Un basso livello di testosterone è legato all’alto tasso di mortalità da COVID-19

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Gli uomini con COVID-19 sintomatico, che hanno riscontrato un basso livello di testosterone dopo il ricovero in ospedale, avevano maggiori probabilità di ammalarsi gravemente e morire a causa della malattia, secondo una nuova ricerca.

Lo studio, condotto a Milano durante la prima ondata di coronavirus nel 2020, ha rilevato che più bassi sono i livelli di testosterone, maggiore è la probabilità che i pazienti di sesso maschile abbiano bisogno di cure intensive, siano intubati su un ventilatore e rimangano in ospedale per un periodo più lungo . La loro probabilità di morire è aumentata di sei volte.

I risultati sono stati presentati al congresso dell’Associazione Europea di Urologia, EAU21, che si svolge questa settimana dall’8 al 12 luglio.

Il professor Andrea Salonia e i suoi colleghi dell’Ospedale Universitario San Raffaele di Milano hanno confrontato 286 pazienti maschi COVID, giunti al pronto soccorso, con 305 volontari maschi sani, che si sono recati in ospedale per donare il sangue tra febbraio e maggio 2020.

Il team ha controllato sia i pazienti che i volontari per i livelli di ormoni maschili, incluso il testosterone. Il testosterone è misurato in nanomoli per litro (nmol/l) e 9,2 o inferiore è considerata la soglia per un basso livello di testosterone, chiamato ipogonadismo.

Quasi il 90% dei pazienti aveva testosterone al di sotto di questo livello, rispetto a solo il 17% dei volontari sani. Inoltre, anche i livelli di testosterone nei pazienti erano significativamente al di sotto della soglia, con una media di circa 2,5 nmol/l.

Quei pazienti che avevano sintomi lievi o che erano stati ricoverati in ospedale avevano livelli di testosterone leggermente più alti (tra 3-4 nmol/l) rispetto a quelli ricoverati in terapia intensiva oa quelli deceduti a causa della malattia (solo 0,7-1,0 nmol/l).

Anche quando sono stati presi in considerazione l’età, le condizioni preesistenti e l’indice di massa corporea (BMI), le differenze nei profili ormonali e negli esiti clinici erano ancora nette.

Il professor Salonia, specialista in urologia ed endocrinologia presso l’Ospedale San Raffaele, afferma:

“All’inizio della pandemia di COVID, vedevamo molti più uomini che donne venire in ospedale e soffrire di forme molto gravi della malattia. Abbiamo subito pensato che questo potesse essere correlato ai livelli di ormoni maschili, in particolare al testosterone.

“Ma non ci saremmo mai aspettati di vedere una percentuale così alta di pazienti COVID con questi livelli estremamente bassi di testosterone, rispetto a un gruppo simile di uomini sani. La relazione è molto chiara: più basso è il testosterone, maggiore è la gravità della condizione e la probabilità di morte. Non ho mai visto niente di simile nei miei 25 anni sul campo”.

Poiché il team non dispone di dati sui livelli di testosterone nei pazienti prima che contraessero il COVID-19, non possono dire se il basso livello di testosterone fosse una condizione preesistente a lungo termine che ha esacerbato la malattia o se fosse causato dalla SARS- virus COV2.

Tuttavia, altre ricerche hanno dimostrato che alcuni recettori per il virus, incluso l’enzima TMPRSS2, sono collegati agli ormoni maschili e che il virus riduce il numero di cellule di Leydig nel corpo, che producono testosterone

“Semplicemente non abbiamo i dati per sapere cosa è venuto prima in questi pazienti, i bassi livelli di testosterone o il COVID”, spiega il professor Salonia.

“Il testosterone gioca un ruolo nel proteggere gli uomini dalle malattie. Tuttavia, è anche possibile che il virus stesso sia in grado di indurre una riduzione acuta dei livelli di testosterone, che poi predispone questi uomini a un esito peggiore. Ora stiamo seguendo questi pazienti per un periodo di tempo più lungo, per vedere come i loro livelli ormonali cambiano nel tempo, così possiamo provare a rispondere a queste domande”.

Il congresso annuale dell’EAU è la più grande conferenza di urologia in Europa, che riunisce medici, scienziati e pazienti per discutere le ultime ricerche e gli sviluppi medici legati al tratto urinario e al sistema riproduttivo maschile. EAU21 si svolge praticamente quest’anno, a causa delle restrizioni COVID.

Il professor Jens Sonksen, membro dell’esecutivo dell’EAU, ha dichiarato: “La pandemia di SARS-CoV-2 ha avuto un enorme impatto sulla salute globale da quando il virus ha iniziato a diffondersi all’inizio del 2020. Abbiamo imparato molto sul virus e sulla possibile salute. conseguenze di COVID-19 da quei primi giorni, ma c’è ancora molto da imparare.

Ciò è evidenziato da questa nuova ricerca, che ha riscontrato un livello sorprendentemente basso di testosterone totale negli uomini con COVID-19 rispetto ai controlli sani. Anche i pazienti sintomatici di COVID-19 con bassi livelli di testosterone avevano maggiori probabilità di ammalarsi gravemente di COVID-19. Sono assolutamente necessarie ulteriori ricerche sui potenziali impatti del COVID-19 sulla salute degli uomini”.


DIFFERENZE DI RISULTATO SESSUALE IN COVID-19

I livelli di testosterone tipicamente diminuiscono con l’età degli uomini, con studi che stimano un calo del 2% all’anno nella produzione di testosterone negli uomini dopo i 30 anni, con conseguente maggiore prevalenza di ipogonadismo (HG) negli uomini anziani.5,6 Tuttavia, l’età da sola non è una causa significativa del calo dei livelli di testosterone. Con l’avanzare dell’età, è l’acquisizione di condizioni di comorbilità, come l’obesità, il diabete di tipo II e la sindrome metabolica che contribuiscono alla diminuzione dei livelli di testosterone.

L’HG è stato costantemente collegato all’obesità, al diabete di tipo II e ai peggiori esiti di salute negli uomini.7 Data la constatazione di routine che COVID-19 mostra una mortalità particolarmente elevata negli uomini anziani,8, 9, 10, un’ipotesi è che i livelli in calo di testosterone come l’età degli uomini conferisce una mortalità più elevata. I tassi di mortalità in tutto il mondo sembrano essere quasi tre volte più alti negli uomini, con gli uomini che rappresentano il 73% dei pazienti deceduti in Cina,11 il 59% in Corea del Sud,12 e il 70% in Italia.13

Sebbene gli anziani abbiano una mortalità più elevata con COVID-19, va notato che gli uomini mostrano una mortalità più elevata rispetto alle donne indipendentemente dall’età.14 L’ipotesi che i tassi di mortalità COVID-19 aumentino con il calo dei livelli di testosterone negli uomini non spiegherebbe perché le donne, che hanno livelli naturali di testosterone più bassi, mostrano risultati migliori rispetto agli uomini di tutte le età. Le potenziali spiegazioni per questo risultato saranno discusse nelle sezioni successive.

Studi precedenti hanno dimostrato che bassi livelli di testosterone sono associati ad un aumento della mortalità per tutte le cause nei pazienti delle unità di terapia intensiva maschile (ICU).15 Studi recenti hanno evidenziato i primi dati relativi alla relazione tra HG e esiti di COVID-19 negli uomini ricoverati in terapia intensiva. terapia intensiva. Rastrelli et al hanno analizzato i risultati in una piccola coorte di 31 uomini affetti da SARS-CoV-2 che hanno ricevuto cure in una singola unità di terapia intensiva respiratoria (RICU).16 In primo luogo, livelli basali inferiori di testosterone erano associati a una sindrome da distress respiratorio acuto più grave al ricovero in RICU.

Inoltre, livelli progressivamente più bassi di testosterone totale (TT) e testosterone libero calcolato (cFT) sono stati associati a esiti clinici progressivamente peggiori, incluso il trasferimento all’unità di terapia intensiva (ICU) o la morte. È importante sottolineare che TT e cFT non erano significativamente associati all’età, il che implica un ruolo indipendente del basso livello di testosterone nel determinare esiti peggiori. Infine, il basso livello di testosterone era correlato con peggiori marcatori biochimici della gravità della malattia, con TT e cFT che mostravano una correlazione significativa negativa con la conta dei neutrofili, la lattato deidrogenasi, la procalcitonina e la proteina C-reattiva.

In uno studio di coorte prospettico più ampio, Çayan et al hanno studiato il decorso clinico di 221 uomini affetti da SARS-CoV-2 e hanno monitorato i loro risultati.17 Gli uomini ricoverati in terapia intensiva hanno mostrato livelli medi di testosterone significativamente più bassi. Dei 46 pazienti ricoverati in terapia intensiva, il 76% aveva livelli sierici di TT inferiori a 300 ng/dL, mentre quasi la metà aveva livelli sierici di TT inferiori a 200 ng/dL. Mentre il livello medio di TT negli uomini ricoverati in terapia intensiva era di 241 ng/dL, il livello medio di TT nel gruppo asintomatico e in quelli ammessi all’unità di medicina interna era rispettivamente di 346 ng/dL e 318 ng/dL.

Con la diminuzione del TT sierico, la probabilità di ricovero in terapia intensiva e la mortalità sono aumentate significativamente. Degli 11 decessi di pazienti, tutti avevano livelli sierici di TT al basale inferiori a 300 ng/dL e 8 su 11 avevano livelli sierici di TT inferiori a 200 ng/dL. Va notato che questi risultati non distinguono la relazione temporale della malattia COVID-19 e i livelli più bassi di testosterone: rimane possibile che i livelli di testosterone diminuiscano a causa dell’infezione piuttosto che essere presenti prima dello sviluppo della malattia.

È importante riconoscere i vari fattori di confusione che sono stati suggeriti come potenziali influenze di questi risultati. In primo luogo, alcuni suggeriscono che le donne sono generalmente più consapevoli del rischio di malattia e sono più aderenti ai regimi di trattamento.18, 19 Altri suggeriscono che la maggiore esposizione al tabacco negli uomini potrebbe influenzare le differenze di sesso negli esiti di SARS-CoV-2.20

Tuttavia, gli studi suggeriscono che le differenze di sesso nel fumo non tengono conto degli esiti peggiori di COVID-19 negli uomini.21 Infine, un ragionevole sospetto può essere che le malattie cardiovascolari e il diabete, che sono più comuni negli uomini e negli anziani, influenzino la morbilità e la mortalità COVID-19.22

MECCANISMI DI MODULAZIONE DEGLI ANDROGENI IN COVID-19

Esistono dati convincenti che gli uomini colpiti da COVID-19 hanno prognosi peggiori delle donne e che HG prevede esiti peggiori. Tuttavia, i meccanismi fisiologici con cui il testosterone può influenzare gli esiti rimangono poco chiari. Ci sono due aspetti della fisiologia guidata dagli androgeni che sono emersi come potenziali spiegazioni per le differenze di esito tra i sessi. Innanzitutto, l’influenza del testosterone sull’ingresso virale di SARS-CoV-2 nelle cellule umane ha attirato molta attenzione. In secondo luogo, come spiegazione primaria è stato proposto anche l’effetto del testosterone sulla regolazione immunitaria in senso più ampio.

Regolazione dell’ingresso e della fusione virale

SARS-CoV-2 si basa su recettori cellulari specifici per l’infezione e la replicazione di successo. SARS-CoV-2 entra nelle cellule tramite l’enzima di conversione dell’angiotensina di tipo 2 (ACE-2), un enzima espresso dai pneumociti responsabile della conversione dell’angiotensina II in varianti dell’angiotensina che hanno un ruolo più lieve nella risposta immunitaria.23

L’angiotensina II, nel suo stato non convertito, induce fortemente vasocostrizione e infiammazione. L’ingresso di SARS-CoV-2 nei pneumociti tramite ACE-2 porta alla sottoregolazione dei livelli di ACE-2. Di conseguenza, livelli più bassi di ACE-2 e i conseguenti livelli più alti dell’angiotensina II più immunologicamente attiva portano a uno stato infiammatorio potenziato nel polmone.24 Bassi livelli di ACE-2 si riscontrano anche in altre malattie polmonari.25

Differenze sesso-specifiche nell’espressione di ACE-2 possono fornire informazioni sul motivo per cui i tassi di mortalità più bassi osservati nelle donne non sono limitati agli anziani. Gli ormoni sessuali femminili probabilmente influenzano l’espressione di ACE-2,26 e i rapporti di attività ACE/ACE-2 sierici sono più alti nei maschi che nelle femmine. Una potenziale spiegazione per questa scoperta è attraverso un effetto stimolante diretto degli estrogeni sull’attività dell’ACE-2

Inoltre, il cromosoma X è specificamente responsabile dell’espressione di ACE-2 e il gene ACE2 sfugge all’inattivazione di X.28 Di conseguenza, una seconda copia del gene ACE2 può preservare l’espressione di ACE-2 e proteggere le femmine da polimorfismi deleteri che possono ostacolare l’espressione nei maschi. Nel complesso, livelli più elevati di ACE-2 possono portare a una soppressione naturale di base dell’infiammazione immunitaria nelle donne, il che potrebbe in parte spiegare perché le donne hanno tassi di mortalità più bassi in COVID-19 indipendentemente dall’età.

Sebbene ACE-2 sia considerato essenziale per l’ingresso di SARS-CoV-2, le prove suggeriscono che la serina 2 della proteasi transmembrana (TMPRSS2) scinde l’antigene spike SARS-CoV-2, contribuendo alla fusione con la membrana della cellula ospite.29 Gli androgeni migliorano l’espressione di TMPRSS2 e forniscono un’ulteriore potenziale spiegazione per la maggiore suscettibilità degli uomini rispetto alle donne.30 Un indizio che fornisce informazioni sulla natura guidata dagli androgeni di questa proteina è il suo ruolo riconosciuto nel cancro alla prostata. T

MPRSS2 è convenzionalmente riconosciuto come un contributo allo sviluppo del cancro alla prostata, con quasi la metà di tutti i tumori della prostata contenenti una traslocazione che colloca l’elemento regolatorio TMPRSS2 direttamente a monte di un oncogene.31 Poiché TMPRSS2 è regolato dagli androgeni, questo contesto consente all’espressione degli androgeni di guidare l’espressione dell’oncogene.32

Sebbene non ci siano prove che TMPRSS2 sia modulato dagli androgeni nei polmoni in modo simile, un modello di linea cellulare derivato dal tessuto polmonare ha dimostrato una regolazione androgeno-dipendente di TMPRSS2.33 Se TMPRSS2 è effettivamente regolato dagli androgeni nel polmone, il testosterone potrebbe aiuta a guidare i più alti tassi di infezione da SARS-CoV-2 sovraregolando TMPRSS2. Nel complesso, sembra che il testosterone possa migliorare l’espressione dei recettori cellulari chiave che consentono l’ingresso e la fusione di SARS-CoV-2.

Influenza sulla risposta immunitaria

Il testosterone aumenta potenzialmente la suscettibilità all’infezione da SARS-CoV-2, il che potrebbe spiegare un tasso di infezione più elevato negli uomini. Tuttavia, una maggiore suscettibilità alle infezioni non implica necessariamente un rischio maggiore di morte una volta infettati. La causa principale di morte per COVID-19 è spesso la conseguente tempesta di citochine.28 In altre parole, è più probabile che l’infezione provochi la morte principalmente nel contesto di una risposta immunitaria iperattiva.

Di conseguenza, è stata prestata molta attenzione a un potenziale ruolo del testosterone nella modulazione della risposta immunitaria sesso-specifica. È stato dimostrato che il testosterone sopprime l’attività di IL-6 e TNF-α attraverso l’inibizione di NF-κB, un complesso proteico essenziale per la produzione di citochine.34 Il testosterone migliora anche la risposta antinfiammatoria tramite la segnalazione del recettore degli androgeni aumentando l’espressione di IL-10 e fattore di crescita trasformante-β (TGFβ).35 , 36

A livello cellulare, Rastrelli et al hanno osservato rapporti neutrofili-linfociti più elevati tra gli uomini ipogonadici infettati da SARS-CoV-2.16 La neutrofilia è generalmente implicata nelle tempeste di citochine,37 potenzialmente spiegando perché questo profilo cellulare è associato a esiti peggiori in questi uomini. Inoltre, il recettore degli androgeni è espresso sulla maggior parte dei globuli bianchi, lasciando la possibilità di una modulazione diretta da parte del testosterone.36

Dato il ruolo del testosterone nella regolazione immunitaria, una progressione logica sarebbe la considerazione dell’ipogonadismo nella predisposizione a una risposta immunitaria iperattiva. In effetti, numerosi studi confermano questa nozione. Gli uomini con bassi livelli di androgeni hanno livelli più elevati di citochine proinfiammatorie, tra cui IL-1, IL-2 e TNF-α.38, 39, 40 L’ipogonadismo è anche associato a malattie autoimmuni e livelli aumentati di proteina C-reattiva.41

Gli uomini più giovani mostrano costantemente risultati migliori rispetto agli uomini anziani nel contesto di COVID-19. Dato il graduale declino del testosterone con l’avanzare dell’età degli uomini, lo stato pro-infiammatorio che accompagna l’ipogonadismo può essere un fattore chiave per gli esiti negativi negli uomini anziani. È importante considerare l’evidenza relativa alla regolazione dell’ingresso virale insieme all’evidenza relativa agli stati infiammatori avversi.

Prese insieme, le prove suggeriscono che i livelli normali di testosterone di base possono aumentare l’ingresso del virus fornendo paradossalmente una protezione relativa dallo stato immunitario iperreattivo che guida la mortalità da COVID-19. Mentre le prove suggeriscono che bassi livelli di testosterone predispongono a malattie infiammatorie peggiori, va notato che le donne non hanno ancora esiti peggiori in nessuna fascia di età nonostante abbiano livelli biologici di testosterone più bassi. Ciò solleva la questione se l’estrogeno abbia qualche somiglianza con il testosterone nel sopprimere la risposta immunitaria.

In effetti, gli estrogeni sembrano svolgere un ruolo simile nel sopprimere la risposta immunitaria. Le principali citochine, tra cui IL-6, IL-8 e TNF-α sono inibite dagli estrogeni,42 e il recettore alfa degli estrogeni sopprime i processi infiammatori guidati da NF-κB.43 Inoltre, numerosi geni antivirali, che mostrano 10- livelli di espressione più alti nelle cellule immunitarie femminili,44 contengono elementi di risposta agli estrogeni nei loro promotori.45 In generale, le donne mostrano una risposta delle cellule T più forte ma un livello basale inferiore di citochine proinfiammatorie rispetto agli uomini,46 fornendo una chiara spiegazione potenziale per peggiori processi infiammatori negli uomini che nelle donne.

IL POTENZIALE RUOLO DEL TESTOSTERONE ESOGENO

Il ruolo del testosterone nel mitigare la risposta infiammatoria ha stimolato l’interesse per la terapia con testosterone nelle infezioni da SARS-CoV-2.47 Diversi studi mostrano che lo stato proinfiammatorio che si verifica a causa del basso livello di testosterone può essere soppresso con la somministrazione di testosterone esogeno.48, 49 , 50 Più specificamente, la terapia con testosterone sopprime i fattori infiammatori tipici come IL-1, IL-6 e TNF-α.50

L’evidenza suggerisce anche che la terapia con testosterone può conferire un certo vantaggio rispetto ai corticosteroidi attenuando la risposta infiammatoria alla SARS-CoV-2, ma senza ostacolare la risposta immunitaria cellulare al virus, come potrebbe essere il caso con l’uso di steroidi.51 L’uso del testosterone nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) fornisce un utile analogo in cui indagare il suo potenziale ruolo terapeutico.

È importante sottolineare che gli uomini con BPCO hanno esiti peggiori quando infettati da SARS-CoV-2.52 Gli studi indicano che la sostituzione del testosterone migliora la funzione polmonare negli uomini di mezza età e anziani con BPCO, rallentando la progressione della malattia e riducendo i ricoveri rispetto agli uomini con BPCO non trattati con la sostituzione del testosterone terapia.53

Bassi livelli di testosterone riducono l’attività dei muscoli respiratori e la capacità di esercizio,54 mentre i normali livelli di testosterone mostrano un effetto protettivo su vari parametri respiratori, come il volume espiratorio forzato e la capacità vitale forzata.55 Alla luce di questi risultati, Caminiti et al hanno condotto uno studio controllato randomizzato e hanno trovato che la terapia sostitutiva con testosterone ha migliorato il consumo di ossigeno di picco e la funzione respiratoria,56 indicando un potenziale ruolo della terapia sostitutiva con testosterone nella protezione della funzione polmonare negli uomini con SARS-CoV-2.

Sono necessarie ulteriori ricerche sull’uso specifico della terapia sostitutiva con testosterone nei pazienti con SARS-CoV-2 per valutare con precisione la sua efficacia in questo contesto, compresi studi stratificati per età e indagini per illuminare i tempi e il dosaggio ideali della fornitura di testosterone.

collegamento di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7972673/


Fornito dall’Associazione Europea di Urologia

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