatico-parasimpatica del sistema nervoso autonomo [23,24].

Un attento esame delle caratteristiche delle particelle virali, la progressione della malattia, la risposta immunitaria e le manifestazioni cliniche sono significativi nella gestione della malattia. Pertanto, la presente revisione si concentra su diversi parametri, tra cui il ruolo della tempesta di citochine nella generazione della sindrome respiratoria acuta, l’esito variabile della malattia in una razza, sesso, età e fattori che influenzano l’immunopatologia di COVID-19 e la risposta immunitaria. contro l’infezione da SARS-CoV-2. Inoltre, vengono discusse anche le strategie immunomodulatorie per controllare la tempesta di citochine o ipercitochina.

Caratteristiche immuno-infiammatorie nei pazienti con COVID-19 in base ai sintomi

Le manifestazioni cliniche della malattia COVID-19 sono principalmente segnalate come distress respiratorio, spesso associato a piressia di alto grado e polmonite nei casi gravi. I marker infiammatori come le citochine, gli interferoni e le interleuchine sono potenziali responsabili di gravi complicanze correlate a COVID-19 [25]. In precedenza, l’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) ha classificato i sintomi clinici del COVID-19 principalmente in manifestazioni respiratorie come tosse, dolore alla gola e dispnea [26].

Tuttavia, non è stato chiaramente identificato un percorso chiaro per la replicazione virale e la patologia della malattia. La ricerca basata sull’evidenza ha indicato che alcuni pazienti possono manifestare sintomi gastrointestinali indicativi di replicazione virale COVID-19 nel sistema digerente [27,28]. Ad esempio, Duan et al. ha descritto gli attributi immuno-infiammatori in individui infetti da COVID-19 associati a manifestazioni digestive suddividendo i pazienti in tre categorie [29].

Il primo e il secondo gruppo di pazienti hanno mostrato solo sintomi digestivi e respiratori, rispettivamente, mentre entrambi i sintomi respiratori e digestivi sono stati visualizzati nel terzo gruppo. Nei pazienti con COVID-19, le anomalie comunemente osservate erano un lieve danno epatico e l’attivazione del sistema immunitario. In uno studio recente, il 43,4% dei pazienti critici con COVID-19 ha mostrato danni alle funzioni epatiche in misura variabile [30].

All’inizio di questa pandemia, il significato clinico del coinvolgimento del fegato è stato dibattuto. In questo contesto, Nardo et al. hanno discusso i potenziali meccanismi fisiopatologici e la possibilità di danno epatico a lungo termine a causa della risposta iperinfiammatoria in pazienti gravemente infetti con COVID-19 [31]. Secondo gli studi basati sull’evidenza, le transaminasi epatiche elevate (AST e ALT) nei pazienti con COVID-19 riflettono il danno epatocellulare e possono essere accompagnate da livelli di bilirubina [32-35]. Inoltre, alcune metanalisi recenti hanno evidenziato un aumento significativo degli enzimi epatici colestatici (ALP e γ-GT), che riflettono il danno colangiocellulare [32-35].

Vale anche la pena notare che i pazienti senza problemi medici preesistenti presentavano ancora lievi segni di danno epatico, mentre i pazienti con una grave infezione e una carica virale elevata avevano una sostanziale compromissione epatica e distruzione del sistema immunitario. Chai et al. osservata una maggiore espressione dei recettori ACE2 nelle cellule dei dotti biliari e nelle cellule epatiche rispetto alle cellule epiteliali alveolari di tipo II, a sostegno di questi risultati [36].

Data l’importanza delle cellule dei dotti biliari nella difesa immunitaria e nella rigenerazione epatica, la loro disfunzione può essere una causa significativa di danno epatico indotto da virus nei pazienti COVID-19. Tuttavia, le interrelazioni tra danno epatico e insufficienza respiratoria devono ancora essere risolte [37-39].
I pazienti associati a manifestazioni digestive hanno mostrato livelli significativamente elevati di citochine infiammatorie [40].

Inoltre, è stata osservata una correlazione significativa tra citochine proinfiammatorie come TNF e concentrazione di IL-2 nella prognosi infausta della malattia tra i pazienti con condizioni di salute intestinali preesistenti come la malattia infiammatoria intestinale (IBD) [40]. In questo contesto, uno studio clinico su 204 pazienti affetti da COVID-19, 103 pazienti ha rivelato sintomi gastrointestinali specifici, come vomito, diarrea, mancanza di appetito e disturbi addominali [41]. In questi casi, sei pazienti hanno mostrato indicazioni digestive ma mancavano di manifestazioni respiratorie.

È stato osservato che i sintomi gastrointestinali aumentano la gravità della malattia [41]. In uno studio che ha coinvolto 206 pazienti con COVID-19 lieve, 48, 89 e 69 pazienti hanno presentato rispettivamente sintomi digestivi, respiratori e sia respiratori che digestivi. Sebbene i pazienti con sintomi gastrici ricevessero assistenza più tardi rispetto a soggetti con indicazioni respiratorie, i pazienti con sintomi digestivi presentavano un lungo periodo tra la comparsa dei sintomi e l’eradicazione virale. In contrasto con i sintomi respiratori, i pazienti con segni digestivi hanno mostrato un alto rapporto HIV positivo nei campioni di feci [42].

Si ipotizzano numerose ragioni per descrivere il motivo per cui si verificano sintomi digestivi nel caso di COVID-19. In primo luogo, SARS-CoV-2 si lega al recettore ACE-2 per invadere il corpo umano per indurre danni ai tessuti epatici sovraregolando l’espressione di ACE-2 nei tessuti epatici [43]. In secondo luogo, danneggia direttamente o indirettamente il sistema gastrointestinale tramite risposte infiammatorie. I rapporti hanno mostrato la rilevazione di acido nucleico virale in campioni fecali fino al 53,4% dei pazienti con COVID-19 [44-46].

I virus enteropatici provocano sintomi digestivi danneggiando direttamente gli epiteli intestinali; tuttavia, sono necessarie ulteriori indagini per confermare questa speculazione. In terzo luogo, le particelle virali potrebbero avere un impatto sul microbiota intestinale, che innesca le manifestazioni gastriche. I diversi e sorprendenti numeri di flora intestinale svolgono una serie di ruoli fondamentali nel corpo umano, come il metabolismo nutrizionale, la regolazione della maturazione e lo sviluppo del sistema immunitario e le proprietà antimicrobiche [47].

Infine, variazioni nelle funzioni e nella composizione della flora del tratto digerente possono avere un impatto significativo sulla prognosi della malattia [48,49].

Diversi rapporti hanno anche suggerito manifestazioni neurologiche correlate all’infezione da SARS-CoV-2 [50-58]. La presenza di SARS-CoV-2-RNA è stata identificata nel liquido cerebrospinale solo in pochi casi e anche in un campione di cervello autoptico in un caso [50]. La presenza di recettori SARS-CoV-2 nel sistema nervoso può essere collegata a manifestazioni neurologiche correlate a COVID-19, come ictus, polineuropatia, encefalite acuta e infiammazione cerebrale; gli autori di [51-53] hanno riportato gli attributi neurologici analizzando il CSF di 30 individui COVID-19.

I sintomi più frequentemente osservati erano coscienza alterata, anosmia, stato mentale alterato, ageusia / ipogeusia, nuova paresi, convulsioni e ipo / areflessia [52,58]. Le diagnosi neurologiche comuni erano probabili eventi cerebrovascolari, (poli) neuropatia ed encefalopatia. Questi risultati sono in accordo con studi precedenti su encefalopatie, eventi cerebrovascolari [52,54] e neuropatie autoimmuni [55] in pazienti con COVID-19.

L’endoteliite potrebbe spiegare eventi cerebrovascolari durante l’infezione da SARS-CoV-2 [56], mentre le neuropatie autoimmuni indicano anche un coinvolgimento indiretto del SNC (sistema nervoso centrale). Inoltre, la risposta infiammatoria iperattivata è anche collegata all’aumentato rischio di comorbidità neurologiche con COVID-19. L’eccessivo rilascio di fattori infiammatori disturba il sistema di coagulazione, che può aumentare l’aggregazione della concentrazione di D-dimero delle piastrine [57,58]. Pertanto, le caratteristiche dei marcatori infiammatori sono distinte in base alle manifestazioni cliniche e giocano ruoli variabili tra le diverse condizioni cliniche. He et al.

hanno esplorato la relazione tra i livelli di D-dimero, la classificazione clinica e la prognosi degli esiti clinici di 1114 pazienti con COVID-19 confermato [59]. Secondo lo studio, i livelli di D-dimero sono anormali nei pazienti gravi e critici rispetto ai pazienti lievi. Inoltre, sono stati osservati livelli di D-dimero significativamente più alti nei pazienti deceduti rispetto ai pazienti sopravvissuti. Quindi, il D-dimero può essere utilizzato per valutare la prognosi dei pazienti affetti da COVID-19 e inoltre, i pazienti con sesso maschile, maggiore età, dispnea, ecc., Hanno un valore di D-dimero più alto (p <0,05).

Correlazione tra interleuchine e livelli di TNF in COVID-19 correlati a sintomi respiratori e digestivi

Una tempesta di citochine non regolamentata dirige notevolmente la fatalità di COVID-19. La tempesta di citochine è una condizione patologica notevole influenzata dalla produzione amplificata di interleuchine, in particolare IL-6 (interleuchina-6). La produzione di IL-6 e l’attivazione della trascrizione 3 (STAT 3) indica l’attivazione della via del fattore nucleare kappa B (κB) che porta a sintomi specifici dell’ARDS [60]. È stato stabilito da vari rapporti di ricerca che i pazienti di COVID-19 con tratti prognostici sfavorevoli soffrono di diverse implicazioni mediche come la scomposizione di più organi e la trombosi [61]. In caso di grave infezione polmonare dovuta a COVID-19, è evidente l’iperproduzione di marker infiammatori come IFN-γ, TNFα, IL-1, IL-6 e IL-12.

Le particelle virali entrano nella cellula attraverso i recettori ACE2 con l’aiuto di recettori specifici dell’endosoma come TLR-7 [62,63]. Questa attivazione innesca la formazione di marker infiammatori come TNF-α e interleuchine 2 e 6, che a loro volta genera la produzione di cellule T CD8 +. In risposta a questa reazione iperinfiammatoria, la trombosi si verifica nei piccoli vasi dei polmoni. Porta a gravi complicazioni negli alveoli come disturbi nello scambio gassoso e fuoriuscita di molti altri fattori nei polmoni. In alcuni casi gravi, la risposta iperinfiammatoria causa la coagulazione intravascolare disseminata (CID), con conseguente insufficienza polmonare [64,65].

Nell’apparato digerente, l’ingresso virale e la replicazione avvengono principalmente attraverso l’attaccamento delle particelle virali al recettore ACE2. Dal momento che il recettore ACE-2 è espresso in livelli elevati nei colangiociti, lo squilibrio della funzionalità epatica può essere relativamente sfidante [36]. La disseminazione virale nel sistema digerente è piuttosto sottile rispetto all’infezione respiratoria e non può essere rilevata nel normale test rRT-PCR (real time-PCR).

Pertanto, i pazienti con infezione gastrointestinale dichiarati negativi al test rRT-PCR possono manifestare gravi complicazioni gastrointestinali se non trattati. La presenza di acido nucleico RNA nei campioni fecali dopo la clearance virale nei polmoni indica la patogenesi complicata del virus. La gravità della malattia in COVID-19 è sempre stata associata alla sindrome da malattia respiratoria acuta (ARDS) e i marker primari per l’infezione gastrointestinale (GI) non sono stati ben stabiliti. Duan et al. ha studiato i marker infiammatori in pazienti che mostravano manifestazioni gastrointestinali dovute a COVID-19 [29].

Hanno riferito che un lieve danno epatico era il fenomeno comune osservato nei pazienti con infezione gastrointestinale. I titoli delle citochine infiammatorie come IL-2, 4 e 10 erano leggermente più alti rispetto ai pazienti con ARDS. Diversi altri studi hanno anche collegato un funzionamento immunitario anormale, come livelli elevati di citochine, cioè tempesta di citochine o ipercitochina, linfopenia e riduzione della proliferazione delle cellule T CD4 + durante l’infezione da SARS-CoV-2 con lesioni epatiche e gravi danni al fegato in alcuni casi [46,66-68].

Tuttavia, il danno epatico generalmente corrisponde a una maggiore concentrazione di parametri epatici come SGOT (transaminasi glutammica ossalacetica sierica) e SGPT (transaminasi glutammica piruvica sierica) [29]. Un danno epatico estremo può essere dovuto a fattori quali la diffusione diretta delle particelle virali nel fegato, danni epatici dovuti all’aggressione immunitaria o tossicità indotta da farmaci [69]. In una meta-analisi di 23 studi osservazionali, i tre fattori, vale a dire: concentrazione di marcatori infiammatori, valori del titolo delle proteine ​​immunitarie CRP (proteina C reattiva), TNF (fattori di necrosi tumorale), interleuchine (soprattutto IL-6) e malattia gravità, erano proporzionali tra loro.

Il marker predominante per il danno epatico dovuto a COVID-19 è la proteina C-reattiva. La secrezione di IL-6 e cellule T regola la produzione di questa proteina pentamerica. Un’alta concentrazione di CRP nel plasma e nella circolazione sistemica può indicare un danno epatico. L’eccessiva produzione di elementi infiammatori può indurre la produzione di CRP, portando a quella che viene chiamata tempesta di citochine.

Fattori che influenzano la produzione di citochine infiammatorie mediante la modulazione del sistema immunitario

La gravità del COVID-19 è spesso direttamente proporzionale alla concentrazione dei marker infiammatori e di altre proteine ​​immunitarie specifiche. I rapporti hanno indicato che la malattia COVID-19 con manifestazioni GI è generalmente più grave (23%) rispetto alla malattia COVID-19 senza alcuna manifestazione GI (8%). Questi rapporti indicano che l’infezione virale nel tratto gastrointestinale può aggravare la produzione di citochine della mucosa e quindi influenzare la prognosi della malattia. Xiao et al. hanno riportato risultati di innumerevoli plasmacellule e linfociti infiltrati nella lamina propria degli organi gastrointestinali, indicanti un’infezione virale con edema interstiziale [46]. Inoltre, i livelli di sodio nel sangue diminuiscono a causa dell’instabilità elettrolitica [26].

L’interferone, in particolare l’IFN-γ espresso durante la malattia infiammatoria intestinale (IBD), innesca l’espressione di ACE2 attraverso eventi di segnalazione delle citochine [40]. Inoltre, i dati disponibili suggeriscono anche il ruolo svolto dall’IFN-λs nella patologia della malattia. IFN-λs può contribuire alla gravità della malattia nei pazienti infetti da SARS-CoV-2 esacerbando le risposte immunitarie innate, specialmente nel caso di stati di malattia cronici o gravi [70].

In alcuni pazienti, a seguito dell’attacco primario nelle cellule polmonari alveolari, è evidente una viremia secondaria che colpisce principalmente l’intestino e il sistema renale [71]. Gli studi rivelano la presenza di SARS-CoV-2 RNA in campioni di feci di pazienti con COVID-19, suggerendo la disseminazione virale fino al tratto gastrointestinale [46,72]. Molti fattori influenzano l’elevata mortalità della malattia nei pazienti con COVID-19, specialmente negli anziani. Qin et al. hanno indicato che la minore concentrazione di linfociti, monociti, conta degli eosinofili e dei basofili e gli alti titoli dei neutrofili sono associati alla gravità della malattia [13].

Oltre alle citochine, è stato riportato che molte altre piccole molecole chimiche o chemochine come CCL2 (MCP1), CCL3 (MIP1α), CXCL10 (IP-10) sono più elevate nel siero di pazienti gravemente malati con COVID-19 [73-76 ]. Queste chemochine possono essere correlate con l’aumento del livello di citochine poiché agiscono come chemiotattici per diverse cellule immunitarie e portano alla tempesta di citochine modulando la risposta immunitaria nei casi gravi [75-79].

Ad esempio, Chi et al. ha rilevato la produzione di chemochine pro-infiammatorie e citochine nei campioni di siero di pazienti asintomatici e sintomatici [80]. La presenza di queste molecole chimiche, tra cui IL-6, IL-18, IL-10, IL-7, M-CSF, MIG, G-CSF, MCP-3, IP-10, MCP-1 e MIP-1α , erano correlati alla gravità della malattia. Inoltre, i profili delle chemochine e delle citochine erano sostanzialmente maggiori nei maschi infettati da COVID-19 rispetto alle controparti femminili, come riportato in alcuni altri rapporti [30,81].

La concentrazione di G-CSF, MCP-1 e VEGF nel siero è risultata associata positivamente alle cariche virali. Zhao et al. [82] hanno riportato un livello di chemochine significativamente aumentato nella fase iniziale dell’infezione da COVID-19. La prima generazione di IL-1RA e IL-10 è risultata correlata alla gravità della malattia. Il livello della maggior parte delle citochine, inclusi IFN-γ e IL-6, era aumentato nelle fasi successive della malattia, mentre TNF-α e GM-CSF non presentavano differenze significative tra casi lievi e gravi [76,77,83].

Inoltre, l’inflammasoma NLRP3 rilascia citochine proinfiammatorie (IL-1β, IL-18) e innesca la morte delle cellule piroptotiche mediata da gasdermin D, a seguito della quale si osserva un livello elevato di enzima lattato deidrogenasi (LDH) nel sangue dei pazienti con COVID- 19 e correlato alla gravità della malattia [78,84-86].

Approcci immunomodulatori e immunoterapici per contrastare la tempesta di citochine

La tempesta di citochine è un grave problema immunologico che porta alla gravità della malattia. La condizione di per sé è più letale dell’infezione virale e nessuna singola modalità di trattamento si è dimostrata efficace. Sono allo studio regimi di trattamento basati sull’evidenza e l’identificazione della scelta dei farmaci per la malattia COVID-19. Attualmente, le strategie di trattamento sono tipi di supporto con pochi farmaci e terapie somministrate per ridurre la gravità dell’infezione da SARS-CoV-2 nei pazienti [87-89].

In ogni paese, le strategie di trattamento variano a seconda degli aneddoti scientifici locali o dei risultati provvisori di studi locali. Molti farmaci somministrati a pazienti con COVID-19 erano agenti usati per trattare epidemie virali precedenti come la sindrome respiratoria acuta grave (SARS) e la sindrome respiratoria mediorientale (MERS) [90,91].

I casi di COVID-19 dovrebbero essere diretti a controllare e sopprimere l’attività delle citochine pro-infiammatorie, prevenendo così tempesta di citochine / stadio iperinfiammatorio e migliorare la gravità della malattia nei pazienti affetti. Ciò può essere ottenuto con l’aiuto di farmaci immunomodulatori e immunosoppressori [92]. Diverse opzioni immunomodulatorie e immunoterapiche sono in fase di valutazione per controllare i livelli elevati di citochine in pazienti gravemente infettati con COVID-19, come farmaci antivirali, corticosteroidi, antagonisti delle interleuchine, anticorpi monoclonali, cellule staminali mesenchimali, medicinali a base di erbe e altri [16,89 , 91,93].

Plasma convalescente, anticorpi e immunoglobuline per via endovenosa sono potenti terapie immunomodulatorie utilizzate per trattare pazienti gravemente malati con COVID-19, modulare e / o bloccare la tempesta di citochine e aiutano a ridurre la mortalità [16,18,94–97]. Le cellule staminali mesenchimali (MSC), grazie alle loro forti proprietà immunomodulatorie e rigenerative, costituiscono strade promettenti nel trattamento e nella gestione dei pazienti con COVID-19, diminuendo la gravità e la mortalità durante l’infezione da SARS-CoV-2, migliorando l’ARDS e controllando la tempesta di citochine , come osservato in recenti studi clinici; questi devono quindi essere esplorati al massimo delle loro potenzialità per contrastare la pandemia COVID-19 e altre sfide future [98-103].

Il targeting delle citochine coinvolte in modo cruciale come IL-6, IL-1β, IL-12, IL-1, TNF-α e l’inibizione delle vie di segnalazione che inducono le tempeste di citochine come JAK, JAK / STAT e NF-κB sono stati coinvolti come strategie efficaci per modulare la risposta iperinfiammatoria contro l’infezione da SARS-CoV-2 [79,104]. Quindi, combinazioni di farmaci anti-infiammatori come inibitori JAK, inibitori IL-1, inibitori IL-6, colchicina, inibitori TNF-α vengono utilizzati per gestire la disregolazione immunitaria incontrollata [105,106]. In un tipico corpo umano, l’espressione di IL-6 è altamente regolata e può stimolare l’espressione solo di moduli immunitari selezionati come macrofagi, neutrofili e cellule T.

Tuttavia, durante una grave infezione virale dovuta a COVID-19, questa regolazione è fortemente interrotta, portando a segnali ad ampio raggio incontrollati che portano alla “sindrome da rilascio di citochine”. In questo riferimento, molti anticorpi anti-IL-6 come sarilumab, tocilizumab e siltuximab sono stati esplorati da molti ricercatori [69,106,107]. Questi anticorpi possono soffocare i percorsi chiave che portano alla disregolazione immunitaria causando senescenza cellulare precoce e stress ossidativo, portando così a migliori risultati clinici e una migliore prognosi della malattia. Studi su animali e clinici su SARS-CoV-2 hanno rivelato che il blocco del fattore di trascrizione kappa-B (NF-κB) può ridurre l’espressione di IL-6 e può essere un potenziale bersaglio per il trattamento di pazienti critici con COVID-19 [108,109 ].

Pertanto, agli animali da esperimento sono state iniettate particelle virali prive della proteina dell’involucro virale che può esprimere il fattore di trascrizione NF-κB. Questo studio ha mostrato un aumento dei tassi di sopravvivenza e una bassa concentrazione di IL-6 [110]. Molti studi sulla sicurezza e l’efficacia degli anticorpi e delle terapie a base di anticorpi monoclonali nel trattamento dell’immuno-disregolazione indotta da COVID-19 sono attualmente condotti in tutto il mondo [16,18].

Di conseguenza, tra una serie di anticorpi monoclonali sopra menzionati, tocilizumab (TCZ) è stato segnalato come un candidato terapeutico significativamente migliore per il trattamento della sindrome da rilascio di citochine e approvato per il trattamento di pazienti critici con infezione da SARS-CoV-2 [111 ].

Inoltre, la febbre e la risposta infiammatoria acuta sono mediate da citochine pro-infiammatorie, tra cui IL-6 (una citochina critica), proteina C-reattiva e ferritina, e TCZ per abbassare la febbre e i livelli di IL-6, che a loro volta riducono il risposta iperinfiammatoria. Inoltre, TCZ è stato utilizzato per trattare COVID-19 in vari pazienti ricoverati con malattie croniche in diversi studi clinici. Viene anche usato in quelli con gravi sintomi di COVID-19 e in quelli con malattia avanzata. In questo contesto, uno studio clinico non controllato in Cina ha pubblicato i risultati di pazienti trattati con TCZ.

In questo studio non controllato, tocilizumab alla dose di 400 mg è stato somministrato per via sottocutanea ai pazienti con polmonite moderata da COVID-19 e TCZ è stato segnalato come efficace e affidabile nel trattamento dei pazienti ospedalizzati [112]. Inoltre, è stato scoperto che baricitinib, un potente inibitore del recettore JAK-STAT, sopprime l’invasione di SARS-CoV-2 nelle cellule ospiti. Questo farmaco può anche controllare la fase iperinfiammatoria e può essere considerato un’opzione terapeutica [111,113,114].

L’attività inibitoria sulla via JAK è mediata dalla soppressione della trasduzione del segnale iniziata con il legame al recettore IL-6. Pertanto, l’uso di farmaci immunosoppressori che inibiscono la via JAK / STAT può essere considerato come una strategia terapeutica per gestire la risposta iperinfiammatoria [113,115,116]. Allo stesso modo, ruxolitinib è un altro antagonista di JAK-STAT che può inibire IFN-γ [117,118].

Gli inibitori del TNF-α come adalimumab e golimumab possono anche essere impiegati per gestire la risposta iperinfiammatoria indotta da COVID-19 [119]. Inoltre, la soppressione del TNF-α induce una diminuzione di IL-1 e IL-6, insieme alle molecole di adesione e ai fattori di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF), e i bloccanti del TNF sono raccomandati per l’uso in pazienti ospedalizzati con reazioni infiammatorie assurde in disturbi come malattie autoimmuni [120].

Sebbene i risultati degli studi clinici non supportino l’uso diffuso di antagonisti / inibitori dell’IL-6 in pazienti ospedalizzati con COVID-19 da lieve a moderato, l’uso di antagonisti / inibitori dell’IL-6 può produrre un esito positivo quando utilizzato nei pazienti con malattia grave [121,122]. Inoltre, in futuro dovrebbero essere condotti esperimenti clinici per discutere queste associazioni che possono essere sfruttate nello sviluppo di regimi terapeutici efficaci contro COVID-19.

In vari studi di ricerca, è stata esplorata una pletora di corticosteroidi, tra cui desametasone, metilprednisolone e prednisone per modulare la risposta iperinfiammatoria in pazienti gravemente malati con COVID-19 [123]. Tra diversi corticosteroidi, il desametasone è stato segnalato come un potenziale agente antinfiammatorio per modulare la risposta immunitaria per controllare livelli elevati di citochine nei casi gravi.

Tuttavia, l’uso del desametasone è stato riscontrato solo come supporto respiratorio nel COVID-19. Molti rapporti precedenti hanno collegato l’identificazione di marker infiammatori con la progressione e la gravità di COVID-19 [57,61,78,124,125]. In accordo con questi studi, l’utilizzo del desametasone è utile solo nei pazienti che necessitano di cure respiratorie ed è improbabile che gli individui che non necessitano di cure respiratorie traggano beneficio dal desametasone [126,127]. È stato rivelato che il consumo di corticosteroidi altera l’eradicazione del virus negli individui infettati da SARS-CoV-1- o SARS-MERS [128,129]. Ulteriori studi per valutare i titoli virali e i marcatori infiammatori utilizzando desametasone sono necessari per chiarire questi risultati in COVID-19 [83].
Gli inibitori del sistema del complemento, inclusi eculizumab, ravulizumab, tesidolumab e vilobelimab (IFX-1), possono essere considerati candidati terapeutici essenziali per controllare il rilascio non regolamentato di citochine infiammatorie o la risposta infiammatoria [130-133]. Tra la gamma di inibitori del sistema del complemento sopra menzionati, tesidolumab, un anticorpo monoclonale bloccante il C5 che impedisce la formazione di C5a e il complesso di attacco di membrana, si è rivelato efficace nel ridurre la reazione infiammatoria esagerata e promuovere il miglioramento clinico nei pazienti affetti da COVID -19 con malattia grave [132].

Studi clinici, compreso l’uso di peptidi bloccanti C3 come AMY-101, sono in corso per illustrare una potenziale regolazione nella reazione infiammatoria aggravata, danno polmonare e insufficienza multiorgano, che sono stati trovati in alcuni casi COVID-19. L’AMY-101, un bloccante ciclico del peptide C3, viene utilizzato come farmaco sperimentale in pazienti con COVID-19 con grave insufficienza d’organo. La risposta iperinfiammatoria è risultata significativamente ridotta 48 ore dopo l’inizio della terapia [130]. Inoltre, l’inibizione e la regolazione del sistema del complemento attraverso vari farmaci candidati possono fornire un approccio terapeutico più completo contro la risposta iperinfiammatoria mediata dal complemento.

Inoltre, la medicina tradizionale cinese (MTC), una branca del sistema medico che può offrire diversi intrugli / preparati contenenti rari ingredienti a base di erbe, ha fornito alcuni preparati dotati di una significativa bioattività che possono essere utilizzati per il trattamento del COVID-19 [134,135] . Le principali attività biologiche esibite dai preparati MTC come l’attività antinfiammatoria e immunomodulante, possono essere utilizzate per il trattamento

pazienti con COVID-19 [135]. La monoterapia che utilizza la MTC non è consigliata in quanto sono principalmente utili nel ruolo di agenti di supporto. Tuttavia, possono essere utilizzati in combinazione con farmaci occidentali. È stato riscontrato che l’uso combinato di farmaci occidentali e TCM in pazienti con COVID-19 riduce la durata della degenza ospedaliera a causa della maggiore velocità di recupero [136].

In precedenza si è scoperto che Lianhuaqingwen, un preparato TCM con attività antivirale ad ampio spettro, esercita un’attività di regolazione immunitaria quando viene utilizzato contro i virus respiratori [137]. Recentemente, è stato scoperto che Lianhuaqingwen inibisce la replicazione di SARS-CoV-2 durante gli studi in vitro. Ha anche soppresso la produzione di citochine pro-infiammatorie come IL-6, TNF-α, la proteina 1 chemiotattica dei monociti, suggerendo una potente attività antinfiammatoria [134].

Allo stesso modo, un altro studio ha valutato il potenziale di una formula TCM, Babaodan, per la sua capacità di sopprimere la tempesta di citochine. L’attività antinfiammatoria di Babaodan è stata valutata in vivo utilizzando un modello murino (modello di polmonite indotta da infezione batterica post-virale). I risultati dello studio in vivo hanno confermato il potenziale di Babaodan di inibire il rilascio di IL-6. Si ritiene che il ruolo protettivo sia mediato dall’inibizione delle vie di segnalazione NF-κB e MAPK [138].

Oltre a ciò, una varietà di fitocostituenti presenti in piante clinicamente significative sembrano avere un potenziale immunoregolatorio dimostrato nel monitoraggio e nel mantenimento delle risposte iperinfiammatorie e sono quindi oggetto di ricerca per il trattamento prospettico e l’efficienza della prevenzione nei pazienti con COVID-19 [7,139–143].

Nuovi estratti anti-TNF e anti-IL-6 della Cannabis sativa si sono recentemente dimostrati utili nel regolare la produzione incontrollata di citochine infiammatorie [144]. In linee cellulari animali, è stato verificato che C. sativa riduce i livelli di espressione di IL-6, IL-8, CCLs 2 e 7 e ACE2, suggerendo che possa essere un prezioso contributo agli anti -regimi infiammatori per la gestione di COVID-19 [145].

Inoltre, più micronutrienti, tra cui vitamina D e zinco, sono stati identificati come determinanti significativi per l’intensità della risposta infiammatoria nelle infezioni virali come SARS-CoV-2. Inoltre, la carenza di vitamina D è stata collegata a malattie respiratorie, con una carenza che porta a malattie respiratorie acute [146]. Diversi studi hanno identificato l’importanza della vitamina D nel controllo dell’infezione da SARS-CoV-2 ed è stato proposto che l’integrazione di vitamina D potrebbe essere utile per gli individui vulnerabili, come i pazienti anziani con malattie croniche e i pazienti obesi, riducendo l’intensità di risposta infiammatoria [147].

Le terapie che prendono di mira selettivamente i polmoni hanno un enorme potenziale nella gestione del COVID-19 poiché SARS-CoV-2 invade i recettori polmonari ACE2 causando una grave polmonite. Rapporti recenti hanno confermato l’associazione tra 25-idrossicolesterolo e livelli di citochine [148-150]. L’attivazione delle vie di segnalazione infiammatorie mediate da SREBP2 e NF-κB gioca un ruolo importante nella patogenesi di COVID-19.

Pertanto, le nanovescicole 25-idrossicolesterolo e di-dodecil dimetilammonio bromuro possono essere considerate potenziali farmaci candidati che ripristinano il livello di colesterolo intracellulare, inibendo così la tempesta di citochine [150,151]. I risultati indicano che il 25-idrossicolesterolo e il di-dodecil dimetilammonio possono sottoregolare le vie di segnalazione di NF-κB e SREBP2. Inoltre, possono accumularsi selettivamente nei tessuti polmonari, riducendo i livelli di citochine infiammatorie [150].

Oltre alle opzioni terapeutiche standard, sono allo studio numerosi approcci di intervento molecolare per affrontare la tempesta di citochine, come il targeting dei microRNA necessari per lo sviluppo delle citochine. Il targeting di microRNA e reti di microRNA può essere uno sviluppo promettente per la progettazione di metodi terapeutici più rapidi ed efficienti per la risposta iperinfiammatoria indotta da infezioni da SARS-CoV-2 [152].

Diversi candidati terapeutici con varie nature chimiche e meccanismi d’azione sono in fase di studio e segnalati per regolare la risposta incontrollata e iperinfiammatoria. Tocilizumab, sarilumab, ruxolitinib, anakinra e baricitinib, combinati con desametasone, possono essere considerati terapie estremamente efficaci e affidabili per controllare una risposta immunitaria incontrollata e una risposta iperinfiammatoria [153-155].

Grado di differenza nella tempesta di citochine in relazione a età, sesso e comorbidità

La ricerca indica che la suscettibilità alla malattia COVID-19 è ampiamente assortita in termini di età, sesso e stato immunitario. È stato scoperto che la popolazione maschile è più suscettibile alle infezioni rispetto alle femmine a causa di diversi fattori come ormoni, cromosomi sessuali e immunità generale. I due cromosomi X nelle femmine regolano anche l’espressione dei geni per il sistema immunitario portando a un percentile più alto di immunità innata rispetto ai maschi. Inoltre, la presenza di due cromosomi X nella popolazione femminile porta alla sovraespressione di moduli immunitari come FOXP3, TLR-7, TLR-8, CD40L e CXCR3 durante un’esigenza come un’infezione virale [156]. La presenza di questa doppia immunità dirige una maggiore resistenza contro le infezioni virali e una carica virale evidentemente bassa e una minore infiammazione.

Pertanto, le donne sono certamente più immuni a diverse malattie come la tubercolosi, la malaria, l’AIDS, il morbillo, la parotite, l’influenza e altre malattie infettive [157]. La ricerca basata sull’evidenza rivela che le donne hanno un alto titolo di immunoglobuline in circolazione rispetto ai maschi. Molti rapporti in tutto il mondo testimoniano che i pazienti maschi (circa il 25%) sono più suscettibili alle infezioni polmonari rispetto alle femmine. A questo proposito, gli ormoni sessuali possono regolare la reazione immunitaria durante le infezioni e i livelli più elevati di testosterone, un noto ormone maschile, sono stati collegati con una minore produzione di anticorpi [158]. Tuttavia, non ci sono ancora prove concrete per dimostrare le differenze immunologiche nei pazienti maschi e femmine con infezione da SARS-CoV-2. Diverse analisi hanno anche contrassegnato la maggiore suscettibilità dei pazienti maschi con i fattori comportamentali [159].

Secondo i dati più recenti, i pazienti maschi hanno maggiori probabilità di mostrare tassi di mortalità più elevati rispetto alle loro controparti femminili con età e origini etniche simili, indicando un chiaro pregiudizio specifico per sesso nell’infezione da SARS-CoV-2 [116,160,161]. Alcuni paesi hanno anche riferito che i maschi hanno maggiori probabilità di essere esposti a SARS-CoV-2 rispetto alle femmine [162]. Allo stesso modo, i COVID-19 nei pazienti maschi sono anche associati a manifestazioni più gravi e ad un conseguente tasso di mortalità più elevato, anche se alcune variazioni sono state riportate in alcuni paesi [163,164].

Diversi paesi come Grecia, Repubblica Dominicana, Romania e Paesi Bassi hanno riportato rapporti maschi / femmine elevati in termini di mortalità associata a COVID-19 [162,164,165]. TMPRSS2 è una serina proteasi che contribuisce al processo di ingresso mediato dal recettore di SARS-CoV-2 innescando la glicoproteina Spike [166]. L’analisi della sequenza di RNA a cellula singola ha confermato che l’espressione di TMPRSS2 è maggiore nel caso dei maschi rispetto alle femmine [167]. Tuttavia, la relazione tra l’espressione di TMPRSS2 e l’immunità polmonare rimane poco conosciuta. Pertanto, considerando il ruolo svolto dal bias sesso-specifico nel decidere l’esito del COVID-19, sono necessari ulteriori studi per sviluppare terapie specifiche in grado di superare questa lacuna [167].

È stata anche riportata l’associazione sesso-specifica, che collega lo stato di vitamina D dei pazienti e il tasso di mortalità COVID-19, specialmente nel caso della popolazione anziana [168]. Lo stato di vitamina D del paziente potrebbe giocare un ruolo importante nel decidere il tasso di mortalità COVID-19 a causa del ruolo svolto nella regolazione del sistema immunitario e sul sistema renina-angiotensina [168,169].

Pertanto, la vitamina D potrebbe predisporre un individuo suscettibile alle infezioni da SARS-CoV-2 [170]. Sulla base di uno studio condotto in Svizzera, i maschi più anziani sono altamente suscettibili alla carenza di vitamina D rispetto alle femmine [171]. Inoltre, i maschi sono più suscettibili alla disregolazione del recettore ACE2 poiché la carenza di vitamina D può essere associata ad una maggiore attività RAS legata al cromosoma X [169]. L’integrazione terapeutica di vitamina D potrebbe aiutare a controllare lo stadio iperinfiammatorio associato a COVID-19 / tempesta di citochine limitando il rapido aumento delle citochine pro-infiammatorie circolanti [171].

La gravità della malattia è correlata all’età (oltre i 65 anni) e al sesso (gli uomini sono più suscettibili delle donne), mentre i bambini piccoli sono colpiti in modo meno grave. Inoltre, la malattia iperinfiammatoria post-infettiva è un altro risultato dopo l’infezione da SARS-CoV-2. Brodin ha discusso le differenze del sistema immunitario tra anziani e giovani

e uomini e donne e altri fattori immunologici associati alla presentazione e alla gravità della malattia [172]. Come per gli studi precedenti, è previsto anche un disturbo della fertilità nei pazienti di sesso maschile a causa dell’espressione regolata dagli ormoni del recettore ACE2 [173]. Tuttavia, la relazione tra SARS-CoV-2 e sistema renina-angiotensina (RAS) nell’apparato riproduttivo maschile non è ancora chiara. L’età da sola è un importante criterio di biforcazione nella suscettibilità COVID-19 [174,175].

Le popolazioni geriatriche sono soggette ad altri fattori di rischio come iperlipidemia, iperglicemia, malattie cardiovascolari e malattie polmonari [176]. La combinazione letale di disregolazione immunitaria legata all’età e condizioni di comorbidità causa il rilascio non regolamentato di citochine. Questa condizione porta alla coagulazione intravascolare in diversi organi causando danno epatico, danno renale, danno cardiovascolare e persino la morte [177,178]. Tuttavia, la relazione tra l’invecchiamento e la patogenesi della malattia COVID-19 non è chiaramente nota. Alcuni fattori come la glicazione, la piroptosi indotta dall’inflammasoma e l’invecchiamento sono correlati. Sia l’immunosenescenza innata che l’immunosenescenza adattativa si manifestano con l’avanzare dell’età causando un’identificazione incompetente dei patogeni, ridotta cellule killer naturali, atrofia timica e inflazione di linfociti della memoria languida [179].

Le manifestazioni cliniche di COVID-19 sono complesse e vanno dalla febbre lieve al danno d’organo critico a seconda della capacità immunitaria di ogni individuo. Il sintomo respiratorio acuto è la manifestazione clinica comune nei pazienti affetti da COVID-19 grave con effetti potenzialmente letali come acidosi metabolica, insufficienza respiratoria acuta, shock settico e coagulopatia. Solo pochi rapporti hanno specificato differenze di genere nelle caratteristiche cliniche e nei risultati. Jin et al. hanno riferito che i pazienti maschi avevano un’alta concentrazione di creatinina sierica, globuli bianchi e neutrofili [26].

Inoltre, il tasso di mortalità nella popolazione maschile (70,3%) era più alto rispetto alle pazienti di sesso femminile (29,7%), sebbene la suscettibilità alla malattia sia distribuita equamente tra i sessi. Alcuni ricercatori confrontano questa tendenza con i dati demografici della maggiore aspettativa di vita nelle donne rispetto agli uomini in alcuni paesi come la Cina. Inoltre, tendenze simili sono state riportate nei paesi europei, tra cui Svizzera, Francia e Germania [181,182]. In questi paesi, il rapporto tra maschi e ricoveri era da tre a quattro volte superiore a quello delle donne [183]. Sia le particelle virali SARS-CoV-2 che SARS-CoV invadono le cellule umane attraverso il recettore ACE-2 degli organi bersaglio, indicato da un danno d’organo specifico [184].

Alcuni ricercatori hanno anche specificato che l’alta espressione della proteina ACE-2 è associata a danni d’organo [185]. I rapporti riflettono che i livelli di recettori ACE2 specifici per le proteine ​​sono più abbondanti nei maschi che nelle femmine [185,186]. La proteina ACE2 è coinvolta nella regolazione della funzione cardiaca durante una crisi cardiaca come l’infarto del miocardio. Quindi, un’elevata espressione della proteina ACE-2 può agire come marker prognostico in COVID-19.

Campioni di tessuto da cadaveri di pazienti con SARS che hanno ceduto a infarto miocardico hanno mostrato una bassa espressione della proteina ACE-2 e un’alta concentrazione di titoli virali [187]. I dati aggregati contenenti informazioni su più di due lakh pazienti con COVID-19 e 14.000 decessi indicano che il tasso di mortalità maschile è relativamente alto rispetto alla popolazione femminile tra tutti i gruppi di età, in particolare i gruppi di mezza età [188]. Inoltre, Parpia et al. hanno studiato le disparità razziali tra 6065 decessi correlati a COVID-19 nel Michigan, USA, e hanno scoperto che in tutti gli strati, gli individui neri sono a maggior rischio di mortalità rispetto agli individui bianchi [189].

Elementi chiave delle risposte immunitarie innate e adattive La
regolazione del sistema immunitario è un criterio prognostico primario nei pazienti con COVID-19. Qualsiasi sistema immunitario funzionale identificherà l’ingresso patogeno, informerà il sistema, annichilirà la diffusione virale e ripulirà l’ammasso di particelle morte. Durante COVID-19, vengono attivati ​​i moduli di tutte e tre le linee di immunità, cioè immunità innata, immunità adattativa e immunità passiva. Subito dopo l’ingresso virale, la produzione di anticorpi viene attivata dai linfociti B e T.

È stata studiata una pletora di anticorpi con dinamiche e risposte diverse contro SARS-CoV-2 e tra un pool di anticorpi antigene-specifici inclusi IgA, IgM, IgG; La risposta immunitaria IgA mediata da anticorpi è stata trovata come una risposta più forte e più profonda contro l’infezione da SARS-CoV-2 [190]. I linfociti T stimolano anche l’immunità cellulare. Le cellule T helper sono coinvolte nella risposta immunitaria adattativa, come nel rilascio di citochine [191]. Il rilascio della citochina CXCL10 in una fase iniziale è un marker predittivo primario del decorso della malattia. Un anticorpo antigene-specifico completamente sviluppato è in grado di neutralizzare le particelle virali.

I moduli immunitari del sistema immunitario innato esprimono diversi recettori di riconoscimento dei patogeni (PRR) che studiano il pattern molecolare del patogeno invasore [192]. Questi modelli di riconoscimento includono recettori della lectina di tipo C, recettori NOD, recettori RIG-I-simili e recettori toll-like (TLR) [193]. Gli antigeni virali SARS-CoV-2 sono riconosciuti dai sensori RNA, inclusi i recettori RIG-I e i recettori toll-like TLR 2, 3 e

Questi recettori attivano il fattore nucleare β-cellulare kappa-potenziatore della catena leggera (NF-κB) e il fattore di regolazione dell’interferone 3 (IRF3). Questi fattori sono i primer che esprimono la produzione di citochine pro-infiammatorie, chemochine e IFN-1.
Con l’avanzare dell’età, tutte e quattro le funzioni primarie vengono alterate [194]. Nella condizione COVID-19, non è ancora chiaro quali funzioni specifiche siano disfunzionali. Pazienti con infezione grave hanno sviluppato iperinfiammazione a causa di titoli incontrollati di neutrofili, citochine (in particolare IL-6 e TNF-α) e diminuzione della conta di monociti, basofili ed eosinofili [13,195].

I macrofagi sono stati trovati come attori chiave nello sviluppo della risposta immunitaria proinfiammatoria e innata e sono considerati cellule immunitarie importanti nella patogenesi di COVID-19. Inoltre, è stato riscontrato che il numero di neutrofili è significativamente più alto nei casi gravi di COVID-19 rispetto ai livelli di infezione lievi e bassi. Inoltre, i vasi sanguigni compromessi nei polmoni sono caratterizzati da un numero maggiore di monociti e linfociti nei pazienti critici con COVID-19. Inoltre, è stato riportato che la concentrazione dei linfociti era significativamente inferiore a quella dei neutrofili ed era collegata alla gravità della prognosi di COVID-19 [190,196]. D’altra parte, il numero di cellule natural killer (NK) è stato registrato come significativamente inferiore rispetto ai macrofagi nei casi gravi [68].

Inoltre, il coinvolgimento del sistema del complemento nella prognosi infausta della malattia deve ancora essere spiegato poiché diversi scienziati ritengono che il sistema del complemento possa essere protettivo contro l’infezione da SARS-CoV-2 [197]. Un sistema del complemento, ad esempio, può sopprimere l’infezione da SARS-CoV-2 in casi asintomatici o moderati; tuttavia, a causa della sua significativa attività pro-infiammatoria, può anche esacerbare il danno locale e sistemico in alcuni pazienti con grave COVID-19 [133].

In questo contesto, uno studio retrospettivo su 57 pazienti ospedalizzati con COVID-19 ha riportato differenze non significative nei livelli sierici di C3 e C4 tra i pazienti critici e moderatamente malati con infezione da SARS-CoV-2 [198]. Tuttavia, in contrasto con questo, un altro studio recente ha riportato che i livelli plasmatici di C3a, C3c e MAC nei pazienti con COVID-19 erano sostanzialmente più alti rispetto ai controlli stabili, cioè pazienti con infezione moderata [199].

In confronto, i livelli plasmatici di C3a e MAC erano anche più alti nei pazienti critici rispetto ai pazienti moderatamente malati con infezione da SARS-CoV-2. Entrambe le classi di pazienti con COVID-19 avevano livelli plasmatici di C3c identici [200]. Allo stesso modo, Holter et al. hanno scoperto livelli elevati di C4d, C3bBbP, C3bc, C5a e sC5b-9 in pazienti con COVID-19, indicando l’attivazione sistemica del sistema del complemento [201]. Inoltre, la presenza di sC5b-9 era collegata all’ARDS e alla risposta iperinfiammatoria nei pazienti con COVID-19 [201].

Tasso di risposta dei tipi di cellule T attivate in COVID-19

I linfociti T costituiscono la prima linea di difesa e sono coinvolti nell’eliminazione delle particelle virali e nella protezione da ulteriori infezioni. Le cellule T CD4 + e CD8 + sono i sottoinsiemi di cellule T primarie che vengono utilizzate come bioindicatori e marcatori immunitari prognostici durante le infezioni virali acute. Nei pazienti che si sono ripresi da COVID-19, i sottoinsiemi di cellule T multi-target vengono attivati ​​contro le regioni strutturali e non strutturali del virus. Peng et al. che ha studiato la risposta dei linfociti T contro il virus SARS-CoV-2, ha riferito che le risposte dei linfociti T erano specifiche per proteine ​​spike, antigeni di membrana e antigeni nucleoproteici con un pool multi-specifico di 23 proteine ​​reattive [202].

Queste proteine ​​multi-specifiche mostrano una protezione eterogenea contro invasioni virali assortite, comprese la mutazione e la presentazione variabile dell’antigene. La mappatura dei peptidi sovrapposti aiuta a riconoscere le particelle / regioni virali prese di mira dai linfociti T. A differenza di SARS-CoV-1, la risposta immunitaria contro SARS-CoV-2 è ampiamente assortita; il primo innesca le cellule T specifiche solo per l’antigene spike [202]. Peng et al. ha utilizzato il dosaggio immunologico IFN-γ-ELISpot e la colorazione delle citochine intracellulari per identificare le risposte dell’effettore antivirale COVID-19 [202].

Questi saggi hanno identificato le cellule T effettrici CD4 + e CD8 + multifunzionali. Nei pazienti con COVID-19 lieve, le proporzioni di cellule T CD8 + specifiche per SARS-CoV-2 erano significativamente più alte rispetto ai pazienti critici con infezione da SARS-CoV-2. Questi rapporti sottolineano il ruolo protettivo delle cellule T CD8 + nella malattia COVID-19, ma la cinetica della risposta delle cellule T è ancora inesplorata. Tuttavia, ciò implicava il potenziale delle proteine ​​non spike nello sviluppo di un vaccino affidabile ed efficiente contro COVID-19.

Nei pazienti con COVID-19 grave, le cellule T specifiche per la proteina spike sono state trovate a dominare gli altri sottoinsiemi T. Questa osservazione è stata riportata anche da altri ricercatori [203]. Sono necessari ulteriori studi sulla carica virale durante le infezioni e sulla concentrazione di sottoinsiemi di cellule T per comprendere la natura della risposta immunitaria verso diversi antigeni virali. Gli studi sulla forza, l’entità e il tempo di rilascio dei sottoinsiemi di cellule T sono informazioni critiche che definiscono la prognosi della malattia [204].

Diversi studi hanno suggerito la significativa riduzione delle cellule immunologicamente importanti che forniscono un’immunità adattativa, come i linfociti T nei casi gravi di COVID-19 [205,206]. Pertanto, i linfociti T, ad esempio, nelle popolazioni di cellule CD4 + e CD8 + sono significativamente diminuiti rispetto alle cellule che forniscono immunità innata, come macrofagi e neutrofili nei casi da lievi a gravi di infezione da SARS-CoV-2 [207 ]. Tuttavia, i pazienti guariti sintomatici hanno mostrato una conta più alta di cellule CD8 + rispetto ai pazienti critici [68]. Inoltre, cambiamenti insoliti, cioè una minore degranulazione e livelli inferiori di IL-2, IFN, sono stati trovati negli attributi morfologici e fisiologici delle cellule T CD8 + [68].

Citochine infiammatorie e danni a più organi

Sono stati stabiliti collegamenti vicini tra la gravità dell’infezione da COVID-19 e la risposta immunitaria poiché i ricercatori hanno anche riportato una forte correlazione tra lo sviluppo della malattia e le risposte immunitarie durante l’epidemia di SARS. I pazienti che avevano una grave infezione da SARS avevano un minimo di moduli immunitari delle cellule T [208]. Il miglioramento della concentrazione del sottogruppo di cellule T era evidente nei pazienti che si sono ripresi dalla malattia, lasciando la concentrazione di cellule T come marker diagnostico predominante per la SARS. Tendenze simili sono state trovate anche nelle cellule NK e nella concentrazione di citochine [209]. Poiché SARS e COVID-19 condividono caratteristiche simili in alcuni aspetti, ci si può aspettare lo stesso nella diagnosi COVID-19 [210].

Gravi reazioni avverse si verificano in pazienti con COVID-19 con una precedente storia di malattia cardiaca. I rapporti specificano anche che il COVID-19 grave può persino causare danni cardiaci a pazienti senza storia di insufficienza cardiaca a causa dell’eccessiva produzione di citochine proinfiammatorie [78,211]. L’aumento della produzione di citochine porta a condizioni come miocardite e pericardite, lasciando la terapia con inibitori delle citochine molto promettente [212]. Inoltre, titoli elevati di citochine proinfiammatorie sono associati a rottura della placca, ischemia e trombosi.

Il danno polmonare indotto da COVID-19 si basa sull’attivazione di diversi percorsi che consentono reazioni multi-infiammatorie. Il coinvolgimento della trombina, un fattore di coagulazione nella via infiammatoria attraverso i recettori-1 attivati ​​dalla proteinasi (PAR), porta a un eccessivo danno polmonare indotto dalle citochine. I fattori antagonisti della via PAR-1 possono servire come un’efficace opzione terapeutica antinfiammatoria nei pazienti con danno polmonare [213].

Recentemente, è stato dimostrato che SARS-CoV-2 può infettare varie cellule del sistema renale, come cellule epiteliali tubulari e podociti. Ciò può portare allo sviluppo di diverse anomalie renali, comprese lesioni renali acute [214]. Vari studi hanno riportato l’associazione di COVID-19 con funzionamento renale anormale durante la prognosi della malattia COVID-19. Inoltre, sono state riportate varie anomalie renali come proteinuria, ematuria e insufficienza renale acuta in pazienti gravemente malati con COVID-19 [21,215].

Inoltre, mal di testa, stanchezza, disturbi dell’olfatto e del gusto e diminuzione della coscienza sono tra gli effetti neurologici che sono stati collegati al COVID-19. Sebbene SARS-CoV-2 abbia il potenziale per ottenere un accesso diretto al sistema nervoso, SARS-CoV-2 è stato rilevato solo nel liquido cerebrospinale in pochi studi COVID-19. È stata dimostrata una connessione tra l’infezione da SARS-CoV-2 e la neuropatogenicità.

Inoltre, è stato dimostrato che il virus SARS-CoV-2 ha la capacità di influenzare malattie neurologiche progressive come l’Alzheimer, il Parkinson e la sclerosi multipla [216]. L’infezione da SARS-CoV-2 è stata attribuita ad anomalie neurologiche in un recente studio ed è coerente con una varietà di percorsi patogeni, inclusi processi post-infettivi, encefalopatie settiche associate, coagulopatia ed endotelite.

Non ci sono prove definitive che SARS-CoV-2 sia neuropatogeno [217]. Nonostante molte incongruenze, la ricerca ha dimostrato una connessione tra l’infezione da SARS-CoV-2 e disturbi neurologici, compreso il morbo di Alzheimer [218-221]. Inoltre, una malattia infiammatoria postinfettiva nota come sindrome infiammatoria multisistemica nei bambini (MIS-C) è emersa come una delle principali condizioni mediche correlate a COVID-19 [222].

Risposta immunitaria disregolata come fattore patogeno cruciale per i disturbi d’organo

La disregolazione nel sistema immunitario porta a gravi complicazioni nei pazienti con COVID-19 [13,223]. L’invasione virale e la risposta immunitaria dell’ospite non regolamentata causano effetti citopatici diretti che portano alla morte in pazienti affetti da COVID-19 grave [224,225]. La grave malattia COVID-19 è caratterizzata da un sistema immunitario altamente compromesso che mostra linfopenia, concentrazione o disfunzione dei linfociti attivati, informazioni sulle anomalie e l’espressione di granulociti e monociti, aumento della concentrazione di citochine e anticorpi [226]. I pazienti con linfopenia mostrano una concentrazione notevolmente bassa di CD4 + T, CD8 + T, NK, cellule β e rapporto linfociti.

Altri rapporti hanno anche indicato una marcata riduzione della concentrazione di cellule di memoria T-helper (CD3 + CD4 + CD45RO +) [227]. Pertanto, la linfopenia può fungere da marker prognostico per la malattia COVID-19 grave, sebbene in rari casi la condizione sia espressa in pazienti non gravi e in gravidanza [228].

Le cellule dendritiche svolgono un ruolo predominante nella produzione di moduli immunitari di sistemi immunitari sia innati che adattivi. Una riduzione della funzione delle cellule dendritiche porta ad un sostanziale ritardo nella risposta dei linfociti T. Le cellule dendritiche plasmacitoidi (pDC) stimolano la produzione di interferone, in particolare IFN-1 (interferone-1), contro l’infezione virale. L’esaurimento delle cellule IFN-1 e NK può aumentare l’invasione virale [229]. Il rilascio eccessivo di chemochine e citochine pro-infiammatorie da parte delle cellule immunitarie provoca una tempesta di citochine, che è tra le principali cause di morte per infezione corona [78,230].

Tra le molecole infiammatorie, è probabile che le sostanze chimiche mediatrici secrete dai neutrofili e dagli IMM mostrino effetti estremamente ostili. TNF-α e IL-1β attivano la sintesi di ialuronano sintasi 2 (HAS2) nell’epitelio alveolare, nei fibroblasti e nelle cellule endoteliali CD31 + e quindi aumentano notevolmente l’assorbimento d’acqua, la formazione di gelatina fluida nei polmoni con conseguente difficoltà respiratoria [231 ]. ROS e NO aumentano la permeabilità alle cellule endoteliali e allo stravaso delle cellule immunitarie, causando industria epiteliale alveolare, alterato scambio di gas e sindrome respiratoria [232].

La produzione non regolamentata di citochine proinfiammatorie, chemochine, sottoinsiemi di cellule T e cellule T regolatorie provoca una reazione in tilt, che alla fine porta a un disastro interno. Questo disastro provoca danni estesi all’organo specifico, portando a gravi effetti citopatici e lesioni tissutali estese.

Nei pazienti con grave danno polmonare, vengono infettate sia le cellule alveolari di tipo I che di tipo II. I macrofagi eccitati attivano proteine ​​cellulari multiimmunitarie, inclusi interferoni, citochine proinfiammatorie, proteine ​​chemo-attrattive dei monociti e fattori di necrosi tumorale. La stimolazione dei linfociti T stimola l’attivazione del complemento (C5a / C5aR1), provocando un danno d’organo esteso [233-235].

Figura 1. Risposte immunitarie a SARS-CoV-2. SARS-CoV-2 infetta cellule umane nell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (recettore ACE2) e nella serina proteasi cellulare TMPRSS2 per il priming della proteina S virale. I sensori endosomiali e citoplasmatici, il recettore toll-like (TLR) -3 o -7 e la proteina di segnalazione antivirale mitocondriale (MAVS) sono attivati ​​dall’RNA virale. Le citochine infiammatorie e gli interferoni (IFN) sono indotti in modo controverso da fattori regolatori dell’interferone (IRF) e NF-KB, rispettivamente. La maggior parte dei pazienti con COVID-19 grave mostra livelli sierici considerevolmente elevati di citochine pro-infiammatorie, tra cui IL-6 e IL-1β, nonché IL-2, IL-8, IL-17, G-CSF, GM-CSF, IP10, MCP1, MIP1α (noto anche come CCL3) e TNF, caratterizzati come tempesta di citochine. L’attivazione coinvolta nella sovrapproduzione di citochine (un fenomeno noto come sindromi da tempesta di citochine che causano distress respiratorio) provoca danni multiorgano. Se una cellula T effettrice si attiva, innesca la differenziazione in cellule T CD4 e CD8. La cellula T CD8 è in grado di legarsi; subirà un’espansione clonale e bersaglierà immediatamente le cellule infette per apoptosi attraverso vari percorsi. Se la cellula T CD4 è in grado di legarsi, può attivare le cellule B che riconoscono l’antigene inducendole a proliferare clonalmente e secernono anticorpi per colpire il virus SARS-CoV-2. Abbreviazione: ACE2, enzima di conversione dell’angiotensina 2; COVID-19, malattia da coronavirus COVID-19; TLR, recettori simili a pedaggi; NF-κB, potenziatore della catena leggera kappa del fattore nucleare dei linfociti B attivati; IRF, fattori regolatori dell’interferone; IFN, interferoni; IL, interleuchina; TNF- α, fattore di necrosi tumorale-alfa; MIP, proteine ​​infiammatorie dei macrofagi; MCP-1, proteina chemiotattica monociti-1; IP, proteina inducibile dell’interferone gamma; GM-CSF, fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi.

LINK DI RIFERIMENTO: https: // doi.org/10.3390/pathogens10050565


Maggiori informazioni:  Diversi autoanticorpi funzionali in pazienti con COVID-19,  Nature  (2021). DOI: 10.1038 / s41586-021-03631-y

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