I ricercatori hanno anche scoperto che il trattamento con gli attivatori metabolici ha migliorato la salute del fegato e ha ridotto i livelli di infiammazione, come dimostrato dai marcatori infiammatori.
Condotto dai ricercatori del Science for Life Laboratory del KTH Royal Institute of Technology di Stoccolma, in collaborazione con la Sahlgrenska Academy di Göteborg e il King’s College di Londra, lo studio clinico di fase tre sull’uomo ha mostrato che i pazienti con COVID-19 da lieve a moderato che stavano anche ricevendo cure standard hanno sperimentato una riduzione di 3,5 giorni del tempo di recupero quando hanno ricevuto la combinazione di attivatori metabolici:
- nicotinammide riboside (NR),
- L-serine,
- N-acetil-L-cisteina (NAC),
- L-carnitine tartrate.
Tutti e quattro gli attivatori hanno lo scopo di migliorare la funzione mitocondriale. I risultati dello studio si basano sui risultati dei dati clinici della fase due.
Attraverso uno studio clinico randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, di fase tre, 309 pazienti ambulatoriali presso l’Umraniye Teaching and Research Hospital, University of Health Sciences, Istanbul, Turchia sono stati assegnati in modo casuale su base 3:1 a ricevere gli attivatori metabolici o il placebo .
I pazienti hanno ricevuto gli attivatori combinati o il placebo due volte al giorno per 14 giorni e lo stato clinico è stato valutato tramite check-in telefonici giornalieri.
“I nostri dati di fase tre mostrano che gli attivatori metabolici migliorano significativamente il recupero, la salute del fegato e i marcatori di infiammazione dei pazienti con COVID-19 ” , afferma l’autore principale dello studio, Adil Mardinoglu, professore al KTH e al Kings College e ricercatore presso Science per il Laboratorio della Vita.
“I mitocondri disfunzionali sono stati implicati nel peggioramento della progressione per COVID-19 e siamo lieti di scoprire che la combinazione di questi attivatori metabolici aiuta a porre rimedio allo stress posto sul corpo di un paziente infetto”.
Lo studio è stato condotto in collaborazione con ScandiBio Therapeutics AB, con sede a Stoccolma, e ChromaDex (NASDAQ:CDXC), con sede in California, che ha fornito uno dei quattro ingredienti (nicotinamide riboside) attraverso il ChromaDex External Research Program (CERP).
Insieme al partner strategico Viscoran (Turchia), è stata presentata una richiesta di approvazione del farmaco al Ministero della Salute in Turchia.
Dall’inizio della pandemia di Coronavirus 2019 (COVID-19), sono stati segnalati a livello globale oltre 30 milioni di casi confermati e circa 1 milione di decessi correlati a COVID-19 (1). Per sfidare immediatamente il carico di COVID-19, gli scienziati di tutto il mondo stanno applicando la loro esperienza allo sforzo in misura maggiore rispetto a qualsiasi altro momento della storia.
In questo contesto, sono stati pubblicati un gran numero di dati clinici su COVID-19 e numerosi rapporti hanno dimostrato che le persone con anomalie metaboliche – ipertensione, glicemia alta, obesità, trigliceridi alti e colesterolo HDL basso – hanno un rischio maggiore di sviluppare esiti gravi. (2-6). Inoltre, è stato eseguito un gran numero di studi clinici per riposizionare i farmaci esistenti per un trattamento efficace dei pazienti COVID-19 (7, 8).
Sulla base dei risultati di questi studi clinici, remdesivir e favipiravir sono approvati rispettivamente dalla FDA degli Stati Uniti e dalla FDA cinese per il trattamento dei pazienti COVID-19 (9, 10).
Recentemente, abbiamo eseguito un’analisi integrativa dei dati multi-omici su diverse condizioni metaboliche e abbiamo scoperto che l’integrazione combinata di cofattori metabolici (CMCS) costituita da L-serina, N-acetil-L-cisteina (NAC), nicotinammide riboside (NR) e L -carnitina tartrato può essere utilizzata per il trattamento dei pazienti con steatosi epatica non alcolica (11, 12).
Sulla base di queste prove, abbiamo condotto uno studio di tossicità animale e uno studio di calibrazione umana con/senza integrazione di cofattori metabolici combinati e abbiamo dimostrato la sicurezza del CMCS (13). In quello studio, abbiamo anche eseguito la metabolomica plasmatica e il profilo proteomico e abbiamo rivelato che il livello plasmatico dei metaboliti associati al metabolismo antiossidante e le proteine associate all’infiammazione erano significativamente diminuite con il CMCS.
Ad oggi, NAC, NR (classificato come una forma di vitamina B3, niacina) e L-carnitina sono stati utilizzati anche in studi sull’uomo associati a malattie virali tra cui COVID-19 e la serina è stata valutata nei disturbi correlati al sistema immunitario (Tabella S1 ).
Incoraggiati dai risultati degli studi sopra menzionati e dalla natura urgente della pandemia, abbiamo condotto uno studio di fase 2 randomizzato, controllato, in aperto, controllato con placebo per valutare l’efficacia, la tollerabilità e la sicurezza del CMCS nei pazienti ambulatoriali COVID-19.
DISCUSSIONE
In questo studio randomizzato, in aperto, controllato con placebo, di fase 2 che ha coinvolto pazienti ambulatoriali COVID-19, abbiamo scoperto che la combinazione di CMCS e idrossiclorochina ha ridotto significativamente il tempo medio di recupero rispetto a idrossiclorochina e placebo (6,6 giorni vs 9,3 giorni, rispettivamente ). Il recupero è stato definito come i pazienti dello studio che hanno riportato 0 sintomi da soli. Inoltre, c’è stata una significativa riduzione dei livelli di ALT, AST e LDH il giorno 14 rispetto al giorno 0. Gli effetti avversi erano non comuni, benigni e autolimitanti.
Le proprietà antivirali dei farmaci riproposti hanno guadagnato notevole attenzione a causa della mancanza di trattamenti mirati per i virus emergenti. Numerosi risultati di studi hanno indicato il ruolo di L-serina, NAC, NR e L-carnitina tartrato nelle malattie polmonari e nelle malattie infettive virali (14-23). Questi ingredienti di CMCS sono noti per proprietà farmacologiche, effetti collaterali e procedure di dosaggio, che sfruttano il rapido sviluppo di studi clinici e protocolli di trattamento COVID-19.(14, 24)
Sebbene i segni clinici di COVID-19 si manifestino essenzialmente come infezione del tratto respiratorio, sono stati anche accompagnati da presentazioni sistemiche. Tra queste, le manifestazioni gastrointestinali ed epatiche comunemente riportate includono nausea/vomito, diarrea e livelli anormali degli enzimi epatici (ad es. aumenti di ALT e AST) (25).
Inoltre, alcuni studi hanno riportato che le carenze epatiche sono correlate a esiti peggiori tra cui ospedalizzazione più lunga, progressione a COVID-19 grave, ricovero in unità di terapia intensiva e mortalità (26-29). Un numero crescente di evidenze mostra che il livello di glutatione non è sufficiente per mantenere e regolare lo stato redox tiolico del fegato in soggetti con disfunzione epatica dovuta all’esaurimento della glicina (11).
La glicina può essere sintetizzata tramite l’interconversione della serina. È stato dimostrato che la sintesi della serina è downregolata nei pazienti con steatosi epatica non alcolica e l’integrazione del metabolismo dell’omocisteina potenziato dalla serina nei topi e nei ratti (30).
In un recente studio, la serina ha anche dimostrato di essere un metabolita essenziale per la modulazione dell’immunità adattativa supportando le risposte delle cellule T effettrici (31). Anche il glutatione epatico impoverito viene ripristinato dalla somministrazione di N-acetilcisteina.
Allo stesso modo, la L-carnitina e il riboside di nicotinamide stimolano entrambi il trasferimento di acidi grassi dal citosol ai mitocondri sono stati identificati come due ulteriori cofattori che sono impoveriti nelle malattie del fegato (32-35). Nel loro insieme, prevediamo che il CMCS possa migliorare i risultati clinici nel COVID-19 regolando il metabolismo energetico e varie vie metaboliche per carboidrati, lipidi e amminoacidi.
Un numero considerevole di pazienti COVID-19 è a rischio di esiti dannosi attribuiti alle risposte infiammatorie sistemiche descritte come “tempesta di citochine”. Questa condizione pericolosa per la vita dipende dal processo a valle che porta allo stress ossidativo, alla disregolazione dell’omeostasi del ferro, all’ipercoagulabilità e alla trombocitopenia (36, 37).
In questo contesto diversi studi hanno proposto che i componenti del CMCS possano essere efficaci nell’inibire la produzione di molecole proinfiammatorie (ad es. IL6, CCL5, CXCL8 e CXCL10) e migliorare le funzioni mitocondriali compromesse riducendo il danno ossidativo potenziato, la perossidazione lipidica e la tolleranza al glucosio disturbata. 38, 39).
Data l’evidenza della rottura della risposta immunitaria iperattiva con i componenti della CMCS, il trattamento precoce con la CMCS può essere utile per ridurre il rischio di progressione che porta a gravi difficoltà respiratorie e danni ai polmoni.
La nostra prova ha diverse limitazioni. In primo luogo, ad oggi, studi clinici randomizzati che valutano l’idrossiclorochina non hanno riportato prove di benefici clinici per il trattamento di COVID-19. Tuttavia, in Turchia, il Ministero della Salute ha raccomandato il trattamento del COVID-19 con brevi cicli di idrossiclorochina (5 giorni, se necessario fino a 10 giorni) per tutti i pazienti che hanno risultati positivi al test PCR. T
pertanto, nel nostro studio non possiamo escludere la possibile interazione del trattamento con idrossiclorochina con CMCS. In secondo luogo, lo studio non era in cieco e i pazienti erano all’interno di un unico ambiente ospedaliero. Terzo, abbiamo incluso pazienti fino a 14 giorni dopo la somministrazione ospedaliera, quindi il giorno 0 è stato l’inizio dei sintomi per ciascun paziente tra 24-48 ore.
In questo studio abbiamo valutato l’efficacia e la sicurezza del CMCS quando combinato con la terapia con idrossiclorochina in pazienti con COVID-19 da lieve a moderato e abbiamo scoperto che la terapia combinata è sicura e benefica nei pazienti con malattia COVID-19 lieve.
link di riferimento: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.10.02.20202614v1.full
Ulteriori informazioni: Ozlem Altay et al, Gli attivatori metabolici combinati accelerano il recupero in COVID-19 da lieve a moderato, Advanced Science (2021). DOI: 10.1002/adv.202101222
