L’esposizione al rinovirus, la causa più frequente del comune raffreddore, può proteggere dall’infezione del virus che causa il COVID-19, hanno scoperto i ricercatori di Yale.
In un nuovo studio, i ricercatori hanno scoperto che il comune virus respiratorio avvia l’attività dei geni stimolati dall’interferone, molecole di risposta precoce nel sistema immunitario che possono fermare la replicazione del virus SARS-CoV-2 all’interno dei tessuti delle vie aeree infettati dal virus. freddo.
L’attivazione di queste difese all’inizio del corso dell’infezione da COVID-19 promette di prevenire o curare l’infezione, ha affermato Ellen Foxman, assistente professore di medicina di laboratorio e immunobiologia presso la Yale School of Medicine e autrice senior dello studio. Un modo per farlo è trattare i pazienti con interferoni, una proteina del sistema immunitario disponibile anche come farmaco.
“Ma tutto dipende dai tempi”, ha detto Foxman.
I risultati sono stati pubblicati il 15 giugno sul Journal of Experimental Medicine.
Il lavoro precedente ha mostrato che nelle fasi successive di COVID-19, alti livelli di interferone sono correlati a malattie peggiori e possono alimentare risposte immunitarie iperattive. Ma recenti studi genetici mostrano che i geni stimolati dall’interferone possono anche essere protettivi nei casi di infezione da COVID-19.
Poiché studi precedenti del laboratorio di Foxman hanno dimostrato che i comuni virus del raffreddore possono proteggere dall’influenza, hanno deciso di studiare se i rinovirus avrebbero avuto lo stesso impatto benefico contro il virus COVID-19.
Per lo studio, il suo team ha infettato il tessuto delle vie aeree umane cresciuto in laboratorio con SARS-CoV-2 e ha scoperto che per i primi tre giorni, la carica virale nel tessuto è raddoppiata circa ogni sei ore. Tuttavia, la replicazione del virus COVID-19 è stata completamente interrotta nei tessuti che erano stati esposti al rinovirus.
Se le difese antivirali fossero bloccate, il SARS-CoV-2 potrebbe replicarsi nel tessuto delle vie aeree precedentemente esposto al rinovirus.
Le stesse difese hanno rallentato l’infezione da SARS-CoV-2 anche senza rinovirus, ma solo se la dose infettiva era bassa, suggerendo che la carica virale al momento dell’esposizione fa la differenza nel fatto che il corpo possa combattere efficacemente l’infezione.
I ricercatori hanno anche studiato campioni di tamponi nasali da pazienti diagnosticati vicino all’inizio dell’infezione. Hanno trovato prove di una rapida crescita di SARS-CoV-2 nei primi giorni di infezione, seguita dall’attivazione delle difese dell’organismo. Secondo le loro scoperte, il virus in genere aumentava rapidamente per i primi giorni di infezione, prima che le difese dell’ospite si attivassero, raddoppiando circa ogni sei ore come visto in laboratorio; in alcuni pazienti il virus è cresciuto anche più velocemente.
“Sembra esserci un punto debole virale all’inizio del COVID-19, durante il quale il virus si replica in modo esponenziale prima di innescare una forte risposta di difesa”, ha detto Foxman.
Il trattamento con interferone è promettente, ma potrebbe essere complicato, ha detto, perché sarebbe più efficace nei giorni immediatamente successivi all’infezione, quando molte persone non mostrano sintomi. In teoria, il trattamento con interferone potrebbe essere utilizzato a scopo profilattico nelle persone ad alto rischio che sono state a stretto contatto con altre persone a cui è stato diagnosticato il COVID-19. Sono in corso sperimentazioni sull’interferone nel COVID-19 e finora mostrano un possibile beneficio nelle prime fasi dell’infezione, ma non quando somministrato in seguito.
Questi risultati possono aiutare a spiegare perché nei periodi dell’anno in cui i raffreddori sono comuni, i tassi di infezione da altri virus come l’influenza tendono ad essere più bassi, ha detto Foxman.
Si teme che con l’allentamento delle misure di distanziamento sociale, i comuni virus del raffreddore e dell’influenza, che sono rimasti dormienti nell’ultimo anno, torneranno con maggiore forza. L’interferenza tra i virus respiratori potrebbe essere un fattore attenuante, creando un “limite superiore” al grado di co-circolazione dei virus respiratori, ha affermato.
“Ci sono interazioni nascoste tra i virus che non capiamo del tutto, e questi risultati sono un pezzo del puzzle che stiamo guardando solo ora”, ha detto Foxman.
Edward Jenner, era un chirurgo inglese, a cui è attribuita la creazione del primo vaccino, nel 1798, che è stato utilizzato per combattere il virus del vaiolo. Jenner ha impiegato il virus zoonotico del vaiolo bovino (come vaccino vivo). Usando l’osservazione che le lattaie erano in qualche modo protette dal vaiolo, ipotizzò che il pus delle vesciche della pelle della lattaia potesse essere usato come vaccino per inoculare altre persone, per proteggersi dal vaiolo.
La sua sperimentazione clinica di successo, su 23 pazienti, alla fine portò il parlamento inglese ad approvare la legge sulla vaccinazione nel 1840, rendendo la vaccinazione una nuova politica di salute pubblica. Il suo approccio è stato utilizzato in tutto il mondo e alla fine ha portato all’eradicazione del vaiolo da parte dell’OMS (Organizzazione mondiale della sanità) nel 1980, quasi 40 anni fa.
Cosa possiamo imparare oggi dalle osservazioni di Jenner che potrebbe essere utile per progettare un vaccino contro SARS-CoV-2? Esistono virus meno patogeni che potrebbero essere utilizzati come vaccino contro SARS-CoV-2? La risposta è probabilmente sì.
Ad esempio, ci sono quattro coronavirus umani noti per causare il comune raffreddore, vale a dire 229E, NL63, OC43 e HKU1, che portano a lievi infezioni delle vie respiratorie superiori (URI) [1-4]. Secondo il CDC, la loro via di trasmissione sembra essere simile a SARS-CoV-2, ma l’insorgenza dei sintomi è piuttosto lieve in confronto. https://www.cdc.gov/coronavirus/general-information.html
Tutti e cinque i virus contengono una glicoproteina virale spike (VSG), che è l’obiettivo principale dello sviluppo del vaccino SARS-CoV-2 in tutto il mondo.
Un’ipotesi interessante è che l’inoculazione con il comune coronavirus del raffreddore (229E, NL63, OC43 o HKU1) o, più probabilmente, una versione attenuata, potrebbe fornire immunità contro SARS-CoV-2. Se così fosse, allora potremmo già avere un vaccino naturale a portata di mano, che potrebbe essere presto implementato, pronto per l’uso.
Per iniziare a testare questa ipotesi, abbiamo recuperato le sequenze proteiche delle glicoproteine virali rilevanti da una varietà di database disponibili, come UniProt/FASTA, e abbiamo analizzato la somiglianza e l’identità della sequenza proteica condivisa utilizzando BLASTP.
La tabella 1 riassume i risultati di questa breve analisi.
Tabella 1
Identità della sequenza proteica delle glicoproteine virali spike di SARS-Cov-2 e dei comuni virus della corona fredda (229E, NL63, OC43 o HKU1).
| Comune raffreddore VSG | SARS-Cov-2 VSG |
| 229E | 27.78% |
| NL6 | 31.27% |
| OC43 | 37.65% |
| HKU1 | 36.66% |
Sulla base di questa semplice analisi, la glicoproteina virale spike del coronavirus OC43 sembra essere la più simile a quella di SARS-CoV-2, con quasi il 38% di identità e fino al 53% di somiglianza (Figura 1). In effetti, anche le glicoproteine virali spike del coronavirus OC43 e HKU1 sono abbastanza simili tra loro, condividendo il 64% di identità (Figura 2). Quindi, sia OC43 che HKU1 potrebbero essere buoni candidati per lo sviluppo di un potenziale vaccino contro SARS-CoV-2.
Allineamenti della sequenza proteica delle glicoproteine virali Spike (VSG) di SARS-CoV-2 e del relativo Coronavirus umano OC43. Le aree di omologia ad alta sequenza sono evidenziate a colori, che possono rappresentare epitopi potenzialmente condivisi per il riconoscimento immunitario. Generato utilizzando il programma online BLASTP, mediante analisi di sequenze a coppie.
Allineamenti della sequenza proteica delle glicoproteine virali Spike (VSG) da due coronavirus umani correlati, vale a dire OC43 e HKU1. Si noti l’elevata omologia tra OC43 e HKU1, con una somiglianza fino al 78%. Generato utilizzando il programma online BLASTP, mediante analisi di sequenze a coppie. Gli stessi epitopi potenzialmente condivisi, evidenziati a colori nella Figura 1, sono evidenziati anche qui, per confronto.
Esistono prove cliniche a supporto di queste affermazioni?
Tre recenti articoli pubblicati su Nature, Science and Cell hanno iniziato a esaminare l’esistenza dell’immunità cross-reattiva in una varietà di popolazioni di pazienti, in particolare pazienti infetti da SARS-CoV-2 (con COVID-19 franco o asintomatici) e non infetti pazienti. I risultati sono tutti abbastanza incoraggianti, dimostrando direttamente l’immunità cross-reattiva delle cellule T tra SARS-CoV-2 e i noti coronavirus umani freddi esistenti (229E, NL63, OC43 e HKU1) [5-7]. Uno dei documenti ha anche rilevato IgG sieriche cross-reattive.
Questi rapporti forniscono chiaramente prove cliniche allettanti per la fattibilità dell’uso di un coronavirus freddo umano, come OC43 o HKU1 attenuato, come potenziale vaccino per la prevenzione di COVID-19. Cosa suggerirebbe Edward Jenner, se vivesse oggi?.
Ulteriore supporto a questa idea è apparso di recente sulla stampa popolare ed è stato supportato dai dati del National Institutes of Health (NIH), perché esiste una significativa cross-reattività sierologica condivisa tra SARS-CoV-2, OC43 e HKU1 [8, 9 ].
Fortunatamente, due coronavirus vivi, OC43 e 229E, associati al comune raffreddore, sono effettivamente disponibili in commercio dall’American Type Culture Collection (ATCC), il che potrebbe facilitare notevolmente il loro potenziale utilizzo nello sviluppo di nuovi vaccini.
https://www.lgcstandards-atcc.org/products/all/VR-1558.aspx
https://www.lgcstandards-atcc.org/products/all/VR-740.aspx
Inoltre, i VSG di OC43 e HKU1, possono anche essere sufficienti per trasmettere l’immunità cross-reattiva, quando inseriti in modo ricombinante in un altro vettore virale non patogeno, specificamente progettato per immunizzazioni con vaccini vivi o attenuati (Figura 3).
Diagramma schematico che riassume il possibile uso di Coronavirus umani che causano il comune raffreddore come vaccini naturali per colpire SARS-CoV-2 e prevenire COVID-19. Viene presentato un breve diagramma di flusso, che delinea una strategia di sviluppo del vaccino.
In definitiva, questo potrebbe essere un approccio più sicuro rispetto all’utilizzo del VSG da SARS-CoV-2, che può avere effetti collaterali lievi o addirittura patogeni. Solo il tempo lo dirà.
La natura potrebbe aver già fatto l'”esperimento” o la “sperimentazione clinica” per noi, poiché così tante persone che sono positive al virus SARS-CoV-2, sono asintomatiche e mostrano prove di immunità cross-reattiva, sia per SARS-CoV-2. e il comune raffreddore coronavirus.
Questi risultati sono stati confermati in modo indipendente ora, in diversi laboratori in tutto il mondo.
Numeri di accesso UNIPROT per 5 sequenze proteiche rilevanti:
P0DTC2 ,
SPIKE_SARS2 Spike glicoproteina, sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 coronavirus
https://www.uniprot.org/uniprot/P0DTC2.fasta
Q6TUL7,
CVH22 Spike glicoproteina Coronavirus umano 229E
https://www.uniprot.org/uniprot/Q6TUL7.fasta
Q6Q1S2 ,
SPIKE_CVHNL Spike glicoproteina Coronavirus umano NL63
https://www.uniprot.org/uniprot/Q6Q1S2.fasta
P36334 ,
SPIKE_CVHOC Spike glicoproteina Coronavirus umano OC43
https://www.uniprot.org/uniprot/P36334.fasta
Q0ZME7 ,
SPIKE_CVHN5 Spike glicoproteina Coronavirus umano HKU1
https://ebi10.uniprot.org/uniprot/Q0ZME7.fasta
collegamento di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7732292/
Ulteriori informazioni: Nagarjuna Cheemarla et al, La risposta immunitaria innata dinamica determina la suscettibilità all’infezione da SARS-CoV-2 e la cinetica di replicazione precoce, Journal of Experimental Medicine (2021). DOI: 10.1084/jem.20210583
