Fin dai primi giorni della pandemia di COVID-19 , ci sono state domande su come se la sarebbero cavata le persone in trattamento attivo del cancro se fossero state infettate da SARS-CoV-2.
Le preoccupazioni erano dovute, in gran parte, agli effetti che il cancro e le sue cure possono avere sul sistema immunitario. Ora che i vaccini COVID-19 sono ampiamente disponibili , le preoccupazioni si sono spostate sulla sicurezza e sull’efficacia della vaccinazione in questa popolazione potenzialmente vulnerabile. Uno studio pubblicato il 5 giugno sulla rivista Cancer Cell mira a placare queste paure.
In una revisione di 200 pazienti con un ampio spettro di diagnosi di cancro, i ricercatori del Montefiore Health System e dell’Albert Einstein College of Medicine nel Bronx, NY, hanno scoperto che dopo la vaccinazione completa, il 94% dei pazienti ha mostrato complessivamente la sieroconversione, che è stata determinata dal presenza di anticorpi contro la proteina spike SARS-CoV-2.
I tassi di risposta erano molto alti tra i pazienti con tumori solidi ed erano inferiori nelle persone con determinati tumori del sangue, ma anche la maggior parte di quei pazienti ha sviluppato una risposta immunitaria.
“Studi dall’inizio della pandemia hanno scoperto che i pazienti affetti da cancro che contraggono COVID-19 hanno tassi più elevati di morbilità e mortalità rispetto alla popolazione generale”, afferma il coautore senior Amit Verma, direttore della Divisione di Emato-Oncologia a Montefiore e professore di medicina e di biologia dello sviluppo e molecolare presso Einstein, e direttore associato, scienza traslazionale, Albert Einstein Cancer Center. “Abbiamo davvero bisogno di sforzi per proteggere questi pazienti vulnerabili dall’infezione.
Questo studio dovrebbe aiutare le persone a sentirsi rassicurate sul fatto che questi vaccini funzionano molto bene, anche in coloro che ricevono chemioterapia o immunoterapia».
“Questo studio conferma che non è necessario che i pazienti attendano la vaccinazione fino a quando non terminano la chemioterapia o l’immunoterapia”, afferma il coautore senior Balazs Halmos, direttore del Programma multidisciplinare di oncologia toracica a Montefiore, professore di medicina all’Albert Einstein College of Medicina e membro dell’Albert Einstein Cancer Center (AECC).
“Gli effetti collaterali della vaccinazione osservati in queste popolazioni non erano sostanzialmente peggiori rispetto ad altri gruppi. Nessun paziente è dovuto andare al pronto soccorso o essere ricoverato in ospedale a causa degli effetti collaterali dei vaccini”.
Questo studio è stato il più grande del suo genere per esaminare i tassi di sieroconversione nei pazienti oncologici che sono stati completamente vaccinati. Studi precedenti hanno esaminato popolazioni molto più piccole o hanno analizzato i livelli di anticorpi dopo solo la prima dose di vaccini a due dosi.
Nei test sul siero per cercare i livelli di IgG dopo la vaccinazione, i ricercatori hanno scoperto che tra i pazienti con tumori solidi, il 98% mostrava sieroconversione. Tra i pazienti con tumori ematologici, il tasso di sieroconversione era dell’85%.
I pazienti che hanno ricevuto alcuni trattamenti sono andati peggio di altri. Coloro che ricevevano terapie per i tumori del sangue che agiscono uccidendo le cellule B (come il rituximab o le terapie CAR T) avevano tassi di sieroconversione del 70%. Per coloro che avevano avuto di recente trapianti di midollo osseo o di cellule staminali, il tasso era del 74%. Ma quei tassi erano ancora molto più alti del previsto, dicono i ricercatori.
“Sebbene coloro che hanno ricevuto trattamenti che colpiscono le cellule B non abbiano fatto altrettanto, i pazienti con tumori del sangue che colpiscono le cellule mieloidi piuttosto che le cellule linfoidi hanno avuto una risposta abbastanza buona per quanto riguarda la sieropositività”, afferma il primo autore Astha Thakkar, un ematologo di Montefiore collega oncologico. “Questo include le persone con leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplastica”.
I ricercatori affermano che uno dei motivi per cui i loro dati sono così significativi è che includono pazienti che avevano una vasta gamma di tumori e che erano sottoposti a una serie di trattamenti diversi. “Anche i pazienti stessi erano diversi ed erano rappresentativi dei pazienti che trattiamo nel Bronx”, afferma Halmos. “Circa un terzo erano neri e il 40% erano ispanici”.
A meno di un anno dall’inizio della pandemia di COVID-19, dieci vaccini contro SARS-CoV-2 sono stati approvati per un uso almeno limitato, con oltre sessanta altri in studi clinici. Questo rapido risultato ha generato entusiasmo e arriva in un momento di grande bisogno, poiché il numero di casi COVID-19 in tutto il mondo continua ad aumentare rapidamente.
Due vaccini sono attualmente approvati per l’uso completo, entrambi basati su piattaforme mRNA e nanotecnologia lipidica, una storia di successo della tecnologia mRNA 20 anni di lavoro. Per i pazienti con cancro, sorgono interrogativi sulla sicurezza e l’efficacia di questi vaccini nel contesto delle alterazioni immunitarie generate dalla loro malignità e/o dalle terapie.
Riassumiamo i dati attuali sui principali candidati al vaccino COVID-19 e sulla vaccinazione dei pazienti sottoposti a trattamenti antitumorali immunomodulatori. La maggior parte delle attuali terapie antitumorali non dovrebbe impedire la generazione di un’immunità protettiva. Chiediamo ulteriori ricerche in questo settore e raccomandiamo che la maggior parte dei pazienti con cancro riceva le vaccinazioni COVID quando possibile.
Implicazioni per i pazienti con cancro
I pazienti con cancro sono a maggior rischio di malattie gravi da COVID-19 [15, 48–51]. In uno studio su 73 milioni di pazienti negli Stati Uniti, di cui 273.000 con diagnosi di cancro nell’ultimo anno e 16.570 con diagnosi di COVID-19, i pazienti con cancro hanno avuto un aumento significativo delle probabilità di infezione da COVID-19 (odds ratio aggiustato (aOR ) di 7; [52]).
Le probabilità di infezione erano più alte per i pazienti con leucemia di recente diagnosi (aOR 12,2), linfoma non-Hodgkin (aOR 8,5) e cancro del polmone (aOR 7,7). La mortalità è più alta anche nei pazienti con cancro che sviluppano COVID-19: i pazienti con cancro e COVID-19 hanno un rischio maggiore di mortalità (14,9%) rispetto ai pazienti con COVID-19 senza cancro (5,3%) e pazienti con cancro senza COVID- 19 (4,0%) [52]. Per i pazienti a cui è stata diagnosticata una neoplasia ematologica negli ultimi 5 anni, l’aumento del rischio di morte è stato stimato di almeno 2,5 volte e per altri tumori di almeno 1,2 volte [48].
A causa della maggiore vulnerabilità dei pazienti con cancro alle infezioni e alla mortalità da COVID-19, c’è un urgente interesse a vaccinare rapidamente questa popolazione. Le considerazioni sulla sicurezza e sull’efficacia previste differiscono a seconda della terapia in base ai loro meccanismi generali e alle alterazioni immunitarie associate.
Considerazioni per i pazienti trattati con chemioterapie citotossiche
Le chemioterapie citotossiche interferiscono con la replicazione, la sintesi e la progressione del ciclo cellulare del DNA. I linfociti proliferano rapidamente come parte dell’attivazione e quindi vengono soppressi da queste terapie [53]. Tuttavia, la soppressione non è completa e le risposte immunitarie possono comunque essere suscitate alla vaccinazione durante la chemioterapia citotossica. I pazienti con leucemia linfoblastica acuta, in cui il sistema immunitario è direttamente influenzato dalla malattia e dal trattamento, possono ancora generare risposte immunitarie dopo la vaccinazione, che vanno dal 10 e 27% dei pazienti immunizzati con vaccini contro l’epatite B e la subunità meningococcica, rispettivamente, a 100 % di pazienti immunizzati con vaccini contro la difterite e il tossoide tetanico [54-56].
Negli studi sulle risposte al vaccino antinfluenzale inattivato annuale in pazienti con cancro, il 10-42% dei pazienti con neoplasie ematologiche ha risposto a una dose di vaccino antinfluenzale [57-59], con risposte aggiuntive con una seconda dose [57, 58]. Risposte più elevate si osservano nei pazienti con tumori solidi in chemioterapia [60]: almeno il 78% nei pazienti con carcinoma polmonare [61] e l’81% dei pazienti con carcinoma mammario [59] sottoposti a regimi immunosoppressivi da lievi a moderatamente.
Quando somministrato tra i cicli di chemioterapia per il cancro del polmone o della mammella, i tempi relativi all’ultimo ciclo possono essere importanti, sebbene le stime del giorno ottimale varino [60, 62, 63]. La vaccinazione è stata ben tollerata in questi studi. Le linee guida della Infectious Diseases Society of America (IDSA) e della European Conference on Infections in Leukemia (ECIL) raccomandano la vaccinazione annuale con vaccino antinfluenzale inattivato, un’eccezione è durante la terapia intensiva (p. es., terapia di induzione e consolidamento per le leucemie acute) data la probabile scarsa risposta, ma considerato ragionevole data la natura stagionale dell’influenza [64, 65].
Anche la vaccinazione contro l’epatite B e contro lo pneumococco può essere raccomandata anche durante la chemioterapia [65, 66]. I titoli possono essere utili per valutare la necessità di rivaccinazione [64, 66]. Dosi più elevate o booster sono impiegati per migliorare l’immunogenicità nei confronti dei vaccini inattivati contro l’influenza, il polisaccaride pneumococcico e la subunità dell’epatite B [64-66]. Nel complesso, ad eccezione dei periodi di chemioterapia intensiva, si prevede che i pazienti sottoposti a chemioterapia generino risposte protettive con la vaccinazione COVID-19.
Considerazioni per i pazienti trattati con terapie mirate
Le terapie mirate includono inibitori del recettore tirosin-chinasi (TKI) come erlotinib, sunitinib e imatinib o anticorpi monoclonali come trastuzumab. Le terapie mirate non dovrebbero causare direttamente l’immunosoppressione come parte del loro meccanismo d’azione, ma possono avere effetti inibitori non intenzionali sulla funzione delle cellule che presentano l’antigene, sull’attivazione delle cellule T [67] e sulla segnalazione delle cellule B [68]. Tuttavia, i pazienti trattati con sunitinib o sorafenib sviluppano una sieroprotezione con il vaccino antinfluenzale paragonabile ai controlli sani [69].
Allo stesso modo, i pazienti con leucemia mieloide cronica (LMC) su TKI sviluppano sieroprotezione dopo il vaccino antinfluenzale a tassi ridotti ma ancora sostanziali intorno al 40% [68]. Non c’era nemmeno differenza nella sieroprotezione contro l’influenza quando si confrontavano i controlli con i pazienti con carcinoma mammario trattati con anticorpo monoclonale anti-HER2 trastuzumab [70].
Ibrutinib, un inibitore della tirosina chinasi di Bruton essenziale per la segnalazione del recettore delle cellule B, la maturazione e la sintesi delle immunoglobuline, non sorprende che comprometta le risposte, producendo sieroconversione solo nel 7-26% dei pazienti dopo la vaccinazione antinfluenzale [71, 72], sebbene il 75% dei pazienti su ibrutinib sono stati in grado di rispondere ai vaccini a subunità contro la varicella zoster [73].
Il gruppo ECIL raccomanda che i pazienti con LMC su TKI ricevano il vaccino antinfluenzale inattivato ogni anno e di essere vaccinati contro lo Streptococcus pneumoniae. Pertanto, è ragionevole aspettarsi che i pazienti trattati con terapie mirate genereranno risposte protettive con la vaccinazione COVID-19.
Considerazioni per i pazienti trattati con inibitori del checkpoint immunitario
Gli inibitori del checkpoint immunitario prendono di mira vie immunosoppressive come la proteina 1 della morte cellulare programmata (PD-1) e la proteina 4 associata ai linfociti T citotossici (CTLA-4) che sono sovraregolate nelle cellule T reattive al tumore, migliorando così le risposte immunitarie e l’anti- attività tumorale. Mentre i tumori come i tumori polmonari e le comorbilità come il fumo sono stati associati a una maggiore gravità delle infezioni da COVID-19 [50, 74, 75], i trattamenti concomitanti con inibitori del checkpoint immunitario per i pazienti con carcinoma polmonare non sono stati associati a infezioni o mortalità più gravi quando aggiustato per lo stato di fumatore [76].
Gli inibitori del checkpoint incorrono nel rischio di eventi avversi immuno-correlati (IRAE), con un tasso del 17-48% per qualsiasi grado e del 5-8% di grado grave, a seconda della terapia specifica [77]. Esiste una preoccupazione teorica che la vaccinazione possa stimolare una risposta immunitaria eccessiva e aumentare l’IRAE nei pazienti trattati attivamente con inibitori del checkpoint immunitario. Uno studio del 2018 su 23 pazienti con inibitori del checkpoint immunitario che hanno ricevuto il vaccino antinfluenzale ha riscontrato un alto tasso di IRAE (52%).
Tuttavia, successivi studi più ampi, inclusi tre con gruppi di confronto non vaccinati, non hanno mostrato frequenze più elevate di IRAE con la vaccinazione [78, 79]. Inoltre, gli inibitori del checkpoint immunitario sono considerati sicuri da usare in pazienti con infezioni croniche da HIV, epatite B ed epatite C, suggerendo che la stimolazione da parte degli antigeni virali è sicura anche nel contesto di un’infezione autentica [79].
Inoltre, la sieroprotezione indotta dal vaccino antinfluenzale generalmente non è sostanzialmente ridotta [78, 80]. Pertanto, ci aspettiamo che i pazienti in terapia con inibitori del checkpoint immunitario debbano dare risposte protettive con la vaccinazione COVID-19. Se l’IRAE aumenta dopo le vaccinazioni COVID-19 merita uno studio approfondito. Nel frattempo, dal punto di vista del trattamento del cancro, potrebbe essere sicuro ritardare il trattamento con inibitori del checkpoint immunitario in alcuni contesti [81].
Considerazioni per i pazienti trattati con terapie linfodepletive o plasmacellule
Le terapie per la deplezione dei linfociti e delle cellule plasmatiche comprendono anticorpi anti-CD20 utilizzati per il trattamento di neoplasie ematologiche e malattie autoimmuni, nonché anticorpi monoclonali anti-CD38 utilizzati nel trattamento del mieloma multiplo. I trattamenti anti-CD20 riducono le cellule B periferiche per almeno 4 mesi [82,83] e durante questo periodo alterano le risposte immunitarie alla vaccinazione, comprese quelle contro l’influenza, Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenza [84, 85]. Le cellule T possono anche essere ridotte come conseguenza del ridotto pool di cellule B presentanti l’antigene [84, 86].
L’immunoterapia cellulare adottiva mirata alle cellule B per il trattamento delle neoplasie ematologiche include le cellule CAR-T contro il CD19, che è espresso da quasi tutte le cellule B. La terapia anti-CD19 è l’esaurimento delle cellule B, con un’alta probabilità di sottomettere le risposte anticorpali alla vaccinazione e aumentare la suscettibilità alle malattie gravi da COVID-19. Ci sono pochi dati sull’immunogenicità e sulla sicurezza delle vaccinazioni dopo la terapia con cellule CAR-T mirate al CD19.
L’opinione degli esperti di un comitato del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) raccomanda che la vaccinazione debba essere ritardata di almeno 3 mesi dopo il trapianto di cellule ematopoietiche o la terapia cellulare [87]. Le plasmacellule precedentemente stabilite potrebbero non essere influenzate dalle terapie anti-CD19 a causa della loro mancanza di espressione di CD19, quindi le immunoglobuline sieriche specifiche del vaccino o del patogeno possono essere mantenute dopo il trattamento [88].
Le terapie anti-CD38 colpiscono le plasmacellule e quindi riducono anche le cellule B. L’attivazione delle cellule T può invece essere potenziata a causa dell’espressione di CD38 su popolazioni di cellule immunosoppressive [89]. Nei pazienti con mieloma multiplo trattati con daratumumab, la frequenza delle plasmacellule normali nei campioni di midollo osseo è ridotta così come i livelli di immunoglobuline policlonali.
Tuttavia, i livelli di IgG e l’induzione di titoli anticorpali protettivi erano intatti contro Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae B e influenza stagionale a una mediana di 2 mesi dopo il trattamento, presumibilmente a causa di un sottogruppo di plasmacellule che esprimono livelli ridotti di CD38 che sfuggono al trattamento [90] .
In pratica, si raccomanda di somministrare i vaccini almeno 6 mesi dopo la terapia anti-cellule B a causa della probabile inutilità [64, 66]. Nonostante le risposte ridotte previste, viene fatta un’eccezione per il vaccino antinfluenzale che viene somministrato annualmente, sebbene idealmente almeno 2 settimane prima delle chemioterapie linfodepletive [91]. I pazienti in terapia con cellule anti-B sono particolarmente a rischio di malattia grave e morte per COVID-19 e diffusione virale prolungata [92, 93], e quindi un’eccezione simile sarebbe ragionevole da applicare alla vaccinazione COVID-19.
Considerazioni per i pazienti trattati con radiazioni
La radioterapia è comunemente usata per i pazienti con neoplasie sia in ambito curativo che palliativo. Sebbene sia noto che le radiazioni che coinvolgono gran parte del corpo possono effettivamente avere un impatto sul midollo osseo, è raro che le radiazioni abbiano un impatto significativo sul sistema immunitario al punto che la vaccinazione non sarebbe raccomandata. La situazione principale in cui le radiazioni influiscono sulla generazione delle cellule immunitarie è in caso di irradiazione corporea totale (TBI) somministrata per la soppressione del midollo prima del trapianto di cellule staminali o altre situazioni rare in cui i pazienti ricevono irradiazione linfonodale totale o della colonna vertebrale. Pertanto, la maggior parte dei pazienti trattati con radiazioni dovrebbe generare risposte immunitarie protettive ai vaccini COVID-19.
collegamento di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7910769/
Maggiori informazioni: Astha Thakkar et al, Tassi di sieroconversione dopo la vaccinazione COVID-19 tra i pazienti con cancro, Cancer Cell (2021). DOI: 10.1016/j.ccell.2021.06.002
