Il microbioma intestinale influenza la fisiologia e gli eventi molecolari in tutto il corpo inclusa la depressione

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Per risolvere l’elusivo mistero medico del motivo per cui molti adulti hanno sia la pressione alta che la depressione, i ricercatori della University of Florida Health hanno esaminato a lungo e in modo approfondito un sospetto colpevole: i batteri intestinali.

Il microbioma intestinale influenza la fisiologia e gli eventi molecolari in tutto il corpo, comprese le parti del cervello che controllano la pressione sanguigna e la depressione, mostrano i risultati di recente pubblicazione.

Il ruolo dell’intestino nelle due condizioni croniche prevalenti è stato spiegato per la prima volta da un trio di ricercatori di UF Health nel settembre 2019. Ora, utilizzando un ramo dell’intelligenza artificiale noto come apprendimento automatico, i ricercatori si sono concentrati sui batteri specifici sospettati di causare depressione insieme alla pressione alta.

È un passo cruciale verso l’obiettivo a lungo termine di migliorare la gestione della salute e sviluppare nuovi trattamenti basati sull’analisi e la manipolazione dei batteri intestinali, hanno affermato i ricercatori. Le due condizioni a volte sono così intrecciate da portarle anche a coniare una nuova frase: ipertensione depressiva. I risultati sono stati pubblicati di recente sull’American Heart Journal.

L’ipertensione e la depressione sono correlate in molte persone, ma non collegate in altre. Cardiologi e psichiatri non sanno perché. Ciò può rendere difficile la diagnosi e il trattamento, ha affermato Bruce R. Stevens, Ph.D., professore di fisiologia e genomica funzionale presso l’UF College of Medicine e autore principale dello studio.

Stevens e i suoi colleghi hanno utilizzato un nuovo approccio di apprendimento automatico per sviluppare un’analisi del DNA molto più sofisticata dei batteri intestinali. Mohan K. Raizada, Ph.D., coautore dello studio e distinto professore emerito di fisiologia e genomica funzionale presso l’UF College of Medicine, sospettava che le persone con depressione e ipertensione avrebbero microbiomi intestinali unici. Per stabilire le loro scoperte, i ricercatori si sono concentrati su quattro gruppi di persone: quelli con ipertensione e depressione, quelli che avevano solo la pressione alta, quelli che avevano solo la depressione e le persone sane.

Stevens ha utilizzato l’apprendimento automatico per dare un senso a una miriade di dati sui pazienti e sui loro batteri intestinali. L’analisi del computer ha filtrato il “rumore” statisticamente irrilevante e ha distillato i dati in un’immagine coerente. Senza l’apprendimento automatico, Stevens ha affermato che l’incredibile montagna di dati grezzi sarebbe stata incomprensibile per il cervello umano.

“Poiché i pazienti hanno microbi intestinali unici, sapevamo di poter utilizzare l’apprendimento automatico per identificarli. Il computer potrebbe distinguere le condizioni di salute dei pazienti in base al loro microbioma personale”, ha affermato Stevens.

Ciò che è emerso è stata una visione chiara dei batteri intestinali unici in diversi pazienti: un trio di batteri dominanti è stato trovato in persone con depressione. Altri cinque batteri erano prevalenti in quelli con pressione alta e cinque diversi ceppi dominanti sono stati notati nelle persone con depressione e ipertensione. I pazienti sani nello studio avevano un’altra combinazione di quattro batteri dominanti.

Raizada e Carl J. Pepine, MD, coautore dello studio e professore presso il dipartimento di medicina dell’UF College of Medicine, hanno affermato che l’analisi e la manipolazione dei microbi intestinali rappresentano una promessa significativa per il trattamento della depressione, dell’ipertensione o di entrambi. Per cardiologi e psichiatri, l’analisi dei batteri intestinali può rivelarsi una scorciatoia affidabile per trovare le terapie o le raccomandazioni più efficaci per migliorare gli stili di vita.

Un’analisi dei batteri intestinali potrebbe un giorno essere utilizzata per prevedere rapidamente quali pazienti risponderanno a particolari farmaci secondo le modalità della medicina personalizzata, ha affermato Raizada. Pepine ha aggiunto: “Ci porterebbe sicuramente avanti dall’approccio in cui proviamo un farmaco per abbassare la pressione sanguigna o curare la depressione e poi aspettiamo settimane o mesi per una possibile risposta”.

La schiacciante prevalenza di ipertensione e depressione rende la ricerca di nuove diagnosi e trattamenti un imperativo, ha detto Pepine. L’ipertensione è il fattore di rischio più modificabile per le malattie cardiovascolari e una miriade di altri disturbi. Secondo Pepine, complessivamente, ipertensione e depressione colpiscono più della metà degli adulti nella maggior parte dei paesi industrializzati.

“Stiamo prendendo di mira e affrontando un problema enorme”, ha detto.

Successivamente, il team sta studiando i potenziali benefici dei farmaci antinfiammatori che possono attraversare liberamente la barriera emato-encefalica altamente selettiva. Il loro scopo è contrastare gli effetti dell’ipertensione depressiva di alcune specie di batteri intestinali indesiderabili. Hanno mostrato una certa efficacia nei modelli preclinici e Pepine vorrebbe vederli testati sugli esseri umani in futuro.

Sebbene siano necessarie molte più ricerche per sviluppare nuove terapie basate sull’intestino, Stevens afferma che questo è vero: il corpo umano è in realtà un “meta-organismo”, un sistema complesso e intrecciato di trilioni di cellule umane e batteriche. Allo stesso modo, il tratto gastrointestinale è un nuovo bersaglio per prevenire, diagnosticare e trattare l’ipertensione, la depressione o entrambi.

“Non si tratta solo dell’intestino, del cuore o del cervello”, ha detto Stevens. “L’ipertensione depressiva è una sinfonia tridimensionale di questi tre organi”.


I microbi nell’intestino sono di grande importanza per il corpo umano. La composizione del proprio microbiota intestinale è individualmente specifica ed è fortemente influenzata dalla genetica, dalla crescita, dallo sviluppo e dalla posizione [1]. Con una stima di 1018 microrganismi, costituiti principalmente da batteri anaerobici, il microbioma intestinale è responsabile di molteplici funzioni nel movimento intestinale, nella digestione del cibo e nell’assorbimento dei nutrienti [2].

Con il cervello e l’intestino che lavorano in modo bidirezionale, potrebbero influenzare le funzioni reciproche e avere un impatto significativo su stress, ansia, depressione e cognizione [3].

La depressione è una grave malattia mentale causata da molteplici fattori [4]. È descritto come bassa disposizione emotiva, perdita di fiducia e apatia [2]. Si suggerisce che la depressione derivi da complesse interazioni tra la genetica di un individuo e il suo ambiente.

Il disturbo depressivo maggiore (MDD) è in cima alla classifica nel contribuire al carico di malattie in tutto il mondo, come affermato dall’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) [5]. Sulla base dei rapporti dell’OMS, ci sono circa 350 milioni di persone affette da depressione [6].

I risultati della ricerca hanno mostrato che la microflora intestinale sana trasmette segnali cerebrali attraverso i percorsi coinvolti nella neurogenesi, nella trasmissione neurale, nell’attivazione della microglia e nel controllo comportamentale in condizioni stabili o stressanti. Questo processo ha portato diversi studi a riconoscere l’importanza dei microbiomi nella gestione dei problemi di salute mentale [7].

Nella depressione, c’è anche una disregolazione delle vie neuroendocrine e neuroimmunitarie [8,9]. Più del 20% dei pazienti con malattie infiammatorie intestinali (IBD) presenta disturbi del sonno e comportamenti depressi. Riconoscendo che l’infiammazione colpisce il cervello e il modo in cui si pensa, i trattamenti che affrontano questo fenomeno hanno aumentato la sua popolarità nei pazienti con IBD e nelle popolazioni sane [10].

Lo studio del microbiota intestinale che influisce sulla salute mentale è un argomento di ricerca relativamente nuovo che ha guadagnato popolarità negli ultimi anni. Ci sono ancora parti che devono essere approfondite e comprese. Una valutazione completa del microbioma intestinale che porta alla depressione rivela difetti nel disegno della ricerca e nel modo in cui è stata eseguita, suggerendo che i risultati potrebbero essere inferiori rispetto ad altri studi di ricerca [11].

Inoltre, sono necessari ulteriori studi per accertare i benefici dell’utilizzo di interventi probiotici nel promuovere un’elaborazione cerebrale stabile [3]. Ad esempio, i risultati di laboratorio negli studi sui roditori non sono ancora stati chiari sugli effetti di questo microbiota intestinale nella modulazione delle malattie psichiatriche [12].

Il grado di cambiamenti nella funzione e nella composizione della microflora gastrointestinale che portano alla depressione [9] e la connessione causale sia dei commensali batterici che della depressione devono essere pienamente compresi per stabilire il ruolo del microbioma intestinale nella depressione [13].

Anche i fattori ambientali che contribuiscono alla MDD non sono ancora chiari [5]. Con tutti i risultati rilevati nella ricerca sul microbioma intestinale e sulla depressione, questa revisione della letteratura mira a stabilire un’associazione tra microbiota intestinale e depressione e come questi microbi intestinali influenzano la salute mentale.

collegamento di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7510518/


Depressione: un disturbo dell’umore dalle mille sfaccettature

La storia della comprensione della depressione da parte della medicina occidentale risale all’antico medico greco Ippocrate, la cui teoria umorale della patologia identificava la bile nera come la causa di ciò che oggi chiamiamo depressione (Ippocrate, 1931). 

Il termine greco per bile nera μέλαινα χολή, traslittera in melaina chole, l’origine delle parole malinconia e malinconia. Nel 1621, lo studioso del Rinascimento Robert Burton pubblicò “The Anatomy of Melancholy”, un tomo enciclopedico che fu una delle prime opere pubblicate a combinare storia, causa e trattamento in un unico volume. 

Mentre i trattamenti di Burton variavano ampiamente, comprese pratiche come il salasso, Burton suggeriva cambiamenti nella dieta come collegati alla melanconia, cambiamenti che sono pertinenti all’attuale revisione (Burton, 1621). Alla fine del XIX secolo,

Nella tradizione di considerare l’umore depresso come un disturbo del cervello, lo psichiatra Adolph Meyer (1866-1950) ha spinto per una transizione dall’uso del termine “melancolia” a “depressione” in medicina, in parte per promuovere l’allontanamento dalle precedenti pratiche di trattamento a favore di sviluppando quelle che chiamò “terapie somatiche”, tra cui la psicofarmacologia precoce e il trattamento d’urto.

 Questa nuova prospettiva medica sulla depressione avrebbe continuato a influenzare la formazione del primo Manuale diagnostico e statistico per i disturbi mentali (DSM-I) nel 1952. Mentre il DSM-I e il suo successore, il DSM-II, erano ancora fortemente radicati nell’approccio psicoanalitico, introdotto da Freud all’inizio del XX secolo, il DSM-III nel 1980 avrebbe trasformato la prospettiva degli Stati Uniti (e della prospettiva globale, in larga misura) sulla salute mentale. 

Il DSM-III è stata la prima guida diagnostica moderna a organizzarsi attorno a sintomi osservabili, piuttosto che a costrutti teorici, creando un linguaggio condiviso per gli operatori sanitari. Il DSM-IV (1994) e ora l’attuale DSM-5 (Association American Psychiatric, 2013) chiarirebbero che il MDD richiede un singolo episodio depressivo maggiore con almeno cinque sintomi correlati alla depressione (Lawlor, 2012). Questo linguaggio comune ha alimentato un’esplosione di ricerca che ha reso i confronti tra studi standardizzati e molto più semplici da eseguire. 

La rivoluzione biotecnologica iniziata negli anni ’80 e lo sviluppo della risonanza magnetica funzionale (fMRI) come tecnica nella ricerca psicologica negli anni ’90 hanno catapultato la nostra comprensione dell’eziologia della depressione nel dominio del cervello (Faro e Mohamed, 2010; Ogawa et al. , 1992).

Tuttavia, a un decennio dall’inizio del 21° secolo, era in discussione una comprensione della depressione completamente basata sul cervello. La famosa teoria della depressione dello “squilibrio chimico”, secondo cui la depressione era correlata a uno squilibrio di specifici neurotrasmettitori, si stava dimostrando meno efficace sia nello spiegare l’eziologia della depressione che nello sviluppo di nuovi trattamenti (Malenka, 2012). 

L’attuale comprensione della MDD è arrivata a comprendere non solo i cambiamenti nei neurotrasmettitori, ma anche i cambiamenti nei circuiti neurali, nonché alterazioni sia nel funzionamento immunitario che endocrino (Irwin e Miller, 2007; vedi Fig. 1). Questo ambito allargato sta ora iniziando a informare una vasta gamma di nuovi trattamenti personalizzati che stanno iniziando a mostrare grandi promesse in un nuovo approccio olistico alla depressione (Henter et al., 2017).

Fig. 1
Fig. 1. Illustrazione della comunicazione bidirezionale rivista tra il sistema nervoso centrale, il sistema endocrino e il sistema immunitario e il microbioma, che contribuiscono alla depressione.

Depressione e sistema nervoso centrale

Passare da un focus sui neurotrasmettitori a uno sull’intero cervello ha permesso l’identificazione delle regioni e dei circuiti cerebrali associati alla depressione. La sezione seguente esamina alcuni punti salienti rappresentativi. Le tecniche di imaging hanno identificato cambiamenti strutturali nel cervello di individui con diagnosi di MDD, tra cui diminuzione del volume nella corteccia prefrontale (PFC), nella corteccia cingolata anteriore (ACC), nei gangli della base, nel talamo e nell’ippocampo (Drevets, 2007; Dusi et al., 2015).

La depressione è stata anche associata a una serie di differenze di connettività nello stato di riposo (Gong e He, 2015). Lavori recenti hanno trovato cambiamenti distinti nel circuito limbico prefrontale, come la connettività alterata tra l’amigdala e la PFC mediale in individui che hanno sperimentato avversità nella prima infanzia (Park et al., 2018). 

Altri hanno riscontrato una maggiore connettività nella connettività della rete in modalità predefinita (DMN) negli adulti depressi, una rete cerebrale associata al pensiero autoreferenziale e alla ruminazione, negli adulti depressi (Bessette et al., 2018; Korgaonkar et al., 2014).

È stata riscontrata una maggiore connettività anche all’interno della PFC dorsolaterale, una regione del cervello coinvolta nel funzionamento esecutivo e nella flessibilità cognitiva (Murrough et al., 2016; Singh et al., 2013). Al contrario, è stata descritta una diminuzione della connettività tra le aree della rete salience, una rete che monitora l’ambiente per eventi di rilevanza personale (Kaiser et al., 2015).

Sono stati inoltre identificati cambiamenti funzionali in risposta a stimoli sperimentali rilevanti per la depressione. Ad esempio, la depressione è associata ad una maggiore attività dell’amigdala in risposta alla minaccia e ad una diminuzione dell’attività della PFC durante i compiti cognitivi (Keretes et al., 2014). Gli individui con MDD mostrano iperattivazione a stimoli emotivi valutati negativamente e ipoattivazione a stimoli emotivi valutati positivamente nelle regioni del cervello che elaborano le emozioni, tra cui l’amigdala, lo striato, l’ippocampo e l’ACC (Groenewold et al., 2013).

L’elaborazione difettosa della ricompensa è stata osservata anche in MDD (Whitton et al., 2015), che è stato chiarito, in parte, attraverso paradigmi sperimentali che studiano l’attività cerebrale nel contesto di vittorie e perdite monetarie (Pizzagalli et al., 2009), studi di geni correlati alla neurotrasmissione della dopamina (Bogdan et al., 2013) e studi di circuiti su larga scala (Peters et al., 2016).

Questa prospettiva più ampia sulla funzione cerebrale ha anche migliorato la comprensione del campo del trattamento della depressione. Ad esempio, è stata osservata una maggiore connettività funzionale tra le regioni frontale e limbica in risposta alla farmacoterapia (Dichter et al., 2015). Il trattamento antidepressivo è associato a una normalizzazione dell’attività limbica, ACC e PFC in risposta a stimoli avversi (Wessa e Lois, 2015). La terapia cognitivo comportamentale (CBT) è stata collegata a cambiamenti nell’attività dell’ACC, dinamiche alterate nel PFC e cambiamenti nell’attività nell’amigdala e nell’ippocampo (Anthes, 2014; Franklin et al., 2016).

Depressione e sistema endocrino

Mentre la comprensione che lo stress è correlato alla depressione risale almeno a “Anatomy of Melancholy” di Burton (Burton, 1621), una comprensione moderna che la relazione tra stress e depressione è fondata sui sistemi corporei e sulla biologia molecolare è più recente.

Il sistema predominante associato alle risposte endocrine allo stress è l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), che si basa su una cascata di ormoni che alla fine preparano il corpo alle risposte adattative allo stress. Le informazioni sulla minaccia codificate in altre aree del cervello segnalano all’ipotalamo di rilasciare l’ormone di rilascio della corticotropina (CRH), che segnala alla ghiandola pituitaria di rilasciare l’ormone adrenocorticotropo (ACTH). 

L’ACTH quindi viaggia attraverso il flusso sanguigno fino alla corteccia surrenale delle ghiandole surrenali, che viene quindi sollecitata a produrre e rilasciare l’ormone dello stress cortisolo negli esseri umani (Tafet e Nemeroff, 2016).

I primi studi di questo sistema in relazione alla depressione hanno fatto uso del test di soppressione del desametasone (DST). Nel DST, la somministrazione del glucocorticoide sintetico desametasone crea tipicamente un feedback negativo per l’asse HPA e ridurrà la produzione di cortisolo il giorno successivo. 

La ricerca ha scoperto che gli individui depressi hanno spesso una risposta smussata all’ora legale, risultando funzionalmente in una diminuzione meno robusta della secrezione di cortisolo. (Lesch e Rupprecht, 1989; Rupprecht e Lesch, 1989). Questa risposta è tornata spesso alla normalità, dopo il successo del trattamento della depressione (Murphy, 1991).

Successivamente, gli anni ’90 vedranno un’esplosione della ricerca sulle dinamiche dello stress psicosociale, in parte dovuta allo sviluppo del Trier Social Stress Test (TSST), un fattore di stress basato sul parlare in pubblico (Kirschbaum et al., 1993). Lo stress psicosociale era legato all’attività dell’asse HPA e, in alcuni casi, anche alla depressione (Foley e Kirschbaum, 2010).

Un recente studio che confronta la risposta al cortisolo al TSST tra donne con depressione, disturbo di panico, disturbo da stress post-traumatico (PTSD) e controlli tipici ha scoperto che la depressione ha mostrato una risposta al cortisolo molto più alta rispetto alle altre diagnosi, ma inferiore ai controlli (Wichmann et al. ., 2017). Tuttavia, lavori recenti hanno dimostrato che potrebbero esserci differenze di genere nei cambiamenti indotti dalla depressione nell’attività dell’asse HPA.

Un esperimento di coppie eterosessuali che discutevano di un conflitto relazionale irrisolto tra loro in un ambiente di laboratorio ha mostrato differenze di genere distinte relative agli attuali sintomi depressivi (Powers et al., 2016). Le donne hanno sperimentato l’ipoattivazione della risposta del cortisolo allo stress, inclusi livelli di cortisolo attenuati in generale insieme a una ridotta reattività e una curva di recupero più piatta. Gli uomini, d’altra parte, hanno presentato iperattivazione, inclusi livelli elevati di attività dell’asse HPA, durante il conflitto di laboratorio.

Differenze nell’attività dell’asse HPA correlata alla depressione possono anche verificarsi in risposta a diversi sottotipi di depressione, come la depressione malinconica tipica, la depressione ansiosa (definita come avere anche ansia subsindromica o un disturbo d’ansia diagnosticato) e la depressione atipica, che è spesso caratterizzata da aumento della reattività dell’umore (Fischer et al., 2017; Ionescu et al., 2013; ten Have et al., 2016). Un recente esame della letteratura sui sottotipi di depressione parla dell’alto livello di eterogeneità quando si tratta di misure dell’asse HPA nella depressione (Juruena et al., 2018).

Forse il divario più saliente risiede nella risposta al DST, con la maggior parte dei pazienti con depressione melanconica che mostrano un’elevata non soppressione e i pazienti con depressione atipica che mostrano un profilo più coerente con la soppressione. Altre misure, come i livelli basali di cortisolo o ACTH, hanno mostrato una grande variabilità da individuo a individuo.

Ciò è coerente con la letteratura, che spesso trova un’attività dell’asse HPA sostenuta ed elevata tramite una maggiore concentrazione basale di cortisolo plasmatico sia al minimo che al picco circadiano, aumento dell’ampiezza degli impulsi di cortisolo nel contesto delle fluttuazioni circadiane, aumento del cortisolo libero urinario nelle 24 ore e persino aumento delle dimensioni delle ghiandole surrenali; tuttavia, gli studi mostrano spesso una maggiore variazione e un numero elevato di individui con modelli molto diversi di attività dell’asse HPA (Jacobson, 2014).

Questa eterogeneità può anche essere dovuta all’interazione della depressione con lo stress e il trauma. Mentre l’aumento dello stress porta tipicamente a un’elevata secrezione di cortisolo, lo stress in corso e i traumi gravi sono tipicamente associati all’opposto, l’ipocortisolismo (Heim et al., 2000). 

Questo è tipico dei disturbi legati allo stress, come il PTSD, che presenta frequentemente una diminuzione del cortisolo circolante e un’ipersoppressione in risposta al DST ed è stato persino incorporato nello sviluppo di modelli murini di PTSD (Reber et al., 2016a; Yehuda e Seckl , 2011; Yehuda et al., 1993).

È interessante notare che la depressione nel contesto di una storia traumatica, sebbene non necessariamente una diagnosi di PTSD, è associata a una risposta di ipersoppressione al DST (Savic et al., 2012; Yehuda et al., 2004). Circa la metà delle persone con una diagnosi di disturbo da stress post-traumatico soddisfa anche i criteri per la depressione maggiore, il che potrebbe spiegare alcune delle variazioni nell’attività dell’asse HPA tra gli individui depressi (Flory e Yehuda, 2015).

Gli studi di neuroscienza e genetica supportano queste scoperte a livello di sistema e in particolare legano insieme il sistema nervoso centrale e quello endocrino. I polimorfismi genici nell’asse HPA sono associati ad un’aumentata reattività dell’amigdala, che è un collegamento proposto tra avversità nei primi anni di vita, reattività allo stress e depressione (Iorio et al., 2017). Uno studio ha scoperto che il funzionamento dell’asse HPA agisce come mediatore tra alcune varianti geniche del trasportatore della serotonina e lo sviluppo di MDD, collegando la neurotrasmissione con l’attività endocrina (Ancelin et al., 2017).

Lavori recenti hanno proposto che livelli elevati di cortisolo nella MDD diminuiscano il volume dell’ippocampo interferendo con la neurogenesi e che questi cambiamenti possano essere eziologici per i sintomi depressivi (Boku et al., 2018). Infine, i cambiamenti epigenetici in risposta allo stress prolungato sono stati collegati alla depressione. 

In particolare, lo stress elevato, in particolare in risposta alle avversità della prima infanzia, porta a cambiamenti epigenetici che alterano l’espressione e la funzione del recettore dei glucocorticoidi (GR), con conseguente attività dell’asse HPA prolungata e disregolata spesso associata alla depressione (Farrell e O’Keane, 2016). ).

Nel complesso, è stato riscontrato che un sorprendente 40-60% di individui depressi ha un asse HPA disregolato in una certa misura, che può anche essere accompagnato da anomalie in altri rami del sistema endocrino, incluso l’ipotalamo-ipofisi-tiroide (HPT) , e gli assi ipotalamo-ipofisi-gonadi (HPG) (Howland, 2010). Ciò rende il sistema endocrino un bersaglio allettante per l’intervento farmacologico nel contesto della depressione.

Pur mostrando promesse teoriche, la ricerca iniziata negli anni ’90 che ha esplorato l’antagonismo del recettore 1 CRH è stata ampiamente ridimensionata in risposta alla scarsa sicurezza ed efficacia dei candidati iniziali, insieme all’interazione imprevista di antagonisti con altri recettori, incluso il recettore CRH 2 (Spierling e Zorrilla, 2017). In alternativa, nel contesto della depressione sono stati esplorati anche gli antagonisti del recettore dei glucocorticoidi, principalmente il mifepristone (Howland, 2013).

Forse il maggior lavoro è stato svolto nella sindrome di Cushing, un disturbo che provoca un aumento del cortisolo circolante che ha una comorbidità con ansia e depressione che può raggiungere l’81% (Pivonello et al., 2015). Il mifepristone è tipicamente prescritto per gestire la sindrome di Cushing (Nieman et al., 1985); tuttavia, in genere non allevia i sintomi depressivi, che spesso persistono a lungo dopo il trattamento (Pivonello et al., 2015).

Quando il mifepristone è stato utilizzato nel contesto dei disturbi dell’umore in individui con sindrome non di Cushing, gli studi hanno trovato miglioramenti cognitivi ma in genere nessun cambiamento correlato dell’umore (Roat-Shumway et al., 2018; Young et al., 2004). Tuttavia, mentre la manipolazione farmacologica diretta del sistema endocrino non ha rivelato trattamenti promettenti, molti trattamenti per la depressione aiutano a regolare indirettamente la funzione endocrina, dagli psicofarmaci (Manthey et al., 2011) alla meditazione (Cahn et al., 2017).

Depressione e sistema immunitario

Parallelamente e spesso di concerto con il sistema nervoso centrale ed endocrino, si è scoperto che il sistema immunitario gioca un ruolo importante anche nella depressione. L’articolo seminale di Maier e Watkins, “Cytokines per gli psicologi” (Maier e Watkins, 1998) è stata una prima integrazione di infiammazione e umore che ha preveduto il corso del campo negli ultimi due decenni. Gli autori hanno delineato le linee di comunicazione bidirezionali tra il sistema immunitario e il cervello, mediate da una varietà di molecole infiammatorie, note come citochine, rilasciate dalle cellule immunitarie sia a livello centrale che periferico.

Come prova, hanno citato l’espressione di citochine proinfiammatorie in tutto il sistema nervoso centrale e i potenti effetti che la malattia ha sull’umore in generale (Maier e Watkins, 1998). Tuttavia, per raggiungere i recettori di segnalazione sui neuroni e sulle cellule gliali, le citochine dovrebbero attraversare la barriera emato-encefalica (BBB), la barriera altamente selettiva e semipermeabile che separa il sistema vascolare dal sistema nervoso centrale.

A causa delle dimensioni delle citochine, inizialmente si presumeva che il trasporto attraverso la BEE sarebbe stato raro, e quindi le prime ricerche si sono concentrate su altri percorsi, identificando il nervo vago come mezzo per trasmettere segnali di infiammazione periferica al sistema nervoso centrale (Konsman et al., 2000). 

Tuttavia, recenti ricerche hanno identificato i meccanismi attraverso i quali le citochine possono attraversare la BBB. Molecole di trasporto distinte presenti in determinate posizioni lungo la BEE possono trasportare attivamente citochine immunomodulanti chiave come l’interleuchina (IL)-1β, IL-6 e il fattore di necrosi tumorale (TNF) attraverso questa barriera selettivamente permeabile (Banks, 2005; Banks et al. ., 1995). Inoltre, l’infiammazione può interrompere la BBB, rendendola più permeabile alle molecole immunitarie circolanti (Varatharaj e Galea, 2016).

Questi segnali di citochine sono stati collegati a un modello di attività noto collettivamente come “comportamento di malattia”. Includono umore depresso, letargia, diminuzione dell’appetito, maggiore sensibilità al dolore, difficoltà di concentrazione e malessere: tutti segni distintivi di MDD. 

Questi cambiamenti comportamentali, insieme alla febbre e molti altri cambiamenti fisiologici, sono strategie adattative che si sono evolute per combattere le infezioni e sono stati direttamente collegati alla segnalazione delle citochine (Dantzer, 2001; Konsman et al., 2002). È interessante notare che i segnali delle citochine associati a una risposta proinfiammatoria e ai conseguenti comportamenti di malattia possono essere innescati dallo stress, compresi i fattori di stress psicosociale (Miller et al., 2002).

Da un punto di vista evolutivo, lo stress è stato tipicamente associato al rischio di lesioni fisiche e infezioni. L’attivazione di una risposta immunitaria preventiva, inclusi comportamenti che aumentano le possibilità di guarigione e recupero, ha massimizzato la sopravvivenza della razza umana (Raison et al., 2006).

Nella vita moderna, tuttavia, questi vantaggi evolutivi del passato hanno creato un problema presente molto reale (Miller e Raison, 2016). I sintomi depressivi si allineano strettamente con i comportamenti di malattia immunomediati e sono state generate ipotesi per unificare la nostra comprensione dei due. 

Ad esempio, l’ipotesi Pathogen Host Defense (PATHOS-D) presentata da Raison e Miller delinea che anche sintomi come ipertermia, comportamento di conservazione/astinenza, ipervigilanza e anoressia, tutti associati alla depressione, hanno avuto un ruolo nella sopravvivenza dei nostri antenati. durante la difesa da agenti patogeni (Raison e Miller, 2013).

Quando si misurano le citochine circolanti, gli individui con depressione hanno spesso un’elevata IL-1β IL-6, TNF, IL-10, IL-12 circolante, con livelli ridotti di interferone gamma (IFNγ) e IL-4 (Goldsmith et al., 2016) . I fattori di stress psicosociali di laboratorio tendono a suscitare livelli elevati di IL-6 e CRP in risposta allo stress rispetto agli individui senza depressione (Irwin e Miller, 2007). Tuttavia, come per i profili endocrini nella depressione, c’è una grande variazione all’interno dei campioni misurati.

Supportando la relazione tra infiammazione e depressione, molti trattamenti attuali per la MDD hanno proprietà antinfiammatorie. Alcuni antidepressivi riducono la produzione endogena di citochine proinfiammatorie e possono persino modificare la reattività immunitaria nel sistema nervoso centrale (Capuron et al., 2002; Gałecki et al., 2018; Nazimek et al., 2017). 

Uno studio recente ha scoperto che gli individui depressi trattati farmacologicamente o con psicoterapia per quattro settimane hanno entrambi sperimentato una riduzione delle citochine proinfiammatorie; tuttavia, gli individui resistenti al trattamento hanno mantenuto elevati livelli di citochine, suggerendo che la depressione resistente al trattamento può essere correlata a una risposta alterata ai segnali infiammatori (Syed et al., 2018).

Guardare la depressione attraverso la lente dell’infiammazione ha aperto la possibilità di utilizzare una nuova generazione di composti antinfiammatori per aumentare le terapie attuali, inclusi gli inibitori delle citochine, i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), le statine e persino gli antiepilettici. Andrade, 2014; Cowen, 2017; Raison e Miller, 2011; Shariq et al., 2018). Tuttavia, mentre il futuro delle nuove terapie immunitarie per la MDD è molto promettente, la natura complessa della comunicazione immunitaria e la presentazione eterogenea della depressione stessa hanno giustificato cautela, soprattutto perché i trattamenti antinfiammatori non possono avere alcun effetto o addirittura esacerbare i sintomi depressivi in ​​alcuni individui. (Köhler et al., 2014; Raison et al., 2013b).

Il progresso della comprensione moderna e del trattamento della depressione richiede una visione olistica dell’individuo per identificare e indirizzare in modo univoco i trattamenti che tengano conto dei molti sistemi corporei coinvolti. Negli ultimi 15 anni, un nuovo giocatore è entrato nel campo della depressione. Interagisce con il sistema endocrino, immunitario e nervoso centrale del corpo umano, influenzando l’umore e il comportamento da una posizione all’interno del corpo, ma separata in modo univoco da esso. Questa nuova edizione per la nostra comprensione della depressione è il microbioma intestinale umano.

Definire il microbioma

Un microbioma, in generale, si riferisce a una popolazione collettiva di microbi commensali che vivono in simbiosi con un organismo multicellulare (Turnbaugh et al., 2007). Mentre l’uso iniziale del termine “microbioma” si riferiva ai genomi collettivi di questi microbi e l’uso iniziale del termine “microbiota” si riferiva ai microrganismi stessi, le due parole da allora sono diventate abbastanza intercambiabili, con microbioma spesso usato come un catchall per entrambi (Ursell et al., 2012).

Per chiarezza, questo documento seguirà generalmente la convenzione originale, riferendosi ai microbi come microbiota, con l’eccezione di descrivere il microbioma a livello di organismo o in sistemi integrati, come le interazioni immuno-microbioma o l’asse microbioma-intestino-cervello .

I microbiomi esistono sul pianeta Terra da oltre un miliardo di anni e sono presenti a tutti i livelli della vita multicellulare, dalle piante agli invertebrati e ai vertebrati (Berg et al., 2016; Ley et al., 2008). I ceppi di Helicobacter pylori associati allo stomaco possono anche essere usati per tracciare i modelli di migrazione e l’evoluzione umana (Ley et al., 2008).

L’interesse per il microbioma intestinale umano e il suo rapporto con la salute può essere fatto risalire ai primi anni del 1900, quando le autorità sostenevano l’ingestione di alcuni batteri produttori di acido lattico come cura per l'”autointossicazione” o il processo mediante il quale le tossine derivate dall’intestino influenzare negativamente la salute sistemica (Bested et al., 2013b).

Tuttavia, l’interesse per il microbioma e la sua relazione con il cervello è in gran parte diminuito e, sebbene una teoria della depressione correlata al tratto gastrointestinale sia stata sviluppata quasi 90 anni fa all’inizio del XX secolo, è stata “spazzata nella pattumiera della storia” (Bowe e Logan , 2011; Kligman, 2002; Stokes e Pillsbury, 1930). Un’ondata di identificazione dei potenziali usi dei probiotici a livello terapeutico ha contribuito a riportare il microbioma e la sua connessione al cervello a fuoco, culminando forse nell’avvio del Progetto Microbioma Umano (HMP) (Bested et al., 2013a; Turnbaugh et al. , 2007).

La missione dell’HMP era quella di caratterizzare la natura del microbioma umano, comprendendone la distribuzione e l’evoluzione in modo da favorire la nostra comprensione della salute e delle malattie umane (Turnbaugh et al., 2007). Mentre gli sforzi di ricerca si sono concentrati prevalentemente sugli abitanti batterici del tratto gastrointestinale, in parte a causa della relativa facilità nello studio dei batteri, il microbioma umano è costituito anche da flora fungina (il micobioma) e virus (il viroma o fageoma per l’infezione batterica virus), che stanno ricevendo una crescente attenzione (Enaud et al., 2018; Mukhopadhya et al., 2019). Le alterazioni dell’equilibrio fungino intestinale sono state associate a disturbi gastrointestinali, cambiamenti nella cognizione e alterato funzionamento immunitario ed endocrino (Enaud et al., 2018).

I virus che compongono il viroma umano sono stati collegati alla sindrome da stanchezza cronica, al diabete di tipo 2 e, potenzialmente, ai disturbi dell’umore (Ma et al., 2018; Newberry et al., 2018; Prusty et al., 2018). Il microbiota virale specifico, in particolare i fagi, è stato persino collegato a esiti clinici positivi nel trattamento delle infezioni da Clostridium difficile tramite trapianto di microbiota fecale, una tecnica discussa più avanti (Broecker et al., 2016; Zuo et al., 2018).

Le prospettive di una maggiore incorporazione del micobioma e del viroma nello studio moderno del microbioma sono molto promettenti. Tuttavia, poiché ci sono pochi studi relativi alla depressione in questi domini, i residenti batterici del microbioma intestinale umano saranno l’obiettivo principale.

Lo studio del microbioma intestinale nell’uomo comporta tipicamente l’analisi fecale, sebbene ciò non sia senza limitazioni, poiché i campioni fecali sono spesso più rappresentativi del microbiota che abitano segmenti specifici del lume del colon e non riflettono la complessa diversità della mucosa intestinale e di altri segmenti di l’intestino (Parthasarathy et al., 2016; Sartor, 2015).

I primi sforzi per la caratterizzazione della composizione del microbioma erano basati sulla coltura, ma questi metodi mancavano di specificità, poiché molti ceppi di microbiota non crescono in coltura (Turnbaugh et al., 2007) e hanno lasciato il posto a tecniche genomiche che hanno consentito un’identificazione più specifica di un numero maggiore di specie di microbiota intestinale che mai (Knight et al., 2018).

I recenti metodi genomici della prima ondata si sono concentrati sulla sequenza del gene dell’RNA ribosomiale 16S (rRNA), un gene meno suscettibile al trasferimento orizzontale o al trasferimento di informazioni genetiche tra un microbo e altri microbi, o tra un microbo e il suo ospite multicellulare. Il sequenziamento del gene rRNA 16S ha consentito l’identificazione della divergenza tra le specie del microbiota e quindi una mappatura filogenetica dettagliata del microbioma intestinale (Zaneveld et al., 2010).

Più di recente, tecniche di sequenziamento shotgun massicciamente parallele hanno consentito il sequenziamento di ampie regioni del genoma del microbiota, non solo del componente del gene 16S rRNA. Ciò consente non solo una maggiore specificità nell’identificazione dei ceppi, ma anche la mappatura di particolari geni di interesse (Ranjan et al., 2016). I modelli di variazione all’interno del microbioma sono tipicamente misurati tramite la diversità alfa e beta.

Le misurazioni della diversità alfa sono all’interno di un singolo individuo o campione e includono la ricchezza di specie (cioè quante specie sono presenti?), ad esempio, misurate dal numero di diverse unità tassonomiche operative (OTU) utilizzando le OTU osservate, nonché l’uniformità delle specie ( cioè, quanto sono equamente rappresentate le diverse specie?), utilizzando misure che includono l’indice di Shannon e la diversità filogenetica di Faith.

La diversità beta, d’altra parte, confronta individui o campioni tra loro e misura quanto siano diversi l’uno dall’altro. Le misure quantitative della diversità beta includono la dissimilarità di Bray-Curtis e UniFrac ponderato, mentre le misure qualitative includono la distanza di Jaccard e UniFrac non ponderato (Knight et al., 2018).

Le moderne tecniche di sequenziamento hanno identificato oltre 1000 specie batteriche uniche che compongono il microbioma umano, per lo più dominate dai due phyla Bacteriodetes e Firmicutes (Lloyd-Price et al., 2016). C’è un’incredibile variazione nella composizione del microbioma non solo tra individui, ma anche tra habitat corporei sulla stessa persona (Ding e Schloss, 2014; Huttenhower et al., 2012).

Questa comprensione più profonda della variazione del microbioma tra gli individui, così come all’interno di una singola persona nel tempo, ha sfidato l’idea di cosa significhi avere un microbioma sano rispetto a uno che è malsano e squilibrato, storicamente indicato come “disbiosi”. ” (Falony et al., 2016; Lloyd-Price et al., 2016)

Anche gli sforzi per identificare “enterotipi” distinti in cui si inserisce la maggior parte dei microbiomi si sono dimostrati più complessi di quanto inizialmente ipotizzato, spingendo l’idea che la composizione del microbioma possa esistere più su un continuum (Arumugam et al., 2011; Bäckhed et al., 2012) . Ciò ha portato a una visione della disbiosi fondata sulla salute individuale, non come uno standard con cui confrontare tutti i microbiomi (Petersen e Round, 2014).

Inoltre, un crescente interesse per le letture funzionali dell’attività del microbioma, ad esempio attraverso la metabolomica, ha introdotto il concetto che un microbioma sano può dipendere anche dalle vie metaboliche attive a cui partecipa il microbiota (Ursell et al., 2014). Questa comprensione sfumata della composizione e della salute del microbioma ha consentito connessioni più sfumate con la salute e il comportamento umani, comprese le connessioni tra il microbioma e la depressione (Fond et al., 2015).

L’asse microbioma-intestino-cervello e la depressione: un’autostrada bidirezionale

Gli approcci moderni per comprendere la relazione tra microbioma e salute mentale considerano tipicamente la comunicazione cervello-intestino come un’autostrada informativa bidirezionale indicata come una variante dell'”asse microbioma-intestino-cervello” (diversi esempi: Cryan e O’Mahony, 2011; Dinan e Cryan, 2017a; Kelly et al., 2016b; Petra et al., 2015). L’accento è posto sulla natura bidirezionale della comunicazione.

In una direzione, il sistema nervoso centrale invia segnali all’ambiente intestinale, che modulano la composizione e la funzione del microbiota. Nella direzione opposta, il microbiota si interfaccia con i componenti del sistema nervoso periferico che trasmettono direttamente i segnali al sistema nervoso centrale, come il nervo vago che innerva il tronco cerebrale o le fibre afferenti che viaggiano nei fasci di nervi simpatici e innervano il midollo spinale, oppure indirettamente, come attraverso la moderazione da parte del sistema nervoso enterico (ENS; la rete di neuroni a maglie che governano il funzionamento gastrointestinale; Furness, 2006).

L’evidenza suggerisce che il microbioma può anche segnalare al sistema nervoso centrale attraverso metaboliti neuroattivi nel flusso sanguigno (Martin et al., 2018). Tuttavia, quando si considerano le implicazioni psichiatriche del microbioma, i componenti neurali dell’asse cervello-intestino non sono gli unici percorsi bidirezionali coinvolti. Il sistema immunitario della mucosa in particolare (così come le componenti immunitarie sia periferiche che centrali) è in costante comunicazione con il microbiota intestinale, sia in senso infiammatorio che immunoregolatorio (Powell et al., 2017).

Infine, anche il sistema endocrino comunica in modo bidirezionale con il microbiota intestinale, principalmente attraverso l’asse HPA (Farzi et al., 2018) ma anche attraverso ormoni sessuali, come androgeni ed estrogeni (Vemuri et al., 2018), e altri ormoni sistemi (Cussotto et al., 2018). In effetti, questi quattro sistemi (sistema neurale, immunitario, endocrino e microbioma) sono tutti altamente interconnessi in un’intricata danza che colpisce non solo la depressione, ma il comportamento più in generale (vedi Fig. 1).

La ricerca sta solo iniziando a scalfire la superficie di queste interrelazioni. La seguente recensione esplora ciascuno dei percorsi bidirezionali sopra elencati e lo stato attuale della letteratura nella ricerca sui roditori e sul microbioma umano. Gli studi preclinici sono elencati nella Tabella 1 per riferimento e visualizzati graficamente in Fig. 2, mentre gli studi clinici sono elencati nella Tabella 2 per riferimento e visualizzati graficamente in Fig. 3.

collegamento di riferimento: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0969996119302463


Ulteriori informazioni:  Bruce R. Stevens et al, Ipertensione depressiva: un endotipo umano proposto di disbiosi del microbioma cervello/intestino,  American Heart Journal  (2021). DOI: 10.1016/j.ahj.2021.05.002

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