I centenari hanno un microbioma unico che può proteggerli da alcune infezioni batteriche

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I centenari sono meno suscettibili alle malattie croniche legate all’età e hanno maggiori probabilità di sopravvivere alle malattie infettive.

Ora, un nuovo studio rivela che le persone che vivono fino a 100 anni o più hanno un microbioma unico che può proteggerle da alcune infezioni batteriche, comprese quelle causate da batteri multiresistenti.

I risultati, pubblicati su  Nature , potrebbero aiutare i ricercatori a sviluppare nuovi modi per trattare l’infiammazione cronica e le malattie batteriche.

Un team di ricercatori tra cui Yuko Sato, Koji Atarashi, Nobuoshi Hirose e Kenya Honda presso la Keio University School of Medicine in Giappone, e Damian Plichta e Ramnik Xavier presso il Broad Institute del MIT e di Harvard, hanno studiato i microbi trovati in campioni fecali di 160 giapponesi centenari che avevano un’età media di 107 anni.

Hanno scoperto che i centenari, rispetto alle persone di età compresa tra 85 e 89 anni e quelli tra i 21 ei 55 anni, avevano livelli più elevati di diverse specie batteriche che producono molecole chiamate acidi biliari secondari.

Gli acidi biliari secondari sono generati dai microbi nel colon e si pensa che aiutino a proteggere l’intestino dai patogeni e regolino le risposte immunitarie del corpo.

I ricercatori hanno poi trattato i comuni batteri che causano infezioni in laboratorio con gli acidi biliari secondari che erano elevati nei centenari.

 Una molecola, chiamata isoalloLCA, ha fortemente inibito la crescita di Clostridioides difficile, un batterio resistente agli antibiotici che provoca grave diarrea e infiammazione intestinale. 

L’alimentazione di topi infetti da C. difficile diete integrate con isoalloLCA ha soppresso in modo simile i livelli dell’agente patogeno.

Il team ha anche scoperto che l’isoalloLCA ha potentemente inibito la crescita o ucciso molti altri patogeni gram-positivi, suggerendo che l’isoalloLCA può aiutare il corpo a mantenere il delicato equilibrio delle comunità microbiche in un intestino sano.

“L’interazione ecologica tra l’ospite e i diversi processi nei batteri suggerisce davvero il potenziale di questi insetti intestinali per il mantenimento della salute”, ha affermato Plichta, scienziato computazionale presso il Broad e co-primo autore dello studio.

Studi più ampi e a lungo termine in diverse regioni del mondo possono aiutare a scoprire un nesso causale tra la longevità e gli acidi biliari. Nel frattempo, i batteri identificati in questo studio potrebbero aiutare i ricercatori a studiare come manipolare gli acidi biliari per trattare le infezioni causate da batteri resistenti agli antibiotici.

“Una coorte unica, la collaborazione internazionale, l’analisi computazionale e la microbiologia sperimentale hanno permesso questa scoperta che il microbioma intestinale detiene le chiavi per un invecchiamento sano “, ha affermato Xavier, membro principale dell’istituto presso il Broad e co-autore corrispondente dello studio.

“Il nostro lavoro collaborativo mostra che studi futuri incentrati su enzimi e metaboliti microbici possono potenzialmente aiutarci a identificare i punti di partenza per le terapie”.


L’intestino dei mammiferi è un organo unico che ospita trilioni di batteri commensali (Sender et al., 2016) e un gran numero di cellule immunitarie segregate dal microbiota residente da un singolo strato di cellule epiteliali. La stretta vicinanza delle cellule microbiche e dell’ospite crea una sfida per le cellule immunitarie che risiedono nell’intestino, che devono proteggere l’ospite dai patogeni nocivi mantenendo la tolleranza ai microbi commensali (Whibley et al., 2019).

Sebbene sia noto che le cellule immunitarie modellano la composizione del microbiota intestinale (Pandiyan et al., 2019), un numero crescente di studi indica ora che i microbi intestinali regolano lo sviluppo e la funzione delle cellule immunitarie dell’ospite. Inoltre, questi studi indicano che le alterazioni nella comunità microbica intestinale possono portare a condizioni patologiche tra cui l’interruzione della funzione di barriera e l’aumento dell’infiammazione intestinale (Lloyd-Price et al., 2019; Michail et al., 2012; Munoz et al., 2019).

Le cellule T regolatorie (Treg) sono un sottoinsieme di cellule T helper CD4+ abbondanti nella lamina propria intestinale. Il fattore di trascrizione forkhead box P3 (FOXP3) promuove la differenziazione delle cellule Treg (Fontenot et al., 2003; Hori et al., 2003), che svolgono un ruolo fondamentale nella promozione dell’omeostasi immunitaria intestinale (Sakaguchi et al., 2008).

La regolazione anormale di queste cellule è strettamente associata a malattie autoimmuni e infiammatorie inclusa la colite (Maul et al., 2005; Sakaguchi, 2005). Le prove indicano che le cellule Treg sono regolate dal microbiota intestinale, suggerendo che i batteri intestinali possono influenzare direttamente l’immunità adattativa (Arpaia et al., 2013; Furusawa et al., 2013; Mazmanian et al., 2008).

Infatti, sia i ceppi commensali (Atarashi et al., 2013; Sefik et al., 2015) sia i metaboliti di origine batterica come gli acidi grassi a catena corta (Arpaia et al., 2013; Smith et al., 2013) e il polisaccaride A ( Mazmanian et al., 2008) hanno dimostrato di modulare la differenziazione di Treg.

Gli acidi biliari secondari sono un altro gruppo di metaboliti batterici che funzionano come modulatori delle cellule T. Gli acidi biliari primari sono composti steroidei che vengono sintetizzati dal colesterolo nel fegato e secreti nel lume intestinale dopo un pasto, dove facilitano l’assorbimento degli acidi grassi e delle vitamine alimentari (Ridlon et al., 2006).

Una volta che questi composti raggiungono il tratto gastrointestinale inferiore (GI), vengono modificati chimicamente dal microbiota residente per formare una classe di metaboliti chiamati acidi biliari secondari (Ridlon et al., 2006). Un numero crescente di prove indica che sia gli acidi biliari primari che quelli secondari influenzano la fisiologia dell’ospite, compreso il metabolismo e la risposta immunitaria (Fiorucci e Distrutti, 2015; Pols et al., 2017; Song et al., 2020; Thomas et al., 2008; Vavassori et al., 2009).

In effetti, lavori precedenti hanno dimostrato che sia i gruppi di acidi biliari che gli specifici acidi biliari secondari modulano la funzione e la differenziazione delle cellule Treg (Campbell et al., 2020; Hang et al., 2019; Song et al., 2020). Ad esempio, abbiamo recentemente dimostrato che il metabolita dell’acido biliare acido isoallolitocolico (isoalloLCA), un isomero dell’acido litocolico secondario dell’acido biliare (LCA), migliora la differenziazione delle cellule T naive in cellule Treg sia in vitro che in vivo (Hang et al. ., 2019).

LCA è uno degli acidi biliari secondari più abbondanti, con concentrazioni medie di ∼160 μM nel contenuto cecale umano (Hamilton et al., 2007). Sebbene l’LCA sia prodotto esclusivamente da batteri intestinali (Ridlon et al., 2006), la via biosintetica per la produzione del composto isomerico isoalloLCA è sconosciuta.

Questo acido biliare è assente nei topi B6 privi di germi (Hang et al., 2019), indicando che un microbioma è necessario per la produzione di questo metabolita immunomodulatore e suggerendo che i batteri intestinali possono svolgere un ruolo diretto nella sintesi di questo composto.

Inoltre, il modo in cui isoalloLCA migliora la differenziazione delle cellule Treg non è completamente compreso. È stato scoperto che l’attività di modulazione delle cellule Treg di isoalloLCA dipende da un potenziatore del gene Foxp3, la sequenza non codificante conservata (CNS) 3 (Hang et al., 2019). Questo meccanismo è unico tra le piccole molecole che promuovono la differenziazione delle Treg.

I metaboliti batterici butirrato e acido isodeossicolico (isoDCA) aumentano l’espressione del gene Foxp3 e la differenziazione delle cellule Treg in modo CNS1-dipendente (Arpaia et al., 2013; Campbell et al., 2020). Mentre il nostro lavoro precedente ha indicato che l’isoalloLCA aumenta l’acetilazione di H3K27 nella regione del promotore di Foxp3, il fattore ospite direttamente responsabile dell’upregulation isoalloLCA-dipendente dell’espressione del gene Foxp3 è sconosciuto.

In questo lavoro, abbiamo cercato di determinare se i batteri intestinali umani possono biosintetizzare isoalloLCA e di chiarire il meccanismo con cui isoalloLCA migliora la differenziazione delle cellule Treg. Qui, identifichiamo specie di Bacteroidetes, un phylum di batteri che è abbondante nell’intestino umano, che producono isoalloLCA.

I ceppi produttori possiedono un operone inducibile necessario per la sintesi di isoalloLCA in vitro e in vivo in topi privi di germi (GF) monocolonizzati con specie Bacteroidetes. Dimostriamo anche che l’isoalloLCA induce la differenziazione delle cellule T naive in cellule Treg attraverso il recettore dell’ormone nucleare NR4A1.

I trattamenti con IsoalloLCA determinano un aumento del legame di NR4A1 al locus Foxp3, portando a una trascrizione del gene Foxp3 migliorata. In particolare, sia i livelli di isoalloLCA che l’abbondanza di geni batterici produttori di isoalloLCA sono significativamente ridotti nelle coorti di malattie infiammatorie intestinali umane (IBD) rispetto ai controlli sani. Questo studio rivela un meccanismo mediante il quale i batteri commensali regolano la tolleranza immunitaria nell’intestino e suggerisce che l’isoalloLCA e i batteri che producono questo acido biliare possono mitigare le risposte infiammatorie nel tratto gastrointestinale umano.

link di riferimento: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.01.08.425963v1.full


Ulteriori informazioni: Yuko Sato et al, Le nuove vie biosintetiche degli acidi biliari sono arricchite nel microbioma dei centenari, Nature (2021). DOI: 10.1038/s41586-021-03832-5

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