Gli scienziati della Duke-NUS Medical School e del National Heart Centre Singapore (NHCS), in collaborazione con i colleghi di Singapore e del Regno Unito, hanno dimostrato che la forma umana della proteina di segnalazione interleuchina 11 (IL-11) ha un effetto dannoso sul fegato umano cellule – ribaltando una precedente ipotesi che potesse aiutare i fegati danneggiati da avvelenamento da paracetamolo.
La scoperta, pubblicata la scorsa settimana su Science Translational Medicine, suggerisce che il blocco della segnalazione di IL-11 potrebbe avere un effetto riparatore.
Il paracetamolo, chiamato anche acetaminofene , è un antidolorifico da banco ampiamente disponibile e un sovradosaggio può portare a gravi danni al fegato e persino alla morte. È l’agente farmaceutico più comune coinvolto nell’esposizione tossica a Singapore, mentre nel Regno Unito , 50.000 persone all’anno si presentano ai dipartimenti di emergenza con avvelenamento da paracetamolo.
Possono essere trattati con un farmaco chiamato N-acetilcisteina se somministrato entro otto ore dal sovradosaggio. Tuttavia, più a lungo e l’unica risorsa potrebbe essere un trapianto di fegato.
Per trovare trattamenti per la condizione, gli scienziati lo hanno studiato nei topi. Le loro indagini hanno dimostrato che dosi eccessive di paracetamolo riducono gli antiossidanti epatici. Questo porta al danno delle proteine mitocondriali, innescando una cascata di eventi che portano a danni al fegato e morte delle cellule epatiche.
Ulteriori studi hanno dimostrato che la somministrazione della terapia anti-IL11 sotto forma di un farmaco anticorpale non solo ha invertito il danno epatico, ma ha anche sostenuto la rigenerazione epatica e promosso la sopravvivenza nei topi con danno epatico. Ciò ha portato all’idea che la terapia anti-IL11 potrebbe aiutare a curare gli esseri umani con avvelenamento da paracetamolo.
“Recentemente abbiamo scoperto che l’IL-11 era effettivamente dannosa per la funzione delle cellule del fegato in una malattia del fegato grasso chiamata steatoepatite non alcolica (NASH)”, ha affermato l’assistente professoressa Anissa Widjaja, del programma di malattie cardiovascolari e metaboliche (CVMD) della Duke-NUS, l’autore principale dello studio. “Questo ci ha fatto desiderare di esaminare più in dettaglio ciò che stava accadendo nei modelli murini della tossicità del paracetamolo”.
Impiegando un modello animale condotto secondo le linee guida del National Advisory Committee for Laboratory Animal Research (NACLAR), hanno trovato alti livelli sierici di IL-11 nei topi con tossicità da paracetamolo. Ulteriori indagini hanno rivelato che IL-11 è stato coinvolto nell’attivazione di percorsi che hanno portato alla morte delle cellule del fegato.
Sorprendentemente, hanno scoperto che i fegati di topo rispondevano in modo diverso a seconda che ricevessero IL-11 umana o di topo. La forma umana ha avuto un effetto protettivo contro i danni al fegato mentre la forma del topo ha causato la morte delle cellule epatiche. Quando l’IL-11 umana è stata somministrata a topi con tossicità da paracetamolo, ha gareggiato con l’IL-11 endogeno di topo, bloccandone il recettore.
Era questo effetto bloccante che proteggeva dai danni al fegato. La somministrazione di IL-11 della stessa specie è stata dannosa perché non ha comportato questa competizione e il conseguente effetto di blocco.
“Ciò significa che IL-11 è in realtà una tossina per il fegato”, ha affermato il professor Stuart Cook, autore senior dello studio, professore di medicina cardiovascolare della Fondazione Tanoto presso il SingHealth Duke-NUS Academic Medical Center e il CVMD di Duke-NUS Program e Senior Consultant presso il Dipartimento di Cardiologia del NHCS.
“Abbiamo scoperto che bloccare i suoi recettori cellulari con un anticorpo può aiutare il fegato a rigenerarsi dopo che è stato ferito. Questa scoperta potrebbe avere implicazioni per il trattamento dell’insufficienza epatica indotta da farmaci, che può causare la morte se un trapianto di fegato non è possibile».
Lo studio si aggiunge al crescente corpo di ricerca su IL-11, guidato dal Prof Cook, uno dei massimi esperti che ha dedicato anni di studio a questa importante proteina di segnalazione. Nel 2017, ha co-fondato Enleofen Bio con sede a Singapore come spin-out di NHCS, SingHealth e Duke-NUS con l’obiettivo di sviluppare terapie anticorpali di prima classe per il trattamento delle malattie umane fibro-infiammatorie.
Nel 2019, Boehringer Ingelheim, azienda farmaceutica leader a livello mondiale nel trattamento delle malattie fibrotiche e negli anticorpi terapeutici, ha ottenuto una licenza esclusiva per la piattaforma anti-IL11 di Enleofen.
Il professor Patrick Casey, vicepresidente senior per la ricerca presso la Duke-NUS, ha commentato: “Nuove intuizioni dalla ricerca fondamentale consentono agli scienziati non solo di testare ipotesi, ma anche di correggere il corso quando le prove ribaltano le ipotesi precedenti. Il professor Cook e il suo team sono tra i maggiori esperti di IL-11 e le loro ultime scoperte migliorano ancora una volta la nostra comprensione in questo campo di ricerca”.
Il team di ricerca sta ora studiando se l’IL-11 può ostacolare la rigenerazione di altri organi, come i reni, e se è coinvolta nella perdita della funzione tissutale con l’avanzare dell’età.
L’interleuchina 11 (IL11) è un fattore fibrogenico1-4 che è elevato nelle fette di fegato fibrotiche tagliate con precisione tra le specie5. È stato recentemente dimostrato che IL11 ha effetti negativi sulla funzione degli epatociti dopo un insulto tossico del fegato6 e, direttamente o indirettamente, contribuisce alle patologie della steatoepatite non alcolica (NASH)7. All’altra estremità dello spettro, un certo numero di pubblicazioni precedenti suggeriscono che IL11 è protettivo nei modelli murini di danno epatico ischemico, infettivo o indotto da tossine8-13.
Tuttavia, è ora evidente che il reagente IL11 umano ricombinante (rhIL11) utilizzato in questi studi precedenti ha effetti inaspettati nel topo6 e la questione sul vero effetto biologico dell’IL11 nel fegato, in particolare negli epatociti, rimane aperta.
IL11 è un membro della famiglia delle citochine dell’interleuchina 6 (IL6) e si lega al suo recettore alfa affine (IL11RA) e quindi alla glicoproteina 130 (gp130) per segnalare in cis. L’IL6 stesso è stato collegato alla funzionalità epatica e le pubblicazioni suggeriscono un effetto benefico complessivo14-19.
Oltre alla segnalazione cis, IL6 può anche legarsi al recettore solubile di IL6 (sIL6R) e segnalare in trans. La trans-segnalazione di IL6 è considerata disadattiva nel contesto di malattie metaboliche e autoimmuni ma, in qualche modo paradossalmente, benefica per la rigenerazione epatica16. È possibile che IL11, come IL6, segnali anche nei trans ma gli esperimenti fino ad oggi non hanno trovato prove per questo nei tumori o nei tessuti riproduttivi20,21.
I fattori alla base della transizione dalla steatosi epatica non alcolica (NAFLD) alla NASH sono multifattoriali, ma il carico lipidico degli epatociti è di importanza centrale22. Alcune specie lipidiche sono tossiche per gli epatociti e la lipotossicità porta al rilascio di citochine che causano la morte degli epatociti insieme all’attivazione delle cellule stellate epatiche (HSC) e delle cellule immunitarie22,23.
La lipotossicità, come quella dovuta al palmitato24, è un evento precoce nella NASH e rappresenta un legame tra dieta, NAFLD e NASH. Sebbene l’inibizione genetica o farmacologica del segnale cis dell’IL6 peggiori i fenotipi della steatosi17,18,25, non è stato descritto un ruolo dell’IL11 nella lipotossicità epatica.
Nel presente studio, abbiamo utilizzato una serie di approcci in vitro e in vivo per affrontare questioni chiave riguardanti IL11 nella biologia degli epatociti, NAFLD e NASH: (1) Definire il ruolo della segnalazione di IL11 negli epatociti umani, (2) esaminare se la lipotossicità è correlata all’attività di IL11 negli epatociti, (3) stabilendo se la trans-segnalazione di IL11 (o IL6) contribuisce alla NASH, (4) analizzando l’interrelazione tra la segnalazione cis di IL11 negli epatociti e lo sviluppo di steatosi, morte degli epatociti, infiammazione , e fibrosi. Questi studi dimostrano un effetto dannoso della segnalazione di IL11 associata alla lipotossicità negli epatociti che sembra essere una patologia apicale nell’eziologia della NASH.
collegamento di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7782504/
Maggiori informazioni: Anissa A. Widjaja et al, Ridefinire IL11 come epatotossina limitante la rigenerazione e bersaglio terapeutico nel danno epatico indotto da paracetamolo, Science Translational Medicine (2021). DOI: 10.1126/scitranslmed.aba8146
