COVID-19: Ivermectina come potenziale farmaco terapeutico

Numerosi studi clinici sono in fase di revisione per l’uso di più farmaci, prodotti biologici e vaccini nel COVID-19.

L’ivermectina è uno dei potenziali farmaci che possono essere riutilizzati per l’uso contro l’infezione da SARS-CoV-2.

L’ivermectina, un farmaco usato per combattere i parassiti nei paesi del terzo mondo, potrebbe aiutare a ridurre la durata dell’infezione per le persone che contraggono il coronavirus per meno di 1 dollaro al giorno, secondo una recente ricerca dello Sheba Medical Center di Tel Hashomer.Prof. Eli Schwartz, fondatore del Center for Travel Medicine and Tropical Disease at Sheba, ha condotto uno studio randomizzato, controllato, in doppio cieco dal 15 maggio 2020 fino alla fine di gennaio 2021 per valutare l’efficacia dell’ivermectina nel ridurre la diffusione virale tra i non ospedalizzati pazienti con COVID-19 da lieve a moderato.

Quasi il 72% dei volontari trattati con ivermectina è risultato negativo al virus entro il sesto giorno. Al contrario, solo il 50% di coloro che hanno ricevuto il placebo è risultato negativo.

A partire dal 16-10-2020, 38 studi sull’ivermectina sono registrati su ClinicalTrials.gov e 8 su Clinical Trials Registry, India (CTRI) per convalidarne l’uso nel trattamento di COVID-19. La tabella 1 fornisce i dettagli degli studi clinici sull’ivermectina.

Tabella 1

Studi clinici sull’ivermectina (da ClinicalTrials.gov e CTRI del 16-10-2020)

	Registrazione di prova	Fase/stato	Intervento/comparatore	Disegno dello studio	Dimensioni/posizione
1	NCT04343092	Fase 1Completata	ivermectina	Randomizzato, paralleloMascheramento: doppio	100Iraq
2	NCT04422561	Fase 2/fase 3Completata	ivermectina	Randomizzato, sequenzialeMascheramento: nessuno	340Egitto
3	NCT04434144	Completato	Ivermectina + doxiciclina Idrossiclorochina + azitromicina	Prospettico, solo caso	116Bangladesh
4	NCT04381884	Fase 2Completata	Ivermectin plus cure standardIl braccio di controllo riceverà cure standard	Randomizzato, paralleloMasking: nessuno	45Argentina
5	NCT04446104	Fase 3Completata	Compresse di idrossiclorochina solfatoIvermectina 3 Mg TabZincoPovidone-iodioIntegratore: vitamina C	Randomizzato, paralleloMasking: nessuno	4257 Singapore
6	NCT04523831	Fase 3Completata	Ivermectina e doxiciclinaStandard di cura	Randomizzato, paralleloMascheramento: doppio	400Bangladesh
7	NCT04438850	Fase 2Reclutamento	Ivermectin Placebo	Randomizzato, sequenzialeMascheramento: quadruplo	102Italia
8	NCT04425707	Non applicabileReclutamento	ivermectina	Randomizzato, paralleloMasking: nessuno	100Egitto
9	NCT04429711	Non applicabileReclutamento	Ivermectina prodotto orale	Randomizzato, paralleloMasking: quadruplo	100Israele
10	NCT04405843	Fase 2| Fase 3Reclutamento	Ivermectin prodotto orale Placebo	Randomizzato, paralleloMasking: quadruplo	400Colombia
11	NCT04445311	Fase 2|Fase 3Reclutamento	ivermectina	Randomizzato, paralleloMasking: nessuno	100Egitto
12	NCT04392713	Non applicabileReclutamento	Compressa orale di Ivermectin 6 MG (2 compresse)	Randomizzato, paralleloMasking: nessuno	100 Pakistan
13	NCT04351347	Fase 2|Fase 3Reclutamento	IvermectinaNitazoxanide con ivermectinaIvermectina con clorochina	Randomizzato, paralleloMasking: nessuno	300Egitto
14	NCT04431466	Fase 2Reclutamento	IvermectinTrattamento standard per COVID-19	Randomizzato, paralleloMascheramento: triplo	64Brasile
15	NCT04529525	Fase 2|Fase 3Reclutamento	Ivermectin Placebo	Randomizzato, paralleloMasking: quadruplo	500Colombia
16	NCT04384458	Non applicabileReclutamento	IdrossiclorochinaIvermectina	Randomizzato, paralleloMasking: nessuno	400Brasile
17	NCT04373824	Non applicabileReclutamento	ivermectina	Non-randomized, crossoverMasking: None	50India
18	NCT04403555	Fase 2|Fase 3Reclutamento	Ivermectina Doxiciclina Clorochina	Randomizzato, paralleloMasking: Nessuno	200Egitto
19	NCT04447235	Fase 2Reclutamento	PlaceboIvermectinaLosartan	Randomizzato, paralleloMascheramento: doppio	176Brasile
20	NCT04472585	Fase 1|Fase 2Reclutamento	Nigella sativa/cumino neroIvermectina soluzione iniettabile PlaceboZinc	Randomizzato, paralleloMasking: quadruplo	40Pakistan
21	NCT04399746	Non applicabileReclutamento	IvermectinaAzitromicinaColecalciferolo	Non randomizzato, parallelMasking: nessuno	30Messico
22	NCT04374019	Fase 2Reclutamento	Hydroxychloroquine and azithromycinIvermectinCamostat mesilateArtemesia annua	Randomizzato, paralleloMasking: nessuno	240US
23	NCT04391127	Fase 3Attivo, non reclutamento	IdrossiclorochinaIvermectina Placebo	Randomizzato, paralleloMascheramento: doppio	108Messico
24	NCT04390022	Fase 2Attivo, non reclutamento	Ivermectin Placebo	Randomizzato, paralleloMascheramento: doppio	24Spagna
25	NCT04425863	Attivo, non reclutamento	Ivermectina 5 mg/mL	Prospettivo, coorte	100Argentina
26	NCT04425850	Attivo, non reclutamento	Iota carragenina Ivermectin	Prospettivo, coorte	70Argentina
27	NCT04407130	Fase 2Immatricolazione su invito	Ivermectina + doxiciclina + placeboIvermectina + placebo Placebo	Randomizzato, paralleloMascheramento: doppio	72Bangladesh
28	NCT04510233	Fase 2Non ancora reclutamento	Ivermectin nasalIvermectin oralStandard care	Randomizzato, paralleloMasking: nessuno	60
29	NCT04360356	Fase 2| Fase 3Non ancora reclutamento	Ivermectin più NitazoxanideCura standard	Randomizzato, paralleloMascheramento: doppio	100
30	NCT04407507	Fase 2Non ancora reclutamento	Ivermectin Placebo	Randomizzato, paralleloMasking: single	66
31	NCT04392427	Fase 3Non ancora reclutamento	Nitazoxanide, ribavirina e ivermectina per 7 giorni	Randomizzato, sequenzialeMascheramento: singolo	100Egitto
32	NCT04435587	Fase 4Non ancora reclutamento	Pillola di ivermectina ART combinata/idrossiclorochina	Randomizzato, paralleloMasking: single	80Thailandia
33	NCT04382846	Fase 3Non ancora reclutamento	NitazoxanideIvermectinaClorochinaAzitromicina	Randomizzato, paralleloMasking: nessuno	80
34	NCT04460547	Non ancora reclutamento	Trasfusione di plasma convalescenteIdrossiclorochinaDAS181IvermectinaInterferone beta-1A	Retrospettiva, coorte	200
35	NCT04482686	Fase 2Non ancora reclutamento	IvermectinDoxycycline HclZincVitamin D3Vitamin C	Randomizzato, paralleloMascheramento: triplo	300US
36	NCT04551755	Fase 2Non ancora reclutamento	Ivermectina e doxiciclina Placebo	Randomizzato, paralleloMascheramento: triplo	188
37	NCT04530474	Fase 3Non ancora reclutamento	Pillola di ivermectina Placebo	Randomizzato, paralleloMascheramento: triplo	200US
38	NCT04527211	Fase 3Non ancora reclutamento	ivermectina	Randomizzato, paralleloMasking: quadruplo	550Argentina
39	CTRI/2020/04/024858	Non ancora reclutamento	Ivermectina (200-400 mcg/kg nei giorni 1 e 2 in aggiunta al trattamento standard) Trattamento standard	Non randomizzato, controllato attivo	50Nuova Delhi, India
40	CTRI/2020/04/024948	Fase 2Non ancora reclutamento	Ciclesonide (200 mcg due volte al giorno per 7 giorni) Idrossiclorochina (400 mg due volte al giorno, Giorno 1 seguito da 200 mg due volte al giorno nei giorni 2-7) Ivermectina (12 mg una volta al giorno per 7 giorni) Standard di cura	Randomizzato, parallelo	120Nuova Delhi, India
41	CTRI/2020/05/025224	Fase 2Non ancora reclutamento	Ivermectina (12 mg una volta al giorno di notte, orale per 2 giorni con lo standard di cura)Standard di cura	Randomizzato, parallelo	50 Madhya Pradesh, India
42	CTRI/2020/06/025960	Non ancora reclutamento	Ivermectina (12 mg, per via orale, una volta al giorno per 3 giorni)Standard di cura	Randomizzato, parallelo, controllato attivo	100Maharashtra, India
43	CTRI/2020/06/026232	Fase 3Non ancora reclutamento	Ivermectina (dose orale singola di 200 mcg/kg)	Braccio singolo	50 Andhra Pradesh, India
44	CTRI/2020/08/027225	Non ancora reclutamento	Ivermectina (12 mg per via orale nei giorni 1 e 2) Placebo compresse	Randomizzato, parallelo, controllato con placebo	90Bihar, India
45	CTRI/2020/08/027282	Fase 3Non ancora reclutamento	Ivermectina 12 mg o 36 mg una dose per via orale una volta al giorno (due bracci di intervento) Due compresse multivitaminiche	Randomizzato, parallelo, braccio multiplo	180Uttar Pradesh, India
46	CTRI/2020/09/027944	Fase 3Non ancora reclutamento	Cefixime 200 mg (BD, 5 giorni), Ivermectin 12 mg (OD, giorno 1), Montelukast 10 mg (OD, 5 giorni), Ascoril LS 5 ml (TID, 5 giorni) Cefixime 200 mg, vitamina C, MVBC, antiacidi	Randomizzato, a gruppi paralleli, controllato attivo	30Maharashtra, India

L’ivermectina appartiene alla classe delle “avermectine” costituita da composti lattonici macrociclici a 16 membri [1]. È approvato dalla FDA per l’uso come farmaco antiparassitario [2] ed è noto per avere proprietà nematocide, insetticide e acaracide.

L’ivermectina è stata scoperta nell’Istituto giapponese Kitasato nell’anno 1967 e ha ottenuto l’approvazione per la prima volta nel 1987 per il trattamento dell’oncocercosi (cecità fluviale) causata da Onchocerca volvulus e trasmessa dalla mosca nera nell’uomo.

È efficace nelle infezioni da filaria e debella i parassiti del tratto gastrointestinale. Viene anche usato per il trattamento della malaria, della tripanosomiasi, dei pidocchi, della scabbia e della leishmaniosi [1]. Inoltre, esibisce anche attività antibatteriche e antitumorali [3]. L’ivermectina è sicura a dosi più elevate e regimi frequenti. Guzzo et al. hanno dimostrato che dosi più elevate di ivermectina 120 mg (fino a 2.000 µg/kg) assunte una volta o 180 mg (fino a 3.000 µg/kg) assunte in dosi frazionate nell’arco di 1 settimana sono ben tollerate e sicure [4].

Inoltre, l’ivermectina ha mostrato attività antivirale contro vari virus a RNA e DNA [5] ed è ora in fase di valutazione per l’uso in COVID-19. Inoltre, può essere utilizzato nei casi in cui l’uso di idrossiclorochina non è fattibile. L’idrossiclorochina in COVID-19 è limitata in alcuni casi, perché può occasionalmente causare un prolungamento dell’intervallo QTc e livelli efficaci di tessuto antivirale richiedono 5-10 giorni per accumularsi al dosaggio giornaliero massimo sicuro [6]. L’ivermectina non è associata a tali effetti collaterali e il trattamento con esso può anche essere più conveniente [7]. Di seguito è riportato uno studio in sintonia sugli attributi clinici e molecolari dell’ivermectina.

Meccanismo d’azione dell’ivermectina

L’ivermectina migliora l’attività dei recettori GABA o dei canali ionici cloruro dipendenti dal glutammato nei parassiti e negli elminti che bloccano il segnale tra neurone e muscolo. I neuroni dei mammiferi sensibili al GABA sono protetti dalla barriera ematoencefalica (BBB) ​​e quindi proteggono i vertebrati dai possibili effetti negativi dell’ivermectina. Tuttavia, gli invertebrati sono suscettibili in modo dose-dipendente a causa dell’ampia distribuzione dei canali ionici cloruro, dove l’ivermectina genera un afflusso di Cl, con conseguente iperpolarizzazione che impedisce la fosforilazione della catena leggera della miosina II.

Ciò favorisce la paralisi dei muscoli somatici con concomitante movimento scoordinato, la fame perché il pompaggio faringeo è inibito e la morte. L’affinità dell’ivermectina per il parassita è 100 volte maggiore rispetto al cervello dei mammiferi [1]. L’immunomodulazione della risposta dell’ospite è un altro meccanismo attraverso il quale l’ivermectina può agire grazie all’attivazione dei neutrofili, all’aumento della proteina C-reattiva e ai livelli di interleuchina-6 [8].

Per la sua attività antivirale, si ritiene che l’ivermectina agisca attraverso l’inibizione dell’importazione nucleare delle proteine ​​del virus e dell’ospite. La maggior parte del virus a RNA dipende da IMPα/β1 al momento dell’infezione e l’ivermectina inibisce questa importazione e migliora la risposta antivirale [9].

Un altro meccanismo d’azione con cui si ritiene che l’ivermectina agisca coinvolge il recettore transmembrana CD147. CD147 insieme ad ACE-2 è stato riconosciuto come un sito di legame chiave per la proteina spike SARS-CoV-2. Il potenziale di maggiori guadagni dose-risposta è valutato sulla base di studi che indicano che l’ivermectina protegge la proteina spike SARS-CoV-2 che si lega a CD147 e ACE-2 [6]. Inoltre, Rizzo ha suggerito che l’ivermectina potrebbe avere un possibile ruolo di ionoforo. Gli ionofori sono stati apprezzati per la loro attività antibiotica e si ipotizza anche il loro ruolo come agenti antivirali e antitumorali [10].

Un altro meccanismo d’azione dell’ivermectina che necessita di considerazione riguarda la modulazione allosterica del recettore P2X4. I recettori P2X sono i canali selettivi per il catione e sono controllati dall’ATP extracellulare [11]. Mediano una serie di funzioni nella salute e nella malattia attraverso l’ATP extracellulare [12, p. 4]. Dalle sette subunità dei recettori P2X, P2X4 è più sensibile all’ivermectina. Priel et al. hanno studiato l’effetto dell’ivermectina sull’intera cellula e sulle correnti a canale singolo dei recettori P2X4 dell’uomo espressi nelle cellule HEK293.

Gli autori hanno osservato che a basse concentrazioni di ivermectina la corrente massima attivata dall’ATP è prevalentemente attivata e ad alte concentrazioni la velocità di disattivazione della corrente è prevalentemente rallentata e la potenza dell’ATP è aumentata. Quindi, l’ivermectina si lega possibilmente a diversi siti extracellulari (siti ad alta e bassa affinità) sul recettore e modula l’ampiezza della corrente e la velocità di disattivazione della corrente [11].

La modulazione allosterica positiva di P2X4 da parte dell’ivermectina aumenta la secrezione mediata da ATP di CXCL5 (chemochina proinfiammatoria). CXCL5 è una molecola chemio-attrattiva espressa nelle cellule infiammatorie in diversi tessuti e modula la chemiotassi dei neutrofili e lo scavenging delle chemochine [13]. Inoltre, è stato dimostrato che l’ivermectina (2 mg/kg) ha effetti antinfiammatori in modelli animali di asma allergico. Il reclutamento delle cellule immunitarie, la produzione di citochine nel liquido di lavaggio bronco-alveolare, la secrezione di IgE e IgG1 nel siero e l’ipersecrezione di muco da parte delle cellule caliciformi sono stati ridotti significativamente dall’ivermectina [14].

Inoltre, l’ivermectina ha bloccato la produzione di citochine infiammatorie indotta da LPS nei topi. La produzione di IL-6, IL-1ss e TNF-α è stata ridotta considerevolmente sia in vitro che in vivo e anche la traslocazione di NF-κB indotta da LPS è stata frenata [15]. Studio di proteomica quantitativa di Li et al. aveva rivelato proprietà antivirali ad ampio spettro dell’ivermectina che può essere utile nel trattamento di COVID-19 [16].

La Figura 1 descrive il possibile meccanismo d’azione dell’ivermectina.

Evidenze disponibili per l’uso dell’ivermectina nel COVID-19
Sono stati condotti studi in silico, in vitro e clinici per verificare l’efficacia dell’ivermectina contro l’infezione da SARS-CoV-2 e sono riassunti nei paragrafi successivi.

In silico

Abdel-Mottaleb et al. ha riferito che l’ivermectina, l’idrossiclorochina e il favipiravir sono i farmaci più potenti che legano l’ACE-2 e la proteina S [17] e lo studio di modellazione molecolare di Dayer ha dimostrato che l’ivermectina è uno degli agenti più efficienti che proteggono la proteina spike SARS-CoV-2 da recettori delle cellule ospiti [18]. Secondo un altro studio di Lehrer et al. ivermectina ancorata nella regione della leucina 91 dello spike e dell’istidina 378 del recettore ACE2. Inoltre, uno studio di Daghir Janabi ha riportato un’elevata affinità di legame dell’ivermectina alla RNA polimerasi RNA dipendente (RdRp) [19].

In vitro

Cali et al. hanno mostrato che quando 5 µM di ivermectina sono stati aggiunti alle cellule Vero/hSLAM con isolato SARS-CoV-2 Australia/VIC01/2020, l’RNA virale nel surnatante (virioni indicati che sono stati rilasciati) è stato ridotto del 93% e l’RNA del virus associato a cellula è stata ridotta del 99,8% (virioni indicati che non sono stati rilasciati e confezionati). Inoltre, è stato affermato che entro 48 ore l’ivermectina ha portato a una riduzione di circa 5000 volte dell’RNA virale e che l’IC50 è risultato essere ∼ 2 μM [2].

Clinico

Rajter et al. condotto uno studio di coorte retrospettivo (n = 280) di pazienti confermati con infezione da SARS-CoV-2 ricoverati in un ospedale nel sud della Florida. Hanno esaminato 173 pazienti che hanno ricevuto un trattamento con ivermectina (almeno una dose di ivermectina 200 mcg/kg per via orale insieme alle cure cliniche abituali) e 107 che hanno ricevuto cure abituali e hanno scoperto che il trattamento con ivermectina era correlato a una mortalità più bassa, in particolare nei pazienti che necessitavano di una maggiore ossigeno inspirato o supporto del ventilatore. [20]. Un altro studio di Alam et al. hanno riferito che la combinazione di ivermectina e doxiciclina è molto efficace nella clearance di SARS-CoV-2 in pazienti con malattia da lieve a moderata. Nel loro studio osservazionale/trasversale, hanno incluso 100 pazienti RT-PCR confermati con RT-PCR lievi e moderati provenienti dal Bangladesh.

Sono stati trattati con una combinazione di ivermectina (0,2 mg/kg in dose singola) e doxiciclina (100 mg al giorno per 10 giorni) oltre al trattamento di supporto. I sintomi di tutti i pazienti sono migliorati entro 72 ore, non sono stati osservati effetti collaterali, non è stato richiesto il ricovero in terapia intensiva, non sono stati segnalati decessi e tutti sono risultati negativi [21].

Inoltre, Gorial et al. ha condotto uno studio clinico pilota per valutare l’efficacia dell’ivermectina come trattamento aggiuntivo all’idrossiclorochina e all’azitromicina in pazienti COVID-19 ospedalizzati da lievi a moderati. 16 pazienti a cui è stata somministrata ivermectina (200 mcg/kg il giorno del ricovero) come trattamento aggiuntivo a idrossiclorochina e azitromicina sono stati confrontati con il gruppo di controllo (n = 71) a cui è stata somministrata idrossiclorochina e azitromicina.

Il tasso di guarigione è stato del 100% in caso di gruppo ivermectina e del 97,2% (69 su 71 pazienti) in caso di gruppo di controllo. Anche il tempo medio di permanenza in ospedale è stato notevolmente inferiore per il gruppo ivermectina. Non sono stati osservati effetti collaterali [22]. In un altro studio comparativo prospettico di Rahman et al. (n = 400; pazienti con malattia da lieve a moderata), l’effetto dell’ivermectina in associazione con doxiciclina è stato confrontato con l’idrossiclorochina in associazione con azitromicina. A 200 pazienti sono state somministrate ivermectina (18 mg il giorno 1) e doxiciclina (100 mg due volte al giorno per 5 giorni), mentre agli altri 200 è stata somministrata idrossiclorochina (800 mg il giorno 1 e successivamente 400 mg ogni giorno per 10 giorni) e azitromicina (500 mg il giorno 1 e successivamente 250 mg ogni giorno per 4 giorni).

Secondo i risultati, l’ivermectina combinata con la doxiciclina era sicura ed efficace nella clearance virale precoce nei pazienti con malattia da lieve a moderata e richiedeva meno tempo della combinazione di idrossiclorochina e azitromicina per la clearance virale [23]. Chowdhury et al. ha anche confrontato la combinazione di ivermectina e doxiciclina con idrossiclorochina e azitromicina in pazienti COVID-19 da lievi a moderati.

I pazienti sono stati classificati in 2 gruppi. Il primo gruppo (n = 60) ha ricevuto ivermectina (200 mcg/kg una dose) e doxiciclina (100 mg due volte al giorno per 10 giorni) e il secondo (n = 56) ha ricevuto idrossiclorochina (400 mg il giorno 1 e successivamente 200 mg due volte al giorno per 9 giorni) e azitromicina (500 mg al giorno per 5 giorni).

Secondo lo studio, l’ivermectina e la doxiciclina erano superiori all’idrossiclorochina e all’azitromicina nei pazienti COVID-19 da lievi a moderati, ma la variazione nel tempo per l’assenza di sintomi e il tempo per la PCR negativa non era statisticamente significativa [24]. Inoltre, Wijaya e Salim hanno riferito che c’è stato un significativo miglioramento clinico e radiologico in 3 pazienti COVID-19 confermati dopo una dose di ivermectina [25].

In uno studio trasversale di Malik et al., la maggior parte degli operatori sanitari è stata trattata con ivermectina in combinazione con azitromicina o doxiciclina e sono stati osservati esiti favorevoli [26].

Tabella Table22 fornisce i dati di efficacia clinica e la sicurezza di ivermectina.

Tabella 2

Efficacia clinica e sicurezza dell’ivermectina

Riferimenti	Popolazione	Intervento	Controllo	Esito dell’intervento	Risultato del controllo	Evento avverso nel braccio di intervento	Evento avverso nel braccio di controllo
Rajter et al. [20]	280 pazienti COVID-19	Ivermectina (almeno una dose orale di ivermectina 200 mcg/kg) insieme alle normali cure cliniche N  = 173	Cure abituali N  = 107	Mortalità complessiva: 15,0% Mortalità nei pazienti con malattia grave: 38,8%	Mortalità complessiva: 25,2% Mortalità nei pazienti con malattia grave: 80,7%	–	–
Alam et al. [21]	100 pazienti con RT-PCR confermati COVID-19 con malattia da lieve a moderata	Ivermectina (0,2 mg/kg una dose) e doxiciclina (100 mg ogni giorno per 10 giorni) in aggiunta al trattamento di supporto	–	I sintomi di tutti i pazienti sono migliorati entro 72 ore, non sono stati osservati effetti collaterali, non è stato richiesto il ricovero in terapia intensiva, non sono stati segnalati decessi e tutti sono risultati negativi	–	–	–
Gorial et al. [22]	87 pazienti con diagnosi di COVID-19 da lieve a moderata	A 16 pazienti è stata somministrata ivermectina (200 mcg/kg il giorno del ricovero) oltre a idrossiclorochina e azitromicina	71 pazienti hanno ricevuto idrossiclorochina e azitromicina	Tasso di guarigione: 100% Tempo medio di permanenza in ospedale: 7,62 ± 2,75 giorni	Tasso di guarigione: 97,2% (69 su 71 pazienti) Tempo medio di permanenza in ospedale: 13,22 ± 5,90 giorni	–	–
Rahman et al. [23]	400 pazienti COVID-19 da lievi a moderati	Ivermectina (18 mg il giorno 1) e doxiciclina (100 mg due volte al giorno per 5 giorni) N  = 200	Idrossiclorochina (800 mg il giorno 1 e successivamente 400 mg ogni giorno per 10 giorni) e azitromicina (500 mg il giorno 1 e successivamente 250 mg ogni giorno per 4 giorni) N  = 200	66% di clearance virale al giorno 5 e 83,5% al ​​giorno 6. Il 16,5% è rimasto positivo alla PCR dopo il 6° giorno di assunzione di Ivermectin	77,0% di clearance virale al giorno 11 e 81,5% al ​​giorno 12 di assunzione di idrossiclorochina. Il 18,5% è rimasto positivo alla PCR dopo il giorno 12	Anoressia (23,5%), diarrea (12%), eruzione cutanea (10%)	Anoressia (31%), diarrea (7%), Eruzione cutanea (1%)
Chowdhury et al. [24]	Pazienti COVID-19 con malattia da lieve a moderata	Ivermectina (200 mcg/kg una dose) e doxiciclina (100 mg due volte al giorno per 10 giorni) N  = 60	Idrossiclorochina (400 mg il giorno 1 e successivamente 200 mg due volte al giorno per 9 giorni) e azitromicina (500 mg al giorno per 5 giorni) N  = 56	Tutti i pazienti con PCR negativo raggiunto a 8,93 giorni (media), recupero sintomatico, a 5,93 giorni (media)	Il 96,36% ha raggiunto una PCR negativa a 6,99 giorni (media) e non aveva sintomi a 9,33 giorni	Visto nel 31,67% dei pazienti (compresi letargia: 23,3%; nausea: 18,3% e vertigini poco frequenti: 11,66%)	Visto nel 46,43% (comprendente lieve offuscamento della vista e cefalea: 23,21%; aumento di letargia e vertigini: 39,2%; palpitazioni poco frequenti: 17,85%; nausea e vomito:

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Storia dell’ivermectina

Nel 1975, il professor Satoshi Omura dell’istituto Kitsato in Giappone isolò un insolito batterio Streptomyces dal terreno vicino a un campo da golf lungo la costa sud-orientale di Honshu, in Giappone. Omura, insieme a William Campbell, ha scoperto che la coltura batterica potrebbe curare i topi infettati dal nematode Heligmosomoides polygyrus. Campbell ha isolato i composti attivi dalla coltura batterica, chiamandoli “avermectine” e il batterio S. avermitilis per la capacità dei composti di eliminare i vermi dai topi.7

Nonostante decenni di ricerche in tutto il mondo, il microrganismo giapponese rimane l’unica fonte di avermectina mai trovata. L’ivermectina, un derivato dell’avermectina, si è poi rivelata rivoluzionaria. Introdotto originariamente come farmaco veterinario, ha presto avuto un impatto storico sulla salute umana, migliorando la nutrizione, la salute generale e il benessere di miliardi di persone in tutto il mondo da quando è stato usato per la prima volta per trattare l’oncocercosi (cecità fluviale) negli esseri umani nel 1988. Si è dimostrato ideale in molti modi, dato che era altamente efficace, ad ampio spettro, sicuro, ben tollerato e poteva essere facilmente somministrato.7

Sebbene fosse usato per trattare una varietà di infezioni interne da nematodi, era noto soprattutto come il pilastro essenziale di 2 campagne globali di eliminazione delle malattie che hanno quasi eliminato il mondo di due delle sue malattie più deturpanti e devastanti. La partnership senza precedenti tra Merck & Co. Inc e il Kitasato Institute, combinata con l’aiuto di organizzazioni sanitarie internazionali, è stata riconosciuta da molti esperti come una delle più grandi conquiste mediche del XX secolo.

Un esempio è stata la decisione di Merck & Co di donare dosi di ivermectina per sostenere il Mectizan Donation Program che ha poi fornito più di 570 milioni di trattamenti solo nei suoi primi 20 anni.8 L’impatto dell’ivermectina nel controllo dell’oncocercosi e della filariosi linfatica, malattie che hanno rovinato la vita dei miliardi di poveri e svantaggiati in tutti i tropici, è il motivo per cui i suoi scopritori hanno ricevuto il premio Nobel per la medicina nel 2015 e il motivo della sua inclusione nell’elenco dei medicinali essenziali dell’Organizzazione mondiale della sanità (OMS). Inoltre, è stato anche usato per superare con successo molte altre malattie umane e vengono continuamente trovati nuovi usi per esso

Studi preclinici sull’attività dell’ivermectina contro SARS-CoV-2

Dal 2012, un numero crescente di studi cellulari ha dimostrato che l’ivermectina ha proprietà antivirali contro un numero crescente di virus a RNA, tra cui influenza, Zika, HIV, Dengue e, soprattutto, SARS-CoV-2.9-17. Approfondimenti sui meccanismi d’azione per cui l’ivermectina interferisce sia con l’ingresso che con la replicazione di SARS-CoV-2 all’interno delle cellule umane.

Caly et al18 hanno riferito per la prima volta che l’ivermectina inibisce significativamente la replicazione di SARS-CoV-2 in un modello di coltura cellulare, osservando la quasi assenza di tutto il materiale virale 48 ore dopo l’esposizione all’ivermectina. Tuttavia, alcuni si sono chiesti se questa osservazione sia clinicamente generalizzabile data l’incapacità di raggiungere concentrazioni tissutali simili utilizzate nel loro modello sperimentale utilizzando dosi standard o addirittura massicce di ivermectina.19,20 Va notato che le concentrazioni richieste per un effetto nei modelli di coltura cellulare somigliano poco alla fisiologia umana data l’assenza di un sistema immunitario attivo che lavora in sinergia con un agente terapeutico, come l’ivermectina.

Inoltre, durate prolungate dell’esposizione a un farmaco probabilmente richiederebbero una frazione del dosaggio nell’esposizione a un modello cellulare a breve termine. Inoltre, più meccanismi d’azione coesistenti o alternativi probabilmente spiegano gli effetti clinici osservati, come il legame competitivo dell’ivermectina con la regione di legame del recettore dell’ospite della proteina spike SARS-CoV-2, come proposto in 6 studi di modellazione molecolare.21-26

In 4 degli studi, l’ivermectina è stata identificata come avente la più alta o tra le più alte affinità di legame per i domini di legame della proteina spike S1 di SARS-CoV-2 tra centinaia di molecole esaminate collettivamente, con l’ivermectina non essendo il focus particolare dello studio in 4 di questi studi.27 Questo è lo stesso meccanismo attraverso il quale gli anticorpi virali, in particolare quelli generati dai vaccini Pfizer e Moderna, contengono il virus SARS-CoV-2.

L’elevata attività di legame dell’ivermectina alla proteina spike SARS-CoV-2 potrebbe limitare il legame rispettivamente al recettore ACE-2 o ai recettori dell’acido sialico, impedendo l’ingresso cellulare del virus o prevenendo l’emoagglutinazione, un meccanismo patologico recentemente proposto nel COVID -19.21,22,26-28 È stato anche dimostrato che l’ivermectina si lega o interferisce con più proteine ​​essenziali strutturali e non strutturali richieste dal virus per replicarsi.26,29 Infine, l’ivermectina si lega anche al SARS-CoV-2 RNA-dipendente RNA polimerasi (RdRp), inibendo così la replicazione virale.30

Arevalo et al hanno studiato in un modello murino infetto da un coronavirus RNA della famiglia di tipo 2 simile a SARS-CoV-2, (virus dell’epatite murina), la risposta a 500 μg/kg di ivermectina rispetto al placebo.31 Lo studio ha incluso 40 topi infetti, con 20 trattati con ivermectina, 20 con soluzione salina tamponata con fosfato e poi 16 topi di controllo non infetti a cui è stata somministrata anche soluzione salina tamponata con fosfato. Al giorno 5, tutti i topi sono stati uccisi per ottenere tessuti per l’esame e la valutazione della carica virale.

I 20 topi infetti non trattati con ivermectina hanno tutti mostrato una grave necrosi epatocellulare circondata da una grave infiltrazione infiammatoria linfoplasmocitaria associata ad un’elevata carica virale epatica (52,158), mentre nei topi trattati con ivermectina è stata misurata una carica virale molto più bassa (23,192; P <0,05 ), con solo pochi fegati nei topi trattati con ivermectina che mostravano un danno istopatologico tale che le differenze tra i fegati dei topi di controllo non infetti non erano statisticamente significative.

Dias De Melo et al32 hanno recentemente pubblicato i risultati di uno studio condotto su criceti dorati inoculati per via intranasale con il virus SARS-CoV-2 e, al momento dell’infezione, gli animali hanno anche ricevuto una singola iniezione sottocutanea di ivermectina a una dose di 0,4 mg/kg il giorno 1. Gli animali di controllo hanno ricevuto solo la soluzione fisiologica.

Hanno trovato quanto segue tra i criceti trattati con ivermectina: una drastica riduzione dell’anosmia (33,3% contro 83,3%, P = 0,03), che era anche dipendente dal sesso in quanto i criceti maschi mostravano una riduzione del punteggio clinico mentre i criceti femmine trattati non ha mostrato alcun segno di anosmia. Hanno anche riscontrato riduzioni significative delle concentrazioni di citochine nei turbinati nasali e nei polmoni degli animali trattati, nonostante la mancanza di apparenti differenze nei titoli virali.

Nonostante queste crescenti intuizioni sui meccanismi d’azione esistenti e potenziali dell’ivermectina sia come agente profilattico che terapeutico, va sottolineato che rimangono lacune significative nella ricerca e che dovrebbero essere intrapresi molti ulteriori studi in vitro e sugli animali per definire meglio non solo questi meccanismi ma anche per supportare ulteriormente il ruolo dell’ivermectina come agente profilattico, specialmente nella dose e nella frequenza ottimali richieste.

Studi preclinici sulle proprietà antinfiammatorie dell’ivermectina

Dato che nelle fasi successive di COVID-19 si verifica una scarsa replicazione virale, né è possibile coltivare il virus e solo in una minoranza di autopsie si possono trovare cambiamenti citopatici virali,33-35 il meccanismo fisiopatologico più probabile è quello identificato da Li et al36. dove hanno dimostrato che i frammenti di RNA non vitali di SARS-CoV-2 portano a un’elevata mortalità e morbilità in COVID-19 attraverso la provocazione di una risposta infiammatoria schiacciante e dannosa.

Sulla base di queste intuizioni e dei benefici clinici dell’ivermectina nella fase tardiva della malattia da rivedere di seguito, sembra che le proprietà in vitro sempre più ben descritte dell’ivermectina come inibitore dell’infiammazione siano clinicamente molto più potenti di quanto precedentemente riconosciuto. L’elenco crescente di studi che dimostrano le proprietà antinfiammatorie dell’ivermectina include la sua capacità di inibire la produzione di citochine dopo l’esposizione ai lipopolisaccaridi, sottoregolare la trascrizione di NF-kB e limitare la produzione sia di ossido nitrico che di prostaglandina E2.37-39

Studi di profilassi dell’esposizione sulla capacità dell’ivermectina di prevenire la trasmissione di COVID-19

Sono ora disponibili anche dati che mostrano diminuzioni ampie e statisticamente significative nella trasmissione di COVID-19 tra soggetti umani sulla base dei dati di 3 studi randomizzati controllati (RCT) e 5 studi osservazionali controllati (OCT) con 4 degli 8 (2 di questi RCT). ) pubblicato su riviste peer-reviewed.40-46

Elgazzar e colleghi45 della Benha University in Egitto hanno randomizzato 200 contatti sanitari e familiari di pazienti con COVID-19 in cui il gruppo di intervento era composto da 100 pazienti a cui è stata somministrata una dose elevata di 0,4 mg/kg il giorno 1 e una seconda dose il giorno 7 in aggiunta all’uso di dispositivi di protezione individuale, mentre il gruppo di controllo di 100 contatti indossava solo dispositivi di protezione individuale. Hanno riportato una riduzione ampia e statisticamente significativa dei contatti risultati positivi alla reazione a catena della polimerasi trascrittasi inversa (PCR) quando trattati con ivermectina rispetto ai controlli, 2% contro 10%, P <0,05.

Shouman ha condotto un RCT presso l’Università di Zagazig in Egitto, includendo 340 (228 trattati e 112 di controllo) familiari di pazienti positivi per SARS-CoV-2 tramite PCR.44 Ivermectin (circa 0,25 mg/kg) è stata somministrata due volte, il giorno del il test positivo e 72 ore dopo. Dopo un follow-up di due settimane, è stata riscontrata una diminuzione ampia e statisticamente significativa dei sintomi di COVID-19 tra i membri della famiglia trattati con ivermectina, 7,4% contro 58,4%, P <0,001.

Recentemente, Alam et al dal Bangladesh hanno condotto uno studio osservazionale prospettico su 118 pazienti che sono stati equamente suddivisi in coloro che si sono offerti volontari per il trattamento o per i bracci di controllo, descritto come un approccio persuasivo. Sebbene questo metodo, insieme allo studio non in cieco, abbia probabilmente portato a fattori confondenti, la differenza tra i 2 gruppi era così ampia (6,7% vs 73,3%, P <0,001) e simile agli altri risultati degli studi di profilassi che i fattori confondenti da soli sono improbabili per spiegare un tale risultato.47

Carvallo et al hanno anche condotto uno studio osservazionale prospettico in cui hanno somministrato a volontari sani ivermectina e carragenina giornalmente per 28 giorni e li hanno abbinati a controlli similmente sani che non assumevano i medicinali.40 Dei 229 soggetti dello studio, 131 sono stati trattati con 0,2 mg di ivermectina gocce assunte per bocca 5 volte al giorno. Dopo 28 giorni, nessuno di coloro che avevano ricevuto ivermectina nel gruppo di profilassi era risultato positivo per SARS-COV-2 rispetto all’11,2% dei pazienti nel braccio di controllo (P <0,001).

In uno studio prospettico controllato osservazionale molto più ampio dello stesso gruppo che includeva 1195 operatori sanitari, hanno scoperto che in un periodo di 3 mesi non sono state registrate infezioni tra i 788 lavoratori che hanno preso la profilassi settimanale con ivermectina, mentre il 58% dei 407 controlli si era ammalato di COVID-19. T

il suo studio dimostra che è possibile ottenere una notevole protezione contro la trasmissione tra gli operatori sanitari ad alto rischio assumendo 12 mg una volta alla settimana.40 Il protocollo Carvallo IVERCAR è stato anche testato separatamente in un RCT prospettico dal Ministero della Salute di Tucuman, in Argentina, dove hanno trovato che tra 234 operatori sanitari, il gruppo di intervento che ha assunto 12 mg una volta alla settimana, solo il 3,4% ha contratto COVID-19 contro il 21,4% dei controlli, P <0,0001,46

La necessità di un dosaggio settimanale nello studio di Carvallo per un periodo di 4 mesi potrebbe non essere stata necessaria dato che, in un recente RCT di Dhaka, Bangladesh, il gruppo di intervento (n = 58) ha assunto 12 mg una volta al mese per un 4- mese e hanno anche riportato una diminuzione ampia e statisticamente significativa delle infezioni rispetto ai controlli, 6,9% contro 73,3%, P <0,05.47 Quindi, in un ampio studio osservazionale retrospettivo caso-controllo dall’India, Behera et al41 hanno riportato che tra 186 casi –coppie di controllo (n = 372) di operatori sanitari, hanno identificato 169 partecipanti che avevano assunto una qualche forma di profilassi, con 115 partecipanti che avevano assunto ivermectina.

Dopo l’analisi delle coppie abbinate, hanno riferito che nei lavoratori che avevano assunto 2 dosi di profilassi con ivermectina, l’odds ratio per contrarre COVID-19 era notevolmente diminuito (0,27, intervallo di confidenza al 95% (CI) 0,15-0,51). In particolare, in questo studio la profilassi con una dose non è risultata protettiva. Sulla base sia dei risultati dello studio che dello studio di profilassi egiziano, l’All India Institute of Medical Sciences ha istituito un protocollo di profilassi per i propri operatori sanitari in cui ora assumono due dosi da 0,3 mg/kg di ivermectina a distanza di 72 ore e ripetono la dose mensilmente.

I dati che illuminano ulteriormente il potenziale ruolo protettivo dell’ivermectina contro il COVID-19 provengono da uno studio sui residenti in case di cura in Francia che ha riferito che in una struttura che ha subito un’epidemia di scabbia in cui tutti i 69 residenti e 52 membri del personale sono stati trattati con ivermectina,41 hanno trovato che durante il periodo che circonda questo evento, 7 dei 69 residenti si sono ammalati di COVID-19 (10,1%). In questo gruppo con un’età media di 90 anni, solo un residente ha richiesto il supporto di ossigeno e nessun residente è morto. In un gruppo di controllo abbinato di residenti delle strutture circostanti, hanno scoperto che il 22,6% dei residenti si è ammalato e il 4,9% è morto.

Ulteriori prove a sostegno dell’efficacia dell’ivermectina come agente di profilassi sono state pubblicate di recente sull’International Journal of Antimicrobial agent dove un gruppo di ricercatori ha analizzato i dati utilizzando la banca dati sulla chemioterapia profilattica amministrata dall’OMS insieme ai conteggi dei casi ottenuti da Worldometers, un sito pubblico di aggregazione dei dati. utilizzato, tra gli altri, dalla Johns Hopkins University.42 Quando hanno confrontato i dati dei paesi con programmi attivi di somministrazione di farmaci di massa di ivermectina per la prevenzione delle infezioni da parassiti, hanno scoperto che i conteggi dei casi COVID-19 erano significativamente più bassi nei paesi con programmi, ad un alto grado di significatività statistica, P <0,001.

La Figura 1 presenta una meta-analisi eseguita dagli autori dello studio degli studi di profilassi controllata con ivermectina in COVID-19.

Ulteriori dati a sostegno di un ruolo dell’ivermectina nella diminuzione dei tassi di trasmissione possono essere trovati dai paesi sudamericani dove, in retrospettiva, sembrano essersi verificati grandi “esperimenti naturali”. Ad esempio, a partire da maggio, vari ministeri regionali della salute e autorità governative in Perù, Brasile e Paraguay hanno avviato campagne di “distribuzione di ivermectina” alle loro popolazioni cittadine.48

In un esempio del Brasile, le città di Itajai, Macapa e Natal hanno distribuito enormi quantità di dosi di ivermectina alla popolazione della loro città, dove nel caso di Natal sono state distribuite 1 milione di dosi. La campagna di distribuzione di Itajai è iniziata a metà luglio, a Natal è iniziata il 30 giugno e a Macapa, la capitale di Amapa e altre vicine, hanno incorporato l’ivermectina nei loro protocolli di trattamento a fine maggio, dopo essere stati particolarmente colpiti ad aprile .

I dati nella tabella 1 sono stati ottenuti dal sito ufficiale del governo brasiliano e dal consorzio della stampa nazionale e mostrano grandi diminuzioni del numero di casi nelle 3 città subito dopo l’inizio della distribuzione rispetto alle città vicine senza tali campagne.

Tabella 1.

Il confronto del numero di casi diminuisce tra le città brasiliane con e senza campagne di distribuzione di ivermectina.

Regione	Nuovi casi	giugno	luglio	agosto	Popolazione 2020 (1000)	% Declino di nuovi casi tra giugno e agosto 2020
Sud	Itajaí	2123	2854	998	223	– 53%
	Chapeco	1760	1754	1405	224	– 20%
Nord	Macapa	7966	2481	2370	503	– 70%
	Ananindeua	1520	1521	1014	535	– 30%
Nord Est	Natale	9009	7554	1590	890	– 82%
	João Pessoa	9437	7963	5384	817	– 43%

Le città in grassetto hanno distribuito l’ivermectina, la vicina città regionale sottostante no.

Le diminuzioni del numero di casi tra le 3 città brasiliane riportate nella tabella 1 sono state anche associate a tassi di mortalità ridotti, come riassunto nella tabella 2.

Tabella 2.

Variazione dei tassi di mortalità tra le regioni limitrofe in Brasile.

Regione	Stato	% Variazione dei decessi medi/settimana rispetto a 2 settimane prima
Sud	Santa Catarina	–36%
	PARAN	–3%
	Rio Grande do Sul	–5%
Nord	Amapá	–75%
	AMAZON	–42%
	Per	+13%
Nord Est	grande fiume settentrionale	–65%
	CEARÁ	+62%
	Paraíba	–30%

Le regioni in grassetto contenevano una grande città che distribuiva l’ivermectina ai suoi cittadini, le altre regioni no.

Ivermectina nella sindrome post-COVID-19

Sono state segnalate crescenti segnalazioni di sintomi persistenti, fastidiosi e persino disabilitanti dopo il recupero da COVID-19 acuto e che molti hanno definito la condizione come “Long COVID” e i pazienti come “lungo raggio”, stimati in circa il 10%-30 % di casi.71-73

Generalmente considerata come una sindrome postvirale costituita da una costellazione di sintomi cronici e talvolta invalidanti che includono, nell’ordine, affaticamento, mancanza di respiro, dolori articolari e dolore toracico. Molti pazienti descrivono il loro sintomo più invalidante come memoria e concentrazione alterate, spesso con estrema stanchezza, descritta come “nebbia del cervello”, ed è altamente suggestiva della condizione encefalomielite mialgica/sindrome da stanchezza cronica, una condizione ben segnalata per iniziare dopo le infezioni virali, in in particolare con il virus di Epstein-Barr.

Sebbene non siano stati identificati trattamenti specifici per Long COVID, un recente manoscritto di Aguirre-Chang et al dell’Università Nazionale di San Marcos in Perù ha riportato la loro esperienza con l’ivermectina in tali pazienti.74 Hanno trattato 33 pazienti di età compresa tra 4 e 12 anni. settimane dall’inizio dei sintomi con dosi crescenti di ivermectina; 0,2 mg/kg per 2 giorni se lieve e 0,4 mg/kg per 2 giorni se moderato, con dosi estese se i sintomi persistono.

Hanno scoperto che nell’87,9% dei pazienti, la risoluzione di tutti i sintomi è stata osservata dopo 2 dosi con un ulteriore 7% che ha riportato una risoluzione completa dopo dosi aggiuntive. La loro esperienza suggerisce la necessità di studi controllati per testare meglio l’efficacia in questa fastidiosa sindrome.

collegamento di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8088823/

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collegamento di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7778723/