I sintomi dell’infezione precoce da COVID-19 differiscono tra i gruppi di età e il sesso

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I sintomi dell’infezione precoce da COVID-19 differiscono tra i gruppi di età e tra uomini e donne, secondo una nuova ricerca.

Queste differenze sono più evidenti tra i gruppi di età più giovani (16-59 anni) rispetto ai gruppi di età più avanzata (60->80 anni) e gli uomini hanno sintomi diversi rispetto alle donne nelle prime fasi dell’infezione da COVID-19.

Il documento, pubblicato oggi su Lancet Digital Health e guidato dai ricercatori di King’s, analizza i dati dell’app ZOE COVID Symptom Study tra il 20 aprile e il 15 ottobre 2020. I contributori dell’app sono invitati a sottoporsi al test non appena segnalano nuovi sintomi, grazie ad un’iniziativa congiunta con il Dipartimento della Salute e dell’Assistenza Sociale.

I ricercatori hanno modellato i primi segni di infezione da COVID-19 e hanno rilevato con successo l’80% dei casi utilizzando tre giorni di sintomi auto-riferiti.

I ricercatori hanno confrontato la capacità di prevedere i primi segni di infezione da COVID-19 utilizzando gli attuali criteri diagnostici del Servizio sanitario nazionale del Regno Unito e un modello di processo gaussiano gerarchico, un tipo di apprendimento automatico.

Questo modello di apprendimento automatico è stato in grado di incorporare alcune caratteristiche della persona colpita, come età, sesso e condizioni di salute, e ha mostrato che i sintomi dell’infezione precoce da COVID-19 sono diversi tra i vari gruppi.

Sono stati esaminati 18 sintomi, che avevano rilevanza diversa per la diagnosi precoce in diversi gruppi.

I sintomi più importanti per la diagnosi precoce di COVID-19 in generale includevano perdita dell’olfatto, dolore toracico, tosse persistente, dolore addominale, vesciche ai piedi, dolore agli occhi e dolore muscolare insolito. Tuttavia, la perdita dell’olfatto ha perso significato nelle persone di età superiore ai 60 anni e non era rilevante per i soggetti di età superiore agli 80 anni.

Altri sintomi precoci come la diarrea erano fondamentali nei gruppi di età più avanzata (60-79 e >80). La febbre, sebbene fosse un sintomo noto della malattia, non era una caratteristica precoce della malattia in nessun gruppo di età.

Gli uomini avevano maggiori probabilità di segnalare mancanza di respiro, affaticamento, brividi e febbre, mentre le donne avevano maggiori probabilità di segnalare perdita dell’olfatto, dolore toracico e tosse persistente.

Sebbene questi modelli siano stati generati nell’app di studio COVID Symptom, i modelli sono stati replicati nel tempo, suggerendo che si sarebbero applicati anche a contributori non app. Sebbene i modelli siano stati utilizzati sul primo ceppo del virus e sulle varianti Alpha, i risultati chiave suggeriscono che i sintomi della variante Delta e delle varianti successive differiranno anche tra i gruppi di popolazione.

“Le sue persone importanti sanno che i primi sintomi sono di vasta portata e possono sembrare diversi per ogni membro di una famiglia o di una famiglia”, afferma l’autore principale, Claire Steves, Reader della School of Life Course Sciences.

“Le linee guida sui test potrebbero essere aggiornate per consentire di raccogliere i casi prima, soprattutto di fronte a nuove varianti altamente trasmissibili. Ciò potrebbe includere l’utilizzo di test di flusso laterale ampiamente disponibili per le persone con uno di questi sintomi non fondamentali”.

La dottoressa Liane dos Santos Canas, prima autrice della School of Biomedical Engineering & Imaging Sciences, ha affermato che “attualmente, nel Regno Unito, vengono utilizzati solo pochi sintomi per raccomandare l’autoisolamento e ulteriori test. Utilizzando un numero maggiore di sintomi e solo dopo alcuni giorni di malessere, utilizzando l’intelligenza artificiale, possiamo rilevare meglio i casi positivi al COVID-19. Speriamo che un tale metodo venga utilizzato per incoraggiare più persone a sottoporsi a test il prima possibile per ridurre al minimo il rischio di diffusione”.

Il dottor Marc Modat, docente senior della School of Biomedical Engineering & Imaging Sciences, ha affermato che “come parte del nostro studio, siamo stati in grado di identificare che il profilo dei sintomi dovuti a COVID-19 differisce da un gruppo all’altro.

Ciò suggerisce che i criteri per incoraggiare le persone a sottoporsi al test dovrebbero essere personalizzati utilizzando informazioni individuali come l’età. In alternativa, si potrebbe prendere in considerazione un insieme più ampio di sintomi, in modo da tenere conto delle diverse manifestazioni della malattia nei diversi gruppi”.


La patogenesi del COVID-19 si basa su una potente risposta immunologica che coinvolge un complesso gruppo di cellule immunitarie innate come neutrofili e linfociti. 

In questo studio retrospettivo, abbiamo scoperto che l’infezione da SARS-CoV-2 riduce la conta dei neutrofili e dei linfociti nel sangue sia nei pazienti di sesso maschile che femminile e danneggia la funzionalità epatica. In particolare, abbiamo trovato differenze legate al sesso benefico (femminile) per quanto riguarda la ridotta gravità della malattia COVID-19 e associazioni negative con risposte infiammatorie e danni al fegato.

Abbiamo anche trovato differenze dannose legate all’età per quanto riguarda le associazioni negative con i numeri di cellule T CD8+ e le associazioni positive con le risposte infiammatorie e il danno epatico. Rispetto ai giovani maschi, c’erano più neutropenia e meno casi di neutrofilia nelle giovani femmine con COVID-19, probabilmente a causa di maggiori risposte immunologiche causate dagli steroidi sessuali maschili ma non dagli steroidi sessuali femminili. 

In soggetti giovani sani, l’apoptosi spontanea dei neutrofili è significativamente ridotta nelle donne rispetto agli uomini. Quando dosi fisiologiche di estradiolo e progesterone sono state somministrate sia agli uomini che alle donne, si è verificato un ritardo nell’apoptosi spontanea dei neutrofili in entrambi i sessi [10].

D’altra parte, il recettore degli androgeni (AR) è ampiamente espresso nelle cellule della linea dei neutrofili dallo stadio del mieloblasto allo stadio dei neutrofili maturi. L’androgeno stimola la proliferazione e la differenziazione dei precursori granulocitici impegnati e aumenta la produzione di neutrofili [11,12]. Pertanto, una conta dei neutrofili più elevata nei giovani maschi rispetto alle femmine potrebbe riflettere che i giovani uomini sono stati esposti a livelli di androgeni più elevati nel presente studio.

È noto che il sistema immunitario maschile e femminile differisce in modo significativo, soprattutto dopo la pubertà. In particolare, le femmine sperimentano risposte protettive del sesso, come tassi più bassi di infezioni e malattie infiammatorie croniche. Biologicamente, i geni codificati sui cromosomi sessuali, così come gli ormoni sessuali, probabilmente contribuiscono a queste differenze [8].

In studi precedenti, i dati provenienti da studi confluenti per età e sesso hanno dimostrato che i maschi possono essere più inclini all’infezione da SARS-CoV-2 rispetto alle femmine e avere un rischio maggiore di esito negativo e fatalità [5,13-18]. Nella sindrome respiratoria mediorientale coronavirus e SARS-CoV, è stata osservata anche la stessa tendenza [19,20]. Come mostrato nella Tabella 1, i pazienti di entrambi i sessi senza comorbilità hanno mostrato incidenze di COVID-19 simili in questo studio.

Tuttavia, i maschi hanno manifestato malattie più gravi, danni al fegato (come indicato dai livelli di ALT e AST), conte di neutrofili più elevate e livelli di CRP più elevati rispetto alle femmine. Coerentemente con i rapporti precedenti, il presente studio ha mostrato una predominanza maschile nell’incidenza di malattie critiche legate a COVID-19, indicando che le malattie più gravi e il danno epatico nei maschi rispetto alle femmine erano effetti specifici del sesso. 

Ciò può essere in parte dovuto all’elevata espressione dell’enzima di conversione dell’angiotensina-2 (ACE-2), il recettore legante le cellule di SARS-CoV-2, che media l’ingresso del virus nei polmoni degli uomini [21], e quel 17β -estradiolo downregola l’mRNA dell’ACE2 polmonare e protegge le femmine dalla patogenesi virale sopprimendo le risposte infiammatorie [22].

In termini di risultati di laboratorio, leucocitosi (≥ 10 × 109/L) e neutrofilia (≥ 6,3 × 109/L) erano più comuni nei giovani maschi che nelle giovani femmine. Il NLR più alto nei maschi rispetto alle femmine era dovuto alla neutrofilia nei maschi, poiché la conta dei linfociti non differiva tra i sessi nella giovane coorte. Il marker infiammatorio, CRP, era significativamente più alto nei giovani maschi rispetto alle giovani femmine, suggerendo che, almeno in parte, le risposte infiammatorie potrebbero essere associate agli effetti sesso-specifici di COVID-19.

È ben noto che gli esiti della malattia sesso-specifica possono essere spiegati dagli steroidi sessuali e dalla loro attività sui geni legati all’X e che maschi e femmine differiscono nelle risposte immunitarie sia innate che adattative. La modalità di eredità unica del cromosoma X è attribuita alle differenze nelle risposte infiammatorie specifiche del sesso [23,24].

In precedenza, risultati confluenti per età e sesso hanno mostrato che una grave infezione da SARS-CoV-2 riduce le cellule T CD4+, le cellule T CD8+ e le cellule NK [25,26]. Per quanto riguarda gli effetti età-specifici di COVID-19, in questo studio, i pazienti più anziani avevano una conta dei linfociti e dei linfociti CD8+ più bassa, con conseguente rapporto di cellule T CD4+/CD8+ più elevato in entrambi i sessi. 

Il meccanismo alla base della significativa linfopenia età-dipendente nei pazienti con COVID-19 è sconosciuto ed è probabilmente attribuibile alla senescenza immunitaria correlata all’invecchiamento [27]. Studi sia sull’uomo che sugli animali hanno dimostrato che le cellule T citotossiche CD8+ sono fondamentali nel mediare la clearance virale nelle infezioni da virus respiratorio sinciziale umano e da virus dell’influenza A [28-32].

Pertanto, l’immunità citotossica (in particolare le cellule T CD8+) potrebbe essere l’attore chiave nel determinare i processi antivirali dipendenti dall’età nei pazienti con COVID-19. Per quanto riguarda le differenze nelle cellule immunitarie innate tra i sessi, è interessante notare che i maschi in post-menopausa hanno avuto più casi con cellule NK al di sotto del NLL rispetto alle femmine in post-menopausa. 

Un altro parametro associato alle caratteristiche dipendenti dal sesso e dall’età era il marker coagulativo, FIB, che ancora una volta suggerisce che l’attivazione della coagulazione/fibrinolisi potrebbe essere associata a una riduzione dipendente dall’età delle cellule T CD8+.

Ciò potrebbe riflettere l’ipotesi che le cellule T CD8+ abbiano eliminato efficacemente le cellule endoteliali infette da virus nei pazienti più giovani, ma non siano riuscite a farlo nei pazienti più anziani. ACE-2 è il recettore critico sulle membrane cellulari per mediare l’ingresso di SARS-CoV-2 nelle cellule ospiti [33]. 

Le cellule endoteliali e le cellule muscolari lisce sono ricche di recettori ACE-2 [34], il che indica che queste cellule possono essere il bersaglio dell’assalto del virus. Pertanto, la vasculite indotta da SARS-CoV-2 potrebbe essere uno dei fattori che portano alla coagulazione intravascolare disseminata conclamata, che è stata dimostrata nel 71,4% dei non sopravvissuti con COVID-19 [35].

In questo studio, i pazienti con infezione da SARS-CoV-2 hanno sviluppato una debole capacità innata delle cellule immunitarie di produrre citochine, come l’IFN-γ, e hanno mostrato una diminuzione delle cellule T CD4+ e CD8+. L’infezione da SARS-CoV aumenta notevolmente l’espressione delle citochine (ad es. IFN-γ, IL-1, IL-6, IL-10, IL-12 e IL-16) e i linfociti T e i loro sottogruppi di cellule T CD4+ e CD8+ sono diminuiti dopo l’inizio dell’infezione [36].

Al contrario, i pazienti con infezione da HIV hanno mostrato un aumento dei numeri medi assoluti di cellule T CD3+ e numeri assoluti di cellule T CD8+ [37]. Questi dati indicano che le caratteristiche infiammatorie dell’infezione da SARS-CoV-2 sono simili ma più deboli di quelle dell’infezione da SARS-CoV.

Ci sono limitazioni a questo studio. In primo luogo, questo studio retrospettivo ha analizzato principalmente i dati relativi al sottoinsieme di cellule T, alla conta delle cellule B e NK e alla funzione di queste cellule, mentre resta da determinare il ruolo di altre cellule immunitarie e infiammatorie che si infiltrano nell’interstizio polmonare. 

In secondo luogo, i gruppi specifici per sesso ed età avevano un numero relativamente piccolo di pazienti; pertanto, questi dati dovrebbero essere interpretati con cautela e la non significatività statistica potrebbe non escludere differenze tra i diversi gruppi di età.

In terzo luogo, le disparità di sesso ed età nei casi di COVID-19 potrebbero essere in parte spiegate dalle differenze nelle comorbidità legate al sesso e all’età; tuttavia, il presente studio non ha identificato queste differenze.

In conclusione, l’infezione da SARS-CoV-2 ha principalmente indotto 1) differenze benefiche legate al sesso (femminile) per quanto riguarda la ridotta gravità della malattia COVID-19 e associazioni negative con risposte infiammatorie e danni al fegato, e 2) differenze dannose legate all’età riguardo alle associazioni negative con Numeri di cellule T CD8+ e associazioni positive con risposte infiammatorie e danni al fegato.

 Apparentemente, sesso ed età sono variabili biologiche che dovrebbero essere considerate nella prevenzione e nel trattamento del COVID-19. Si spera che la valutazione simultanea delle disparità di sesso ed età nel COVID-19 possa aiutare i medici a fornire una terapia tempestiva e specifica.

link di riferimento: https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1009420


Ulteriori informazioni: Liane S Canas et al., Early detection of COVID-19 in the UK using self-reporting complex: a large scale, prospettico, studio di sorveglianza epidemiologica, The Lancet Digital Health (2021). DOI: 10.1016/S2589-7500(21)00131-X

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