COVID-19: il microbiota intestinale degli individui è un fattore cruciale nell’influenzare la risposta immunitaria alle vaccinazioni

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La variazione della risposta immunitaria alle vaccinazioni potrebbe essere contrastata con interventi mirati al microbiota che aiutino i neonati, gli anziani e altri a trarre pieno vantaggio dai vantaggi di vaccini efficaci, affermano esperti australiani e statunitensi.

Una revisione completa su Nature Reviews Immunology conclude che negli studi clinici e in altri studi stanno aumentando le prove che la composizione e la funzione del microbiota intestinale degli individui sono “fattori cruciali” nell’influenzare le risposte immunitarie alle vaccinazioni.

“Mai prima d’ora la necessità di un’immunità robusta e duratura dai nostri programmi di vaccinazione, in particolare nei paesi a basso e medio reddito, e per le popolazioni a maggior rischio di malattie infettive come i neonati o gli anziani”, afferma il ricercatore capo Flinders Il professore universitario David Lynn, un leader del gruppo EMBL Australia con sede presso il South Australian Health and Medical Research Institute (SAHMRI).

La protezione del vaccino è indotta dai linfociti B che producono anticorpi antigene-specifici ma i linfociti T aiutano anche a mediare la protezione indotta da alcuni vaccini.

“Il nostro studio ha trovato prove crescenti che il microbiota intestinale – che è altamente variabile tra gli individui, nel corso della vita e tra le varie popolazioni in tutto il mondo – come fattore cruciale che modula le risposte immunitarie delle cellule B e T alle vaccinazioni”, afferma il coautore, Ph.D. della Flinders University. candidato Saoirse Benson.

“Una migliore comprensione di come il microbiota regola queste risposte ai vaccini può anche informare l’uso di adiuvanti più specifici per la popolazione per migliorare le risposte alle vaccinazioni”, dice.

“C’è di più che possiamo fare per ottimizzare l’efficacia dei vaccini esistenti comprendendo di più sul microbiota intestinale e sugli interventi come prebiotici e probiotici”.

Il gruppo di ricerca utilizza topi privi di germi, o topi senza microbioma, per valutare quali batteri sono i migliori nel supportare le risposte immunitarie alla vaccinazione.

Il gruppo di ricerca del professor Lynn sta anche analizzando i risultati di uno studio clinico su come l’impatto degli antibiotici sul microbioma intestinale dei bambini possa influenzare le risposte immunitarie alle vaccinazioni infantili di routine.

In studi separati, il laboratorio sta anche valutando le risposte immunitarie del vaccino COVID-19 e coordinando lo studio australiano BRACE finanziato dalla Gates Foundation per verificare se il vaccino BCG può proteggere gli operatori sanitari che contraggono COVID-19 dallo sviluppo di sintomi gravi.

L’articolo, Modulazione delle risposte immunitarie alla vaccinazione da parte del microbiota: implicazioni e meccanismi potenziali (2021) di DJ Lynn, SC Benson, MA Lynn e B Pulendran (Stanford University School of Medicine) è stato pubblicato da Nature Reviews Immunology.


Potenziali meccanismi d’azione dei probiotici nella prevenzione delle infezioni virali respiratorie

I probiotici sono microrganismi vivi che conferiscono un beneficio per la salute all’ospite [50]. Di solito influenzano le risposte immunitarie innate e adattive e possono ridurre la gravità della malattia in vari disturbi, comprese le infezioni del tratto respiratorio [73, 98, 140]. Recentemente, è stato scoperto che alcuni probiotici esercitano il loro effetto immunomodulatore attraverso i loro componenti, come il peptidoglicano, l’acido lipoteicoico, l’acido nucleico, che stimola i recettori Toll-like, e il muramil dipeptide, che stimola i recettori Nod-like [147].

La modulazione immunitaria avviene attraverso le cellule T regolatorie, le cellule linfoidi innate di tipo 3 e le cellule Th17 riconoscendo il ceppo probiotico o i suoi componenti e il suo effetto sull’immunità della mucosa [58, 84, 143]. Il meccanismo d’azione dei probiotici negli VI non è del tutto apprezzato. Tuttavia, è stato suggerito che i probiotici batterici potrebbero legarsi ai virus, ostacolando così il legame virale al recettore dell’ospite [84]. Complessivamente, sono stati proposti i seguenti meccanismi per gli effetti dei probiotici sulle infezioni respiratorie virali (Fig.1):

  • Effetto diretto di una strategia di cattura
  • Attivazione delle reazioni immunitarie da parte della produzione di interleuchine, cellule NK, Th1 e IgA
  • Induzione della protezione della mucosa (le mucine intestinali possono attaccarsi ai virus e frenare la replicazione virale)
  • Produzione di componenti antivirali come batteriocine e perossido di idrogeno (H2O2)
  • Induzione della generazione di ossido nitrico (NO) a basso livello da parte delle cellule ospiti e formazione di deidrogenasi
  • Immunomodulazione delle cellule immunitarie (come i macrofagi e le cellule dendritiche [DC])
  • Induzione della differenziazione delle cellule T CD8+ in CTL, che uccidono le cellule infette
  • Differenziazione delle cellule T CD4+ in cellule Th1 e Th2 (e induzione delle cellule B da parte delle cellule Th2) [84, 178].
Figura 1
Gli effetti antivirali dei probiotici durante le infezioni virali respiratorie. MALT, tessuto linfoide associato alla mucosa; Cellula NK, cellula natural killer; CTL, linfociti T citotossici; Th1, T aiutante 1; Th2, T helper 2; DC, cellula dendritica; Cellula M, cellula microfold; IgM, immunoglobulina M; IgG, immunoglobulina G; IgA, immunoglobulina A; IFN, interferoni; IL-1b, interleuchina 1 beta; TNF-a, gactor alfa della necrosi tumorale; IL-6, interleuchina 6; NO, ossido nitrico

Risultati clinici dell’utilizzo dei probiotici come approccio profilattico per le infezioni respiratorie virali

Lactobacillus e Bifidobacterium sono due generi principali comunemente usati come probiotici [52]. Sono stati riportati gli effetti benefici dei probiotici sulle infezioni virali [97, 178]. Un elenco di batteri probiotici somministrati nelle infezioni respiratorie virali è mostrato nella Tabella 1. In questa sezione, descriviamo alcuni dei risultati promettenti della ricerca (Tabella 2).

Tabella 1 Risultati clinici dell’utilizzo di ceppi batterici probiotici per infezioni respiratorie virali.

Ceppo battericoInfezione respiratoria viraleRisultatoRiferimento
Lactobacillus  GG (LGG)Infezioni delle vie respiratorieLo studio ha valutato le prestazioni di LGG nella limitazione delle malattie delle vie respiratorie nei bambini che frequentano gli asili nido. I loro risultati hanno indicato che il trattamento con LGG potrebbe essere consigliato come un mezzo valido per ridurre il rischio di malattie del tratto respiratorio superiore nei bambini che frequentano gli asili nido.[75]
Lactobacillus paracasei  N1115Infezioni del tratto respiratorio superiore (URTI)L’indagine era volta a valutare se lo yogurt arricchito con un ceppo probiotico potesse beneficiare gli adulti di mezza età e gli anziani affetti da URTI gravi in ​​uno studio randomizzato, controllato in bianco, a gruppi paralleli. I risultati dello studio hanno suggerito che lo yogurt con ceppi probiotici scelti come N1115 può ridurre il rischio di gravi malattie del tratto superiore negli anziani. L’aumento della protezione immunitaria mediata dalle cellule T potrebbe essere uno dei meccanismi sottostanti critici attraverso i quali i probiotici aiutano ad alleviare le infezioni.[149]
Haemophilus influenzae, Streptococcus, Corynebacterium, Moraxella ,  Staphylococcus aureusVirus respiratorio sinciziale (RSV)Lo studio ha valutato se il microbiota nasofaringeo specifico è correlato con profili trascrittomici dell’ospite distinti e gravità dell’infezione nei bambini infetti da RSV. I risultati dello studio hanno mostrato che l’interazione tra RSV e microbiota nasofaringeo potrebbe temperare le risposte immunitarie dell’ospite, alterando possibilmente la gravità clinica della malattia.[36]
Lactobacillus rhamnosus  GGInfezioni delle vie respiratorieLo studio ha ipotizzato che l’integrazione precoce di prebiotici o probiotici potrebbe ridurre il rischio di RTI associate al virus durante il primo anno di vita in uno studio di coorte sui neonati prematuri. I risultati hanno dimostrato che l’alterazione del microbiota intestinale con prebiotici e probiotici specifici potrebbe rappresentare un approccio innovativo ed economico per ridurre il rischio di infezioni da rinovirus.[113]
Lactobacillus rhamnosus  GGMalattia respiratoriaQuesto studio ha dimostrato che l’uso quotidiano a lungo termine di latte contenente  Lactobacillus rhamnosus  GG ha ridotto il tasso di malattie respiratorie nei bambini che frequentano gli asili nido (quelli che hanno terminato il corso di trattamento e non l’intera popolazione).[90]
Lactobacillus rhamnosus  GGInfezione del tratto respiratorioIn questo intervento di 28 settimane randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, sono stati ottenuti campioni di tampone nasofaringeo da bambini affetti da infezioni respiratorie a cui è stato somministrato latte normale (N = 97) o lo stesso latte arricchito con il probiotico  Lactobacillus rhamnosus  GG (N = 97). Questo studio ha dimostrato che i bambini che assumevano  Lactobacillus rhamnosus GG hanno  avuto un tempo più breve con manifestazioni respiratorie rispetto ai bambini nel gruppo di controllo. Tuttavia, il trattamento probiotico non ha ridotto la quantità di diffusione virale o la gravità dei segni respiratori.[93]
Lactobacillus casei rhamnosusInfezione del tratto respiratorioQuesto studio ha esaminato le prestazioni di trattamento e prevenzione di tre prodotti probiotici commerciali sulle malattie infettive pediatriche in uno studio in doppio cieco, randomizzato e controllato. Questa indagine ha dimostrato che  L. casei  potrebbe alleviare le infezioni batteriche, virali e respiratorie.[106]
Bifidobacterium lactis  subs  strike  Bl-04
Lactobacillus acidophilus  NCFM
Bifidobacterium  sp. Lactis  Bi-07
Infezione del tratto respiratorioQuesto studio mirava a esaminare l’effetto dell’integrazione con probiotici sui disturbi respiratori e gastrointestinali in uomini e donne che lavorano in buona salute. Questo studio ha indicato che il probiotico Bl-04 assunto come integratore alimentare era utile per ridurre il rischio di URTI in adulti sani e fisicamente attivi.[201]
Lactobacillus  PA 16/8 , Bifidobacterium longum  SP 07/3 , B. bifidum  MF 20/5RaffreddoreQuesto studio ha valutato gli effetti dell’uso di  L. gasseri  PA 16/8,  B. longum  SP 07/3 e  B. bifidum  MF 20/5 (5 × 10 7 cfu/compressa) per almeno tre mesi sulla gravità della manifestazioni e la frequenza e la durata del comune raffreddore. Questo studio ha dimostrato che l’assunzione di batteri probiotici per almeno tre mesi ha ridotto significativamente la durata di circa due giorni e ha diminuito la gravità delle manifestazioni.[38]
Lactobacillus fermentum  (CECT5716)InfluenzaÈ  stata valutata la capacità coadiuvante della somministrazione orale del ceppo Lactobacillus fermentum (CECT5716) isolato nel latte  materno con un vaccino antinfluenzale. Questo studio ha dimostrato che il trattamento orale con  L. fermentum  CECT5716 potenzia le risposte immunologiche al vaccino antinfluenzale e può migliorare la protezione aumentando la risposta di tipo 1 T-helper e suscitando gli anticorpi neutralizzanti il ​​virus.[135]
Lactobacillus casei  DN-114 001Infezione del tratto respiratorioLo studio ha studiato la capacità di un prodotto lattiero-caseario contenente il ceppo probiotico  Lactobacillus casei  DN-114 001 di proteggere le persone anziane che vivono in modo indipendente da malattie infettive diffuse. I risultati hanno mostrato che il consumo del probiotico era correlato a una ridotta durata dei disturbi infettivi di routine, in particolare URTI come la rinofaringite, rispetto a un gruppo di controllo.[63]
Lactobacillus bulgaricus  OLL1073R-1Infezione del tratto respiratorioQuesto studio ha valutato se il consumo di yogurt fermentato con  Lactobacillus delbrueckii  ssp. bulgaricus  OLL1073R-1 ha avuto un effetto protettivo contro il comune raffreddore. I risultati hanno mostrato che il consumo di yogurt fermentato con  L. bulgaricus  OLL1073R-1 ha aumentato l’attività delle cellule natural killer e ha ridotto il rischio di contrarre un comune raffreddore negli anziani.[119]
Porphyromonas  spp.,
Granulicatella  spp.,
Fusobacterium  spp.,
Lachnospiraceae  spp.,
Haemophilus  spp .
InfluenzaQuesto studio ha valutato se precise strutture della comunità batterica nel rinofaringe dei bambini durante il ricovero sono correlate con varie conseguenze cliniche dell’influenza. I risultati hanno mostrato che l’espansione della diversità batterica nel rinofaringe dei bambini era considerevolmente correlata con la gravità dell’influenza. I pazienti con influenza grave hanno mostrato una frequenza relativa ridotta di  S. aureus  e una maggiore abbondanza di  Prevotella ,  Streptobacillus ,  Porphyromonas ,  Granulicatella ,  Veillonella ,  Fusobacterium e  Haemophilus nel loro rinofaringe. Ciò suggerisce la potenziale applicazione delle firme microbiche come biomarcatori prognostici dell’esito dell’influenza.[96]

Tabella 2 Probiotici candidati in varie valutazioni cliniche COVID-19

TitoloNazioneDescrizioneRiferimenti
Studio per valutare l’effetto di un probiotico in COVID-19 (NCT04390477)SpagnaIn questa recente indagine pilota caso-controllo prospettica, è stata valutata la potenziale influenza di un mix di probiotici sui sintomi, sulla durata del ricovero e sul tasso di pazienti con PCR negativa dopo infezione da SARS-CoV-2. In questo studio, i ricercatori hanno dimostrato un effetto positivo dei probiotici sul microbioma intestinale e sintomi clinici meno gravi della malattia. La capsula orale giornaliera contenente ceppi probiotici con maltodestrina come eccipiente che è stata somministrata per 30 giorni.[30]
Valutazione del probiotico  Lactobacillus coryniformis  K8 sulla prevenzione del COVID-19 negli operatori sanitari (NCT04366180)SpagnaQuesto studio mira a valutare gli effetti del  Lactobacillus coryniformis  K8 sulla frequenza e la gravità del COVID-19 negli operatori sanitari esposti al virus. Questo è uno studio preventivo. Il gruppo probiotico riceverà una capsula con  Lactobacillus  K8 al giorno (3 × 10 9  cfu/giorno) per due mesi.[27]
Valutazione dell’effetto dell’assunzione di polvere composita probiotica beta-glutine Newgen all’intervento nutrizionale di pazienti con nuova polmonite da coronavirus (COVID-19) (ChiCTR2000030897)CinaQuesto studio intende utilizzare la polvere composita probiotica beta-glutine come interferenza nutrizionale nei soggetti con COVID-19 per indagare il percorso clinico pratico, che è di grande importanza per la prevenzione e la terapia della SARS-CoV-2. Questo studio prevede di raccogliere 20 soggetti casuali. I casi di studio saranno assegnati in modo casuale al gruppo di interferenza nutrizionale e al gruppo di controllo.[78]
Uno studio clinico per i probiotici nella regolazione della funzione intestinale e della struttura della microflora della nuova polmonite da coronavirus (COVID-19) (ChiCTR2000029999)CinaGli obiettivi di questo studio includevano: (1) indagare sulla compromissione intestinale in corso di nuova polmonite da coronavirus e indicatori di sangue o imaging di compromissione intestinale clinica; (2) utilizzare la metagenomica e la genomica dei macrovirus per studiare le variazioni dinamiche dell’abbondanza e della struttura della flora intestinale e la metabolomica prima e dopo l’intervento con agenti microecologici, nonché il loro impatto sull’esito clinico. (3) L’uso di ceppi e metaboliti specifici per promuovere i probiotici e i prodotti nutrizionali per la nuova influenza.[167]
Uno studio prospettico, multicentrico, in aperto, randomizzato, controllato in parallelo per i probiotici per valutare l’efficacia e la sicurezza nei pazienti infetti dalla nuova polmonite da coronavirus del 2019 (COVID-19) (CHICTR2000029974)CinaI criteri di inclusione includevano:
1. Il paziente o il suo tutore legale ha acconsentito a partecipare all’indagine e ha firmato il consenso informato.
2. Coloro a cui è stata diagnosticata una nuova polmonite da coronavirus (NCP) lieve o moderata o quelli con NCP grave potrebbero assumere medicinali per via orale o tramite un tubo gastrico. I casi di NCP sono stati identificati sulla base delle seguenti evidenze patogene:
2-1) La presenza di un nuovo coronavirus in campioni respiratori o campioni di sangue è stata confermata mediante RT-PCR in tempo reale.
2-2) La sequenza genetica del virus scoperto in campioni respiratori o di sangue era molto simile a quella del noto coronavirus.
3. I pazienti erano adulti di età ≥ 18 anni.
4. I soggetti potrebbero interagire bene con i ricercatori e completare lo studio secondo il protocollo.
Criteri di esclusione:
1. Incapacità di consumare farmaci o assumere farmaci tramite un sondino gastrico; NCP grave critico
2. Ipoimmunità grave dovuta a, ma non limitata a, uno dei seguenti:
2-1) HIV / AIDS, lo stato era ancora variabile nel modo di mediazione e l’ultimo livello misurato di CD4 +  T linfociti era inferiore a 200.
2-2) Trapianto di organi e terapia immunitaria sistematica.
2-3) Gestione sistematica a lungo termine con corticosteroidi descritti come un’assunzione giornaliera di oltre 40 mg di prednisone o equivalente nei 14 giorni precedenti il ​​primo trattamento.
3. Allergia per testare i farmaci.
4. Scarse capacità di conversazione, comprensione, capacità di seguire il protocollo per completare lo studio.
5. Malattie gravi come tumori maligni o malattie mentali, o incapacità di partecipare allo studio secondo il giudizio dei ricercatori.
[148]
Trapianto di microbiota lavato per pazienti con infezione 2019-nCoV (NCT04251767)CinaLa disbiosi intestinale coesiste nei casi di polmonite da SARS-CoV-2. Alcuni di questi pazienti migliorerebbero le infezioni batteriche secondarie e la diarrea associata agli antibiotici (AAD). L’attuale studio sull’impiego del trapianto di microbiota lavato (WMT) come terapia di salvataggio in pazienti critici con AAD ha dimostrato i vantaggi clinici critici e la sicurezza della WMT. Questo studio clinico mira a valutare l’esito del WMT abbinato al trattamento standard per i pazienti con polmonite SARS-CoV-2, in particolare per quelli con condizioni correlate alla disbiosi.[25]
Efficacia di  L. plantarum  e  P. acidilactici  negli adulti con SARS-CoV-2 e COVID19 (NCT04517422)SpagnaLa ricerca clinica si concentra sulla valutazione dell’influenza di una combinazione di  L. plantarum  e  P. acidilactici  come coadiuvante negli adulti positivi per SARS-CoV-2 con lievi sintomi clinici COVID-19. Lo scopo principale è valutare come questa combinazione di probiotici riduca il rischio di sviluppo di COVID moderato o grave e il rischio di morte. Inoltre, questo RCT sta iniziando a esaminare i vantaggi della combinazione di questi ceppi per modulare il microbioma fecale e indagare su come questo sia correlato al miglioramento clinico.[26]
Terapia simbiotica dei sintomi gastrointestinali durante l’infezione da Covid-19 (SynCov) (NCT04420676)AustriaI ricercatori ipotizzano che il consumo di Omni-Biotic® 10 AAD possa diminuire la durata della diarrea nei pazienti COVID-19. I ricercatori ipotizzano inoltre che Omni-Biotic® 10 AAD possa ridurre la frequenza delle feci, migliorare la consistenza delle feci, migliorare altri sintomi gastrointestinali di COVID-19, ridurre la durata e la gravità della malattia, ridurre l’infiammazione intestinale e migliorare la disbiosi.
I ricercatori mirano a eseguire uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo utilizzando la telemedicina in pazienti con COVID-19.
[28]
Ossigeno-ozono come trattamento adiuvante nel controllo precoce della progressione e della modulazione di COVID-19 della flora microbica intestinale (PROBIOZOVID) (NCT04366089)ItalyL’Italia è stato il primo paese europeo influenzato da una grave epidemia di SARS-CoV-2, con elevata morbilità e mortalità correlata alla malattia.
Alla luce della sua diffusione pandemica e delle opzioni terapeutiche minime, COVID-19 è considerato una sfida sanitaria globale insolita. Pertanto, la valutazione di nuove risorse, progettate in prima istanza per altre patologie ma potenzialmente attive contro il COVID-19, rappresenta una preferenza nelle indagini cliniche.
Questo è uno studio interventistico, non farmacologico, aperto, randomizzato, prospettico, senza scopo di lucro sull’uso adiuvante dell’ossigeno-ozono terapia più l’integrazione di probiotici nel controllo precoce della progressione della malattia nei pazienti con COVID-19.
Contestualmente, tutti i casi sono trattati con l’attuale standard di cura basato sulle linee guida ad interim della Società Italiana di Malattie Infettive e Tropicali.
Lo scopo principale dello studio è valutare l’efficacia di un intervento basato sull’ozono terapia (accompagnato da integrazione con probiotici) nel contenere la progressione del COVID-19 e nel prevenire la necessità di ricovero in unità di terapia intensiva.
[30]
Efficacia del trattamento probiotico intranasale per ridurre la gravità dei sintomi nell’infezione da COVID19 (NCT04458519)CanadaL’attuale studio è uno studio randomizzato, in singolo cieco. In questo studio, i pazienti con una diagnosi di infezione da COVID-19 nelle ultime 96 ore e che non necessitano di ricovero saranno reclutati in una prova di irrigazione nasale BID per 14 giorni, seguita da un periodo di osservazione di 14 giorni. La spruzzatura verrà eseguita con la soluzione probiotica per l’irrigazione nasale Probiorinse o con il risciacquo del seno NeilMed. In questo studio, i pazienti saranno in grado di riconoscere i loro trattamenti, ma il personale dello studio sarà accecato.[29]

Luoto e colleghi hanno studiato le prime modificazioni delle risposte immunitarie e del microbiota intestinale in seguito alla somministrazione di Lactobacillus rhamnosus GG per ridurre il rischio di infezioni respiratorie virali nei neonati prematuri durante il primo anno di vita [113]. 

Hanno riscontrato una significativa riduzione della frequenza dei VRI, in particolare delle infezioni da rinovirus, durante la somministrazione di specifici metaboliti probiotici come i galattooligosaccaridi e il polidestrosio. Hanno anche osservato effetti immunomodulatori che conferivano benefici clinici superiori a quelli dovuti all’interferenza con la crescita virale [113].

Il razionale per la somministrazione di probiotici per la prevenzione dei VRI si basa sulla loro capacità di diminuire la colonizzazione degli epiteli respiratori da parte di patogeni e controllare la resistenza della mucosa tramite l’attivazione degli inflammasomi e le reazioni immunitarie sistemiche [55, 79]. È stato dimostrato che il trattamento precoce con L. rhamnosus GG dietetico nei neonati prematuri può avere effetti di lunga durata e ridurre il rischio di VRI. In studi separati, Kumpu e colleghi hanno esaminato la capacità di L. rhamnosus GG di diminuire l’incidenza e / oi segni di infezione virale nei bambini [92].

Hanno scoperto che la durata dei sintomi respiratori era notevolmente inferiore nei bambini che ricevevano L. rhamnosus GG rispetto a quelli che non lo facevano. Tuttavia, nel loro studio, il trattamento con L. rhamnosus GG non ha ridotto significativamente l’incidenza oi sintomi di VRI nel rinofaringe. Ciò potrebbe essere dovuto alla dose relativamente bassa di L. rhamnosus GG diurna (108 CFU) somministrata in questo studio rispetto ad altri [92].

Kumpu e colleghi hanno identificato diversi tipi di virus respiratori nel rinofaringe dei bambini che visitano i centri diurni [92]. Hojsak e colleghi hanno anche studiato la capacità del Lactobacillus GG di limitare le infezioni del tratto gastrointestinale e respiratorio (RTI) nei bambini che hanno visitato gli asili nido [75] e che il consumo giornaliero di probiotici ha ridotto significativamente l’incidenza delle RTI superiori.

In un altro studio di Kumpu e colleghi, l’effetto del consumo quotidiano a lungo termine di latte contenente L. rhamnosus GG è stato studiato su bambini con VRI [91]. Secondo i loro risultati, è stata osservata una riduzione statisticamente significativa delle manifestazioni respiratorie nel gruppo L. rhamnosus GG rispetto ai bambini nel gruppo placebo. Lin e colleghi hanno confrontato l’efficacia dei probiotici commerciali sull’incidenza di VRI nei neonati [110].

Un risultato entusiasmante del loro lavoro è stato che la supplementazione di probiotici ha ridotto il numero di visite cliniche, in particolare tra coloro che erano stati spesso indirizzati ai medici [110]. Contemporaneamente ha aumentato il numero di bambini che non hanno visitato un medico durante la fase di interferenza e l’uso di L. rhamnosus ha ridotto gli VI del 18% nel gruppo di interferenza [110].

I probiotici, a seconda del ceppo e della specie, possono essere potenti modulatori del sistema immunitario [116, 117]. Lin e colleghi hanno mostrato l’effetto di Lactobacillus spp. sulle reazioni IgG e citochine antigene-specifiche [110]. Specifici ceppi di Lactobacillus possono indurre le DC mieloidi ad attivare le cellule T e indurre la produzione di citochine Th1. Possono quindi essere considerati potenziali agenti bioterapeutici [130].

West e colleghi hanno studiato gli effetti dell’utilizzo di un singolo ceppo, Bifidobacterium lactis subsp. lactis Bl-04, come probiotico o una combinazione di Lactobacillus acidophilus NCFM e Bifidobacterium animalis subsp. lactis Bi-07 sulle malattie polmonari e gastrointestinali in soggetti sani [202]. Hanno scoperto che l’integrazione giornaliera di B. lactis Bl-04 ha portato a un calo del 27% dell’incidenza di RTI rispetto a un placebo. Nelle infezioni stagionali simili al comune raffreddore, un ritardo nell’incidenza della malattia indicava un vantaggio clinico affermativo dall’integrazione.

Vrese e colleghi hanno esaminato se il consumo di batteri probiotici per almeno tre mesi in inverno / primavera potesse influenzare la gravità dei segni, la frequenza e la durata del comune raffreddore, nonché le reazioni immunitarie negli adulti normali [39]. Hanno dimostrato che i batteri probiotici hanno ridotto significativamente la durata media dell’infezione e diminuito la gravità dei sintomi [39].

Questi risultati erano paragonabili a quelli degli inibitori della neuraminidasi (NI), che, se usati durante le prime 48 ore dell’infezione IV, hanno diminuito la gravità dei segni e ridotto la durata dell’infezione di un giorno [39]. A differenza degli NI, i probiotici possono essere somministrati come parte del regime diurno e non impongono ulteriori costi.

La ridotta gravità e durata dei sintomi del raffreddore può essere dovuta a effetti immunostimolanti e, in risposta a specifici ceppi probiotici, linee cellulari distinte, come cellule mononucleate del sangue periferico, monociti, DC e cellule intestinali dalla mucosa umana hanno dimostrato di secernere pro – o citochine antinfiammatorie e molecole co-stimolatrici [15, 24, 71]. Secondo uno studio di Vrese e colleghi, i CTL, insieme ai linfociti T CD8 + (cellule soppressori), sono aumentati significativamente durante i primi 14 giorni di integrazione in un gruppo trattato con probiotici rispetto ai soggetti di controllo [39].

Sebbene sia noto che la vaccinazione contro le flebo previene malattie gravi, in particolare nelle comunità a rischio, in alcuni casi l’efficacia del vaccino è bassa, suggerendo la necessità di sviluppare nuovi componenti adiuvanti [122]. Alcuni ceppi di Lactobacillus (p. es., Lactobacillus fermentum CECT5716) sono stati suggeriti come coadiuvanti adatti per aumentare la produzione di anticorpi dopo la vaccinazione endovenosa [37]. Durante l’infezione EV, l’immunità innata forma una barriera precoce contro il virus attraverso cellule esecutive, molecole e agenti coinvolti nella restrizione della diffusione virale [105, 176].

A questo proposito, Olivares e colleghi hanno dimostrato che la somministrazione orale di L. fermentum CECT5716 ha portato ad un aumento delle cellule NK 14 giorni dopo la vaccinazione [134]. Sebbene IgA e IgG forniscano l’immunità umorale protettiva cruciale indotta dall’infezione IV, questi autori hanno osservato un miglioramento della risposta specifica anti-IV IgA nei soggetti che ricevono probiotici, ma non è stato osservato alcun effetto sui livelli di IgG o IgM [134].

Guillemard e colleghi hanno studiato l’effetto benefico del Lactobacillus casei DN-114 001 per la protezione degli anziani contro le comuni RI [64]. Nel loro studio, è stato dimostrato che i prodotti fermentati riducono la durata delle comuni RI. Ancora più importante, sono state osservate riduzioni significative per tutte le RI, in particolare la rinofaringite. In uno studio non in cieco, individui anziani immunizzati contro influenza e pneumococco hanno dimostrato una minore frequenza di malattie, in particolare infezioni respiratorie virali, dopo somministrazione di un complemento nutrizionale costituito da L. paracasei e nutrienti aggiuntivi come le vitamine [19].

La durata ridotta delle IR potrebbe essere correlata a un minor rischio di complicanze mediche, poiché le infezioni da rinovirus umani, la causa più prevalente di IR, sono risultate correlate con un’elevata incidenza di malattia prolungata e un tasso inferiore di disturbi polmonari negli anziani individui [70, 188]. Ad esempio, Guillemard e colleghi hanno scoperto che il consumo di prodotti lattiero-caseari fermentati contenenti L. casei DN-114 001 era collegato a una significativa riduzione della durata della rinofaringite comune, fornendo prove che i probiotici possono avere effetti benefici sulle IR negli anziani [64] .

Makino e colleghi hanno valutato se il consumo di yogurt fermentato con Lactobacillus bulgaricus OLL1073R-1 migliora l’immunità contro RTI come il comune raffreddore e le infezioni endovenose [119]. I loro risultati hanno mostrato che L. bulgaricus OLL1073R-1 ha ridotto significativamente il rischio di raffreddore comune tra gli anziani. È stato precedentemente riportato che lo yogurt 1073R-1 ei suoi polisaccaridi intensificano l’attività delle cellule NK nei topi [118].

Le cellule NK sono coinvolte nella difesa antivirale e la bassa attività delle cellule NK è stata collegata allo sviluppo di raffreddore comune, polmonite, bronchite acuta e morte negli anziani [62, 133]. Quindi, l’effetto dello yogurt 1073R-1 è principalmente associato all’effetto immunostimolante dei polisaccaridi formati da L. bulgaricus OLL1073R-1.

Potenziale ruolo del microbiota commensale nella protezione delle vie respiratorie dagli agenti infettivi

Una notevole differenza nella composizione del microbiota polmonare è stata osservata tra i pazienti con polmonite SARS-CoV-2 e soggetti sani, suggerendo l’insorgenza di disbiosi nel microbiota polmonare dei pazienti COVID-19 [46]. Lo Streptococcus salivarius è un batterio commensale prevalente nel tratto orale sano e nel tratto respiratorio superiore [46]. Ci sono stati diversi rapporti sull’interferenza di questo batterio con la crescita di potenziali patogeni [46].

Insieme ad altri commensali orali, S. salivarius si trova comunemente nei polmoni ed è associato al mantenimento di una buona salute [46]. Il microbiota polmonare dei pazienti COVID-19 è significativamente modificato e arricchito di batteri potenzialmente patogeni [46]. Il ceppo K12 è il ceppo di S. salivarius meglio studiato [46].

L’instaurazione di un’infezione del tratto respiratorio superiore (URT) con il ceppo K12 può ridurre significativamente l’insorgenza di molte infezioni virali da URT, sia nei bambini che negli anziani, probabilmente grazie alla sua capacità di indurre il rilascio di IFN-γ e attivare le cellule NK senza innescare distruttive risposte infiammatorie [16].

Sebbene la sua efficacia contro COVID-19 non sia mai stata studiata in modo esplicito, il suo potenziale clinico e il suo profilo di sicurezza, che può durare> 20 anni dopo l’applicazione del probiotico, potrebbero incoraggiare i medici a riconsiderare la prescrizione come supplemento per aiutare a controllare le infezioni respiratorie virali e polmonite associata migliorando le funzioni immunitarie dell’ospite.

I batteri probiotici possono inibire la colonizzazione e l’instaurarsi di infezioni da parte di patogeni virali e batterici [22]. Ad esempio, le proteasi generate da Staphylococcus epidermidis possono degradare la struttura del biofilm di Staphylococcus aureus [82, 123, 152, 187]. A questo proposito, la somministrazione nasale di un batterio che appartiene al microbiota umano sano avvantaggia il paziente ristabilendo un equilibrio microbico e riducendo il livello di vari agenti patogeni nelle vie aeree [89].

IFN-λ è un significativo regolatore immunitario in vari VI nello strato epiteliale (mucosa) e la stimolazione della produzione di IFN-λ si traduce in una rapida risposta delle cellule immunitarie ai virus respiratori umani [53, 86]. Si ritiene che IFN-λ sia coinvolto nella difesa iniziale contro gli aggressori virali nel sistema respiratorio dell’ospite e svolga un ruolo cruciale nell’immunità innata antivirale locale [53, 86].

Tuttavia, la nostra attuale conoscenza dei modulatori che contribuiscono alla produzione di IFN-λ, in particolare nelle RVI naturali, è limitata. La superficie della mucosa umana è esposta agli elementi dell’ambiente esterno ed è quindi sensibile alla colonizzazione e all’invasione di numerosi patogeni [47]. L’immunità della mucosa sembra essersi evoluta per accogliere l’interazione tra l’ospite e il microbioma della mucosa, con protezione mediata dal microbioma contro le infezioni da patogeni microbici esterni [74].

Vari patogeni microbici inalati incontrano le cellule immunitarie subito dopo il loro primo contatto con la mucosa respiratoria e la comunità microbica nel passaggio nasale influenza direttamente le reazioni immunitarie primarie [87]. Comprendere il microbioma della mucosa nasale umana potrebbe fornire conoscenze sostanziali sulla suscettibilità del tratto respiratorio alle infezioni virali e ai componenti coinvolti nelle reazioni immunitarie, come gli IFN. In uno studio sulla regolazione dell’omeostasi del sistema immunitario umano da parte del suo microbioma, Kim e colleghi hanno valutato la composizione microbica della mucosa nasale sana [87].

Successivamente hanno valutato se i microbi commensali nasali sono coinvolti nella segnalazione come parte del meccanismo di difesa contro l’IVA [87]. Hanno identificato S. epidermidis come la popolazione microbica più frequente. Hanno scoperto che le cellule di S. epidermidis raccolte dalla mucosa nasale di soggetti sani hanno accelerato l’eliminazione di IVA dall’epitelio nasale tramite risposte immunitarie mediate da IFN-λ [87].

Inoltre, le cellule nasali di S. epidermidis di esseri umani hanno prevenuto l’infezione da IVA nei topi promuovendo reazioni immunitarie innate mediate da IFN-λ nella mucosa nasale [87]. Ci sono state segnalazioni di un’associazione meccanicistica cruciale tra la suscettibilità a vari VI e l’immunità nasale innata mediata dal microbioma.

Sono state previste variazioni compositive e strutturali nel microbiota respiratorio dell’ospite derivanti da vari fattori ambientali e si è scoperto che il microbioma respiratorio dell’ospite è importante per la protezione immunitaria [10, 151]. Pertanto, è necessaria una comprensione della composizione del microbioma della mucosa respiratoria e dei sostanziali effetti negativi dei farmaci su queste comunità microbiche per sviluppare nuovi metodi per il trattamento e la prevenzione delle IR.

Le cellule della mucosa nasale sono attori cruciali nella resistenza immunologica alle infezioni del sistema respiratorio. Sono responsabili della filtrazione di vari agenti patogeni microbici respiratori dalla normale inalazione al flusso d’aria pressurizzato. Vari RV affrontano l’immunità dell’ospite principalmente negli epiteli delle vie respiratorie inferiori e superiori [67, 81].

La protezione contro varie infezioni virali può essere attribuita ai meccanismi immunitari innati dell’epitelio nasale umano per contrastare le invasioni dei virus respiratori [87]. Pertanto, i ricercatori devono concentrarsi sul coinvolgimento del microbiota nasale, in particolare dei ceppi di S. epidermidis, nelle strategie di difesa immunitaria innata della mucosa contro i virus. Nel tratto respiratorio, l’immunità innata contribuisce all’immunità antivirale attraverso la secrezione di IFN [139, 144].

L’attività degli IFN di tipo 1 nella stimolazione delle reazioni immunitarie antivirali innate e adattative è stata ampiamente studiata [136, 198]. IFN-λ è un fattore importante nelle reazioni antivirali contro virus influenzali e rinovirus nei polmoni umani [87]. È anche l’IFN prevalente stimolato dall’IVA ed è coinvolto nella barriera di difesa primaria contro i VI nelle cellule epiteliali nasali [87].

Gli studi si sono concentrati sullo studio dei moderatori immunitari dell’ospite coinvolti nella produzione di citochine IFN-λ nello strato della mucosa nasale, suggerendo che il microbiota nasale può controllare la produzione di IFN-λ [87]. Kim e colleghi hanno dimostrato che S. epidermidis ha una potente attività antivirale nell’epitelio nasale e che tutte le reazioni antivirali indotte da questo organismo sono mediate da IFN-λ e non da IFN-γ, IFN-β o IFN-α [87].

Dati recenti hanno dimostrato che lo S. epidermidis commensale può essere rilevato dal recettore Toll-like 2 nell’epitelio nasale dell’ospite. Tuttavia, l’IFN-λ stimolato da S. epidermidis tramite la trasduzione del segnale (ST) è associato a fattori di trascrizione (TF). Il fattore normativo IFN 3 (IRF3) e il fattore normativo IFN 7 (IRF7) sono TF associati alla produzione di IFN-λ e IFN da ST diretto tramite la fosforilazione di IRF7 e IRF3 [32, 217].

Mentre di solito si pensa che IRF3 sia necessario per l’attivazione della trascrizione di IFN, è stato dimostrato che una carenza di IRF3 ha scarso effetto sull’espressione di IFN [32]. Al contrario, l’assenza di IRF7 riduce significativamente la produzione di IFN nell’epitelio delle vie aeree dell’ospite [32]. Kim e colleghi hanno dimostrato che le cellule di S. epidermidis come commensali nasali possono aumentare la fosforilazione di IRF7 rispetto a IRF3 e alla fine stimolare le risposte immunitarie correlate a IFN-λ nell’epitelio nasale dell’ospite [87].

Tuttavia, non hanno determinato il meccanismo molecolare che ha indotto la fosforilazione di IRF7 da parte di S. epidermidis. Si può ipotizzare che le molecole libere di S. epidermidis interagiscano con l’IRF7 e provochino forti reazioni immunitarie antivirali correlate all’IFN nelle vie aeree.

Studi genomici comparativi possono spiegare come le reazioni dell’immunità innata siano stimolate a reagire con i commensali simbiotici. Questi risultati forniscono ulteriori informazioni su come i commensali nasali migliorano l’immunità innata IFN-dipendente contro le infezioni IVA per proteggere le vie respiratorie. 

Questi risultati indicano che, come commensale nasale prevalente negli esseri umani, S. epidermidis migliora la protezione contro l’infezione IVA nell’epitelio nasale tramite la produzione di IFN-λ dipendente da IRF-7 e previene l’infezione polmonare IVA tramite la soppressione della replicazione IVA nella mucosa nasale. Pertanto, l’inoculazione intranasale con S. epidermidis potrebbe essere un modo efficace per prevenire le infezioni respiratorie virali attraverso la stimolazione delle reazioni immunitarie innate correlate all’IFN-λ.

Ancora più importante, con un approccio promettente, i ricercatori della Stanford University hanno avviato una sperimentazione clinica per indagare se il trattamento con IFN-λ può aiutare i pazienti COVID-19 e ridurre la trasmissione del virus, poiché IFN- λ sembra aiutare a controllare le malattie respiratorie virali come influenza e SARS [121].

Disbiosi del microbiota intestinale nei pazienti COVID-19

La disbiosi, definita come uno squilibrio persistente del microbiota, è stata associata a numerose malattie intestinali ed extraintestinali [11]. Gli studi hanno indicato un’associazione tra il microbiota faringeo e l’infezione da SARS-CoV-2 [18]. Secondo questi studi, la composizione del microbiota faringeo cambia con l’età, con gli individui più anziani che hanno una comunità microbica meno diversificata [5].

Ciò potrebbe contribuire alla maggiore suscettibilità degli anziani al COVID-19, ma sono necessarie ulteriori indagini per confermarlo. La disbiosi può portare a un ambiente infiammatorio che può essere sfruttato dalla SARS-CoV-2 [5]. È stato scoperto che le citochine sono elevate in seguito a COVID-9, portando probabilmente a una “tempesta di citochine”, che può essere più dannosa del virus stesso [5, 209]. Studi recenti hanno riconosciuto marcatori batterici associati alla sensibilità all’infezione da SARS-CoV-2 [59].

Sulla base dei dati dei soggetti COVID-19, è stato progettato un punteggio di rischio proteomico del sangue (PRS) per prevedere la progressione e la gravità della malattia SARS-CoV-2 [59]. È stato riscontrato che Ruminococcus gnavus aveva una correlazione positiva con l’infiammazione, mentre Clostridia spp. ha mostrato una correlazione negativa [59]. 

È stata anche dimostrata una forte associazione tra la gravità dell’infezione da SARS-CoV-2 negli anziani e i batteri sopra menzionati, nonché il PRS. Questo studio ha esaminato un sottogruppo di 301 individui sani nell’arco di tre anni [59]. È interessante notare che le modificazioni del microbioma sono state indicate dal PRS, il che implica che la disbiosi stimola le modificazioni delle proteine ​​[59].

La glicoproteina SARS-CoV-2 S si lega all’ACE2 umano [205], un enzima espresso nell’epitelio esofageo e intestinale nonché nel tessuto polmonare, e questo potrebbe contribuire alla disbiosi nella flora normale e ai sintomi gastrointestinali seguenti SARS-CoV- 2 infezione [61, 76, 102]. Inoltre, SARS-CoV-2 e il suo materiale genetico sono stati identificati nelle feci di pazienti con diarrea [95, 216, 218] indicando la presenza di SARS-CoV-2 nel tratto gastrointestinale umano e la sua possibile trasmissione per via fecale. via orale.

I potenziali effetti dei probiotici sulle infezioni da coronavirus e COVID-19

Sono in corso molti studi per indagare gli effetti dei probiotici su diversi ceppi di coronavirus, poiché sono sicuri e in grado di modulare le reazioni immunitarie [83, 131]. Inoltre, uno studio clinico ha descritto uno squilibrio nel microbiota intestinale e livelli significativamente ridotti di probiotici come Lactobacillus e Bifidobacterium nei casi di COVID-19, possibilmente facilitando infezioni batteriche secondarie [206].

Un recente studio ha dimostrato che il virus della diarrea epidemica suina (PEDV) può essere inibito utilizzando supernatanti privi di cellule o batteri lattici vivi [171]. In quello studio, utilizzando saggi di riduzione CPE e immunofluorescenza qualitativa, è stato dimostrato che i probiotici potrebbero essere utili nell’eliminazione del PEDV in modo specifico del ceppo [171]. In uno studio diverso, il Lactobacillus casei è stato impiegato come veicolo per il peptide DC-targeting (DC-pep) insieme all’antigene dell’epitopo neutralizzante del nucleo PEDV (COE) [196].

È stato dimostrato che un vaccino orale geneticamente modificato Lactobacillus casei potrebbe indurre la produzione di anticorpi IgG (sistemici) e SIgA (mucose) in un modello murino [196]. Diversi altri studi hanno impiegato vari probiotici per presentare geni PEDV o antigeni di interesse [111, 114, 196, 197]. Liu et al. [111] hanno mostrato che un ceppo alterato di Lactobacillus plantarum aveva un’attività antivirale contro le infezioni da coronavirus in una linea di cellule epiteliali intestinali suine.

Il sequenziamento del microbiota nei pazienti COVID-19 ha mostrato una significativa diminuzione dei bifidobatteri e dei lattobacilli come batteri simbionti prevalenti e un aumento del numero di batteri opportunisti come Corynebacterium o Ruthenibacterium [51]. Il sistema immunitario del polmone può essere influenzato dalla disbiosi intestinale, che quindi potrebbe aggravare i disturbi respiratori causati da COVID-19 [23]. A questo proposito, potrebbe essere utile la batterioterapia orale.

Alcuni ceppi dei generi Lactobacilli e Bifidobacterium hanno una funzione protettiva contro IV, RV, RSV, adenovirus e pneumovirus [20, 115]. Poiché non sono stati stabiliti trattamenti o linee guida definitivi per COVID-19, d’Ettorre et al. [33] hanno studiato l’efficacia della batterioterapia orale come ulteriore opzione curativa per prevenire il progresso del COVID-19.

La loro formulazione batterica includeva Streptococcus thermophilus DSM 32345, L. acidophilus DSM 32241, Lactobacillus helveticus DSM 32242, Lactobacillus paracasei DSM 32243, Lactobacillus Plantarum DSM 32244, Lactobacillus brevis DSM 27961, Bifidobacterium lactis lactis DSM3233].2246 Hanno studiato due gruppi:

1) pazienti trattati con idrossiclorochina, tocilizumab e antimicrobici da soli o in combinazione e

2) pazienti trattati con batterioterapia orale più un regime farmacologico convenzionale [33]. 

I loro risultati hanno mostrato che i pazienti che hanno ricevuto anche batterioterapia avevano un tasso di sopravvivenza più alto e una minore necessità di rianimazione intensiva [33].

Il rischio previsto di sviluppare un collasso respiratorio dovuto all’infezione da COVID-19 era inferiore nei pazienti che avevano ricevuto batterioterapia orale [33]. Quando sono state prese in considerazione altre manifestazioni di COVID-19, tra cui astenia, piressia, tosse, dispnea, diarrea e mialgia, un notevole miglioramento era già stato osservato 24-48 ore dopo l’inizio della batterioterapia [33].

Gli autori hanno ipotizzato che nei pazienti COVID-19, i composti batterici con i profili immunologici e biochimici “corretti” potrebbero promuovere l’immunità dell’ospite. La via antiossidante fattore nucleare eritroide 2p45-correlato fattore 2 (Nrf2) e eme ossigenasi-1 (HO-1) erano elevate in risposta alla formulazione batterica [21].

Queste molecole possono modulare lo stress ossidativo, esercitando così funzioni antivirali [33]. L’attività antivirale di Nrf2 e HO-1 è stata osservata contro il virus dell’immunodeficienza umana (HIV), IV, RSV, virus Ebola e virus dengue [45, 48, 69, 72, 182]. È interessante notare che le caratteristiche benefiche di HO-1 includono l’attività contro i virus respiratori.

COVID-19 è una grave malattia polmonare, con manifestazioni che includono febbre, tosse, difficoltà respiratorie, affaticamento, dolori muscolari, diarrea, mal di gola e disturbi addominali [137, 170]. Mentre la maggior parte dei pazienti manifesta sintomi lievi, alcuni sperimentano polmonite virale e insufficienza multiorgano [211]. Fino ad ora, la prevenzione del COVID-19 si è basata sul mantenimento di una buona igiene lavando le mani ed evitando il contatto con individui infetti [138], ma potrebbe anche essere utile rafforzare il sistema immunitario (Fig. 2) [173].

Nel corpo umano, trilioni di batteri benefici vivono in omeostasi per aiutare il loro ospite a digerire il cibo, produrre precursori per i neurotrasmettitori e migliorare la risposta immunitaria contro i patogeni [12]. È stato riscontrato che la disbiosi del microbiota è associata a diversi disturbi [42]. I batteri probiotici possono interagire con il microbiota per rafforzare il sistema immunitario e stimolare le reazioni immunitarie [203, 208].

È stato scoperto che alcuni probiotici prevengono le infezioni batteriche e virali o ne riducono la durata. Lactobacillus reuteri DSM 17938 ha dimostrato di essere protettivo contro i segni di RI e disturbi gastrointestinali come la diarrea nei bambini [2, 65, 200]. È stato anche scoperto che i probiotici possono essere utili per aumentare l’immunogenicità del vaccino, aumentando il tasso di sieroconversione e sieroprotezione negli adulti immunizzati con vaccini antinfluenzali [99]. Inoltre, i probiotici, insieme alle vitamine, possono rafforzare il sistema immunitario. Ad esempio, la vitamina D può modulare le reazioni immunitarie [7].

figura 2
Gli effetti antivirali dei probiotici durante l’infezione da SARS-CoV-2

Sebbene il suo meccanismo fisiopatologico non sia stato del tutto chiarito, è noto che COVID-19 colpisce i polmoni e le vie aeree [210]. Tuttavia, poiché i meccanismi immunologici svolgono un ruolo importante nel corso della malattia, un nuovo approccio terapeutico che coinvolga ceppi batterici probiotici potrebbe essere promettente a causa del loro coinvolgimento nella modulazione immunitaria [120, 204, 210]. A questo proposito, l’interleuchina-17 è una citochina proinfiammatoria con un ruolo cruciale nel sistema immunitario adattativo, ed è anche un potente induttore dell’autofagia da stress del reticolo endoplasmatico attraverso l’enzima 1 che richiede inositolo [17, 88].

Bloccando questa interleuchina, è possibile prevenire l’autofagia mediata dallo stress e dall’infiammazione del reticolo endoplasmatico [60, 88]. È interessante notare che i ceppi di Bifidobacterium hanno un effetto inibitorio sull’interleuchina-17 [17]. Di conseguenza, la somministrazione di alte dosi di ceppi di Bifidobacterium come B. animalis subsp. lacti BB-12 così come i lipopolisaccaridi di questo ceppo [164, 174] potrebbero essere usati come approccio terapeutico e preventivo nei pazienti COVID-19, in particolare in quelli con sintomi gastrointestinali.

Una società di biotecnologie (Biosearch Life) ha scoperto che Lactobacillus coryniformis CECT5711 K8 può ridurre la trasmissione del virus durante le infezioni respiratorie negli anziani. Di conseguenza, hanno valutato l’efficacia di K8 nel diminuire la frequenza o la gravità della SARS-CoV-2 in uno studio clinico [80]. In uno studio di Xu et al. [207], alcuni pazienti COVID-19 sviluppano disbiosi microbica intestinale con livelli ridotti di probiotici come Bifidobacterium e Lactobacillus.

Pertanto, la salute gastrointestinale dovrebbe essere valutata in tutti i pazienti COVID-19. È stato dimostrato che l’applicazione di probiotici e supporto nutrizionale mantiene l’equilibrio del microbiota intestinale e riduce il rischio di infezioni batteriche secondarie [207]. Recenti lavori di Yoon et al. ha mostrato che Lactobacillus gasseri potrebbe diminuire la diffusione di SARS-CoV-2 inibendo la purina come fonte di energia virale, poiché questa fonte è necessaria per la mutazione del virus; quindi, ci si può aspettare che i batteri probiotici possano essere considerati come potenti integratori per sopprimere la diffusione di COVID-19 inibendo l’attività delle purine [157].

Tuttavia, il rafforzamento delle reazioni immunitarie mediante strategie sicure, come il mantenimento di una normale eterogeneità microbica intestinale e la prevenzione della disbiosi del colon negli anziani, nei bambini e nella comunità in generale, è probabilmente utile per il recupero da COVID-19. Una dieta equilibrata con probiotici e integratori vitaminici può aiutare a rafforzare il sistema immunitario contro SARS-CoV-2.

Diversi metaboliti derivati ​​dal Lactobacillus plantarum, tra cui plantaricina, acido lattico, acido acetico e acido gamma-aminobutirrico, possono aumentare la risposta immunitaria contro i patogeni virali [4]. Per iniziare l’infezione, il virus deve riconoscere il suo recettore. Lie et al. [103] hanno suggerito che l’affinità di legame di SARS-CoV-2 per hACE2 è legata alla velocità di trasmissione virale e alla gravità della malattia.

SARS-CoV-2 entra nelle cellule ospiti attraverso gli omotrimeri della glicoproteina S sulla superficie virale [181, 191]. La glicoproteina S si lega ai recettori ACE2 umani con elevata affinità [189]. Anwar et al. [6] ha preso di mira sia la glicoproteina S che l’ACE2 utilizzando un metabolita della plantaricina e ha dimostrato che la plantaricina, tramite il legame al dominio di legame del recettore (RBD), impedisce l’ingresso di SARS-CoV-2.

Hanno anche preso di mira la RNA polimerasi RNA-dipendente virale (RdRp), necessaria per la replicazione virale. Anwar et al. [6] hanno scelto quattro metaboliti prodotti da Lactobacillus plantarum (metaboliti derivati ​​dalla plantaricina, tra cui plantaricina BN, plantaricina JLA-9, plantaricina W e plantaricina D) per progettare farmaci antivirali che, sulla base di simulazioni al computer, hanno mostrato il potenziale per essere impiegati come probiotici per ritardare, prevenire ed eliminare SARS-CoV-2 negli individui mediante impedimento o inattivazione di RdRp, prevenzione dell’emergenza di progenie virale appena germogliata, inibizione del frammento RBD della proteina S o interferenza con altre proteine ​​come la recettore ACE2.

Hanno utilizzato l’analisi computazionale per prevedere l’attività antivirale dei composti della plantaricina attraverso diversi meccanismi. I prodotti metabolici del Lactobacillus plantarum inibiscono l’ingresso virale interagendo con RdRp, RBD e ACE2 [1, 6]. Bloccare la proteina S, una delle principali proteine ​​strutturali con una funzione fondamentale nel ciclo di vita di SARS-CoV-2, potrebbe essere una delle strategie più promettenti [6]. Ciò è stato confermato da un modello molecolare che ha stabilito la durabilità delle reti di plantaricina w e SARS-CoV-2 (recettori RdRp, RBD e ACE2) [6].

I modelli computazionali e molecolari possono identificare con precisione farmaci che possono essere riutilizzati senza richiedere studi clinici. Inoltre, sarebbe difficile scoprire un farmaco che abbia un profilo di protezione più favorevole o un costo inferiore rispetto ai macrolidi. L’uso dei metaboliti della plantaricina sotto adeguato controllo medico deve essere considerato come misura temporanea fino a quando non viene scoperto un farmaco antivirale definito per COVID-19.

link di riferimento: https: //link.springer.com/article/10.1007/s00705-021-05036-8


Maggiori informazioni:  David J. Lynn et al, Modulazione delle risposte immunitarie alla vaccinazione da parte del microbiota: implicazioni e potenziali meccanismi,  Nature Reviews Immunology  (2021). DOI: 10.1038 / s41577-021-00554-7

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