Varianti emergenti di SARS-CoV-2

La malattia da coronavirus 2019 (COVID-19), la malattia causata dalla sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2), ha avuto un effetto devastante sulla popolazione mondiale provocando oltre 3,8 milioni di morti in tutto il mondo ed emergendo come la più significativa crisi sanitaria globale dalla pandemia influenzale del 1918.

Da quando è stato dichiarato una pandemia globale dall’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) l’11 marzo 2020, il virus continua a causare devastazione, con molti paesi che subiscono una seconda o una terza ondata di focolai di questa malattia virale.

Le mutazioni adattative nel genoma virale possono alterare il potenziale patogeno del virus. Anche un singolo scambio di amminoacidi può influenzare drasticamente la capacità di un virus di eludere il sistema immunitario e complicare il progresso dello sviluppo del vaccino contro il virus.[1] 

SARS-CoV-2, come altri virus a RNA, è incline all’evoluzione genetica mentre si adatta ai suoi nuovi ospiti umani con lo sviluppo di mutazioni nel tempo, determinando l’emergere di più varianti che possono avere caratteristiche diverse rispetto ai suoi ceppi ancestrali. Il sequenziamento genomico periodico dei campioni virali aiuta a rilevare eventuali nuove varianti genetiche di SARS-CoV-2 che circolano nelle comunità, specialmente in un contesto di pandemia globale.

L’evoluzione genetica di SARS-CoV-2 è stata minima durante la prima fase della pandemia con l’emergere di una variante dominante a livello globale chiamata D614G, che era associata a una maggiore trasmissibilità ma senza una maggiore gravità della malattia del suo ceppo ancestrale.[2] Un’altra variante è stata identificata nell’uomo, attribuita alla trasmissione da visoni d’allevamento infetti in Danimarca, che non era associata ad una maggiore trasmissibilità.[3] 

Da allora, sono state descritte più varianti di SARS-CoV-2, di cui alcune sono considerate varianti di preoccupazione (VOC), dato il loro impatto sulla salute pubblica. I VOC sono associati a una maggiore trasmissibilità o virulenza, riduzione della neutralizzazione da parte degli anticorpi ottenuta attraverso un’infezione naturale o vaccinazione, la capacità di eludere il rilevamento o una diminuzione dell’efficacia terapeutica o della vaccinazione. Sulla base del recente aggiornamento epidemiologico dell’OMS, al 22 giugno 2021 sono stati identificati quattro VOC SARS-CoV-2 dall’inizio della pandemia:

• Alpha (B.1.1.7):  prima variante di preoccupazione descritta nel Regno Unito (UK) a fine dicembre 2020
• Beta (B.1.351) : prima segnalazione in Sudafrica nel dicembre 2020
• Gamma(P.1) : segnalato per la prima volta in Brasile all’inizio di gennaio 2021
• Delta (B.1.617.2):  segnalato per la prima volta in India nel dicembre 2020

Tutti e quattro i COV riportati -Alpha(B.1.1.7); Beta(B.1.351); e Gamma (P.1) e Delta(B.1.617.2) hanno mutazioni nell’RBD e nell’NTD, di cui la mutazione N501Y situata sull’RBD è comune a tutte le varianti tranne la variante Delta che si traduce in una maggiore affinità dello spike proteina ai recettori ACE 2 potenziando l’attaccamento virale e il suo successivo ingresso nelle cellule ospiti. Insieme all’NBD, l’RBD funge da bersaglio di neutralizzazione dominante e facilita la produzione di anticorpi in risposta ad antisieri o vaccini.[4] 

Due recenti studi preprint (non peer-reviewed) hanno riportato che una singola mutazione di N501Y da sola aumenta l’affinità tra RBD e ACE2 circa dieci volte più del ceppo ancestrale (N501-RBD). È interessante notare che l’affinità di legame della variante Beta (B.1.351) e della variante Gamma (P.1) con le mutazioni N417/K848/Y501-RBD e ACE2 era molto inferiore a quella di N501Y-RBD e ACE2.[5][6]

Nonostante la straordinaria velocità di sviluppo del vaccino contro COVID-19 e i continui sforzi di vaccinazione di massa in tutto il mondo, l’emergere di questi nuovi ceppi varianti di SARS-CoV-2 minaccia di ribaltare i significativi progressi compiuti finora nell’arrestare la diffusione di SARS-CoV -2. Questo articolo di revisione mira a descrivere in modo completo queste nuove varianti di preoccupazione, le ultime terapie disponibili nella gestione di COVID-19 negli adulti e l’efficacia dei diversi vaccini disponibili contro questo virus e le sue nuove varianti.

SARS-CoV-2 Varianti di preoccupazione (COV)

Con l’emergere di più varianti, il CDC e l’OMS hanno stabilito in modo indipendente un sistema di classificazione per distinguere le varianti emergenti di SARS-CoV-2 in  varianti di interesse (VOC)  e  varianti di interesse (VOI) .

• Alpha (B.1.1.7 lineage)
  • Alla fine di dicembre 2020, nel Regno Unito è stata segnalata una nuova variante di SARS-CoV-2, il lignaggio B.1.1.7 ,  nota anche come  variante Alpha  o  GRY (precedentemente GR/501Y.V1), basata sull’intero genoma. sequenziamento di campioni di pazienti risultati positivi al SARS-CoV-2.[7][8]
  • Oltre ad essere rilevata dal sequenziamento genomico, la variante B.1.1.7 è stata identificata in un test commerciale frequentemente utilizzato caratterizzato dall’assenza dei campioni di PCR del gene S (s-gene target failure, SGTF). La variante B.1.1.7 include 17 mutazioni nel genoma virale. Di queste, otto mutazioni (delezione Δ69-70, delezione Δ144, N501Y, A570D, P681H, T716I, S982A, D1118H) sono nella proteina spike (S). N501Y mostra una maggiore affinità della proteina spike con i recettori ACE 2, migliorando l’attaccamento virale e il successivo ingresso nelle cellule ospiti.[9][10][11]
  • Questa variante di preoccupazione circolava nel Regno Unito già a settembre 2020 e si basava su varie proiezioni di modelli. È stato segnalato che è più trasmissibile dal 43% all’82%, superando le varianti preesistenti di SARS-CoV-2 per emergere come la variante SARS-CoV-2 dominante nel Regno Unito.[10] La variante B.1.1.7 è stata segnalata negli Stati Uniti (USA) alla fine di dicembre 2020. Un primo studio caso-controllo abbinato non ha riportato differenze significative nel rischio di ospedalizzazione o mortalità associata con la linea B.1.1.7 variante rispetto ad altre varianti esistenti. Tuttavia, studi successivi hanno riportato che le persone infette dalla variante del lignaggio B.1.1.7 avevano una maggiore gravità della malattia rispetto alle persone infette da altre forme circolanti di varianti del virus. [12][8] Un ampio studio di coorte abbinato eseguito nel Regno Unito ha riportato che il rapporto di rischio di mortalità dei pazienti infetti con la variante del lignaggio B.1.1.7 era 1,64 (intervallo di confidenza 95% da 1,32 a 2,04, P<0,0001) pazienti con precedentemente ceppi circolanti.[13] Un altro studio ha riportato che la variante B 1.1.7 era associata ad un aumento della mortalità rispetto ad altre varianti SARS-CoV-2 (HR = 1,61, 95% CI 1,42-1,82).[14] Secondo quanto riferito, il rischio di morte era maggiore (rapporto di rischio aggiustato 1,67, IC 95% 1,34-2,09) tra gli individui con una variante di preoccupazione B.1.1.7 confermata rispetto agli individui con SARS-CoV-2 non-1.1.7.[15] 7 è stata associata ad un aumento della mortalità rispetto ad altre varianti SARS-CoV-2 (HR = 1,61, 95% CI 1,42-1,82).[14] Secondo quanto riferito, il rischio di morte era maggiore (rapporto di rischio aggiustato 1,67, IC 95% 1,34-2,09) tra gli individui con una variante di preoccupazione B.1.1.7 confermata rispetto agli individui con SARS-CoV-2 non-1.1.7.[15] 7 è stata associata ad un aumento della mortalità rispetto ad altre varianti SARS-CoV-2 (HR = 1,61, 95% CI 1,42-1,82).[14] Secondo quanto riferito, il rischio di morte era maggiore (rapporto di rischio aggiustato 1,67, IC 95% 1,34-2,09) tra gli individui con una variante di preoccupazione B.1.1.7 confermata rispetto agli individui con SARS-CoV-2 non-1.1.7.[15]
• Beta (B.1.351 lineage)
  • Tegal  et al. ha riportato una nuova variante del lignaggio SARS-CoV-2  B.1.351 nota  anche come  variante Beta  o  GH501Y.V2  con più mutazioni spike, che ha provocato la seconda ondata di infezioni da COVID-19 a Nelson Mandela Bay in Sudafrica nell’ottobre 2020 .[16]
  • La variante B.1.351 include nove mutazioni (L18F, D80A, D215G, R246I, K417N, E484K, N501Y, D614G e A701V) nella proteina spike, di cui tre mutazioni (K417N, E484K e N501Y) si trovano nell’RBD e aumentare l’affinità di legame per i recettori ACE.[17][9][18]SARS-CoV-2 501Y.V2 (lignaggio B.1.351) è stato segnalato negli Stati Uniti alla fine di gennaio 2021.
  • È stato riportato che questa variante ha un aumentato rischio di trasmissione e una ridotta neutralizzazione mediante terapia con anticorpi monoclonali, sieri convalescenti e sieri post-vaccinazione.[19]
• Gamma(P.1 lineage)
  • La terza variante preoccupante, la  variante P.1  nota anche come  variante Gamma  o  GR/501Y.V3 , è stata identificata nel dicembre 2020 in Brasile ed è stata rilevata per la prima volta negli Stati Uniti nel gennaio 2021.[20] 
  • La variante B.1.1.28 ospita dieci mutazioni nella proteina spike (L18F, T20N, P26S, D138Y, R190S, H655Y, T1027I V1176, K417T, E484K e N501Y). Tre mutazioni (L18F, K417N, E484K) sono localizzate nel RBD, simili alla variante B.1.351.[20] Sulla base dell’aggiornamento epidemiologico dell’OMS del 30 marzo 2021, questa variante si è diffusa in 45 paesi. È importante sottolineare che questa variante può avere una neutralizzazione ridotta mediante terapie con anticorpi monoclonali, sieri convalescenti e sieri post-vaccinazione.[19]
• Delta (B.1.617.2 lineage)
  • La quarta variante preoccupante, B.1.617.2 indicata anche come  variante Delta, è  stata inizialmente identificata nel dicembre 2020 in India ed è stata responsabile della seconda ondata mortale di infezioni da COVID-19 nell’aprile 2021 in India. Negli Stati Uniti, questa variante è stata rilevata per la prima volta nel marzo 2021 e sarà il ceppo SARS-CoV-2 più dominante negli Stati Uniti nelle prossime settimane dai ricercatori.
  • La variante Delta è stata inizialmente considerata una variante di interesse. Tuttavia, questa variante si è rapidamente diffusa in tutto il mondo, spingendo l’OMS a classificarla come VOC nel maggio 2021
  • La variante B.1.617.2 ospita dieci mutazioni ( T19R, (G142D*), 156del, 157del, R158G, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N) nella proteina spike

Varianti di interesse SARS-CoV-2 (VOI)

I VOI sono definiti come varianti con specifici marcatori genetici che sono stati associati a cambiamenti che possono causare una maggiore trasmissibilità o virulenza, riduzione della neutralizzazione da parte degli anticorpi ottenuti attraverso infezioni naturali o vaccinazioni, la capacità di eludere il rilevamento o una diminuzione dell’efficacia delle terapie o vaccinazione. L’aggiornamento epidemiologico settimanale dell’OMS del 22 giugno 2021 descriveva sette varianti di interesse (VOI), vale a dire  Epsilon  (B.1.427 e B.1.429); Zeta  (P.2); Eta (B.1.525); Theta  (P.3); Iota (B.1.526); Kappa (B.1.617.1) e  Lambda (C.37).

• Le  varianti Epsilon (B.1.427 e B.1.429) , chiamate anche CAL.20C/L452R, sono emerse negli Stati Uniti intorno a giugno 2020 e sono aumentate dallo 0% al >50% dei casi sequenziati dal 1 settembre 2020 al 29 gennaio 2021 , che mostra un aumento del 18,6-24% della trasmissibilità rispetto ai ceppi circolanti di tipo selvatico. Queste varianti ospitano mutazioni specifiche (B.1.427: L452R, D614G; B.1.429: S13I, W152C, L452R, D614G) . A causa della sua maggiore trasmissibilità, il CDC ha classificato questo ceppo come una variante preoccupante negli Stati Uniti.[21]
• Zeta (P.2)  ha mutazioni chiave degli spike (L18F; T20N; P26S; F157L; E484K; D614G; S929I; e V1176F) ed è stata rilevata per la prima volta in Brasile nell’aprile 2020. Questa variante è stata classificata come VOI dall’OMS e dal CDC a causa della sua potenziale riduzione della neutralizzazione mediante trattamenti anticorpali e sieri vaccinali .
• Le varianti Eta (B.1.525)  e  Iota (B.1.526)  ospitano mutazioni chiave degli spike (B.1.525: A67V, Δ69/70, Δ144, E484K, D614G, Q677H, F888L; B.1.526: (L5F*), T95I, D253G, (S477N*), (E484K*), D614G, (A701V*)) e sono stati rilevati per la prima volta a New York nel novembre 2020 e classificati come variante di interesse da CDC e dall’OMS a causa della loro potenziale riduzione della neutralizzazione da parte dell’anticorpo trattamenti e sieri vaccinali.
• La variante Theta (P.3)  , chiamata anche  GR/1092K.V1  porta mutazioni chiave (delezione 141-143 E484K; N501Y; e P681H) ed è stata rilevata per la prima volta nelle Filippine e in Giappone nel febbraio 2021 ed è classificata come variante di interesse dell’OMS.
• La variante Kappa (B.1.617.1)  ospita mutazioni chiave ((T95I), G142D, E154K, L452R, E484Q, D614G, P681R e Q1071H) ed è stata rilevata per la prima volta in India nel dicembre 2021 ed è classificata come variante di interesse da l’OMS e il CDC.
• La variante Lambda (C.37)  è stata rilevata per la prima volta in Perù ed è stata designata come VOI dall’OMS nel giugno 2021 a causa di una maggiore presenza di questa variante nella regione sudamericana.

Il CDC ha designato le   varianti Epsilon (B.1.427 e B.1.429) come VOC ed  Eta (B.1.525) ; Iota  (B.1.526) ; Kappa (B.1.617.1) ; Zeta  (P.2) ; B.1.526.1;  B.1.617  e  B.1.617.3  come VOI .

Eziologia

I coronavirus (CoV) sono virus a RNA (+ssRNA) a filamento singolo di grandi dimensioni, con involucro e senso positivo che appartengono alla famiglia all’interno dell’ordine Nidovirales all’interno della sottofamiglia  Coronaviridae . Il genoma codifica quattro o cinque proteine, inclusa la proteina spike (S) che proietta attraverso l’involucro virale e forma il caratteristico aspetto a “corona” del virus, che deriva il suo nome dalla parola latina  corona , che significa corona. In base alla loro struttura genomica, questi virus sono classificati in quattro diversi generi[22]:

• Alfacoronavirus  (αCoV)
• Betacoronavirus  (βCoV)
• Gammacoronavirus  (γCoV)
• Deltacoronavirus  (δCoV)

I coronavirus sono diffusi tra uccelli e mammiferi, ma solo gli alfa coronavirus e i beta coronavirus sono stati associati a malattie umane. Gli alfa coronavirus includono due specie di virus umani, HCoV-229E e HCoV-NL63, e i beta coronavirus includono cinque specie di virus umani, HCoV-OC43, HCoV-HKU1, MERS-CoV, SARS-CoV e ora SARS-CoV- 2. La maggior parte di questi virus coinvolge il sistema respiratorio, causando in genere i comuni sintomi del raffreddore[23]. La caratterizzazione genomica del nuovo coronavirus del 2019 ha dimostrato l’89% di identità nucleotidica con il CoV simile alla SARS di pipistrello e l’82% con il SARS-CoV umano. Pertanto, è stato chiamato SARS-CoV-2 dagli esperti dell’International Committee on Taxonomy of Viruses[24].

Epidemiologia

Da quando sono stati segnalati i primi casi di COVID-19 a Wuhan, provincia di Hubei, Cina, nel dicembre 2019 e la successiva dichiarazione di COVID-19 come pandemia globale da parte dell’OMS nel marzo 2020, questa malattia infettiva altamente contagiosa si è diffusa in 223 paesi con oltre 178 milioni di casi e oltre 3,8 milioni di decessi segnalati a livello globale. Secondo il CDC, COVID-19 è stata la terza causa di morte negli Stati Uniti nel 2020. Un aggiornamento epidemiologico dell’OMS 22 giugno 2021, ha riferito che la variante Alpha (B.1.1.7) si è diffusa in 170 paesi, la beta La variante (B.1.351) è stata segnalata in 119 paesi, la variante Gamma (P.1) è stata rilevata in 71 paesi e la variante Delta (B.1.617.2) si è diffusa in 85 paesi in tutto il mondo.

Persone di tutte le età sono a rischio di infezione e malattie gravi. Tuttavia, i pazienti di età ≥60 anni e i pazienti con comorbilità mediche di base (obesità, malattie cardiovascolari, malattie renali croniche, diabete, malattie polmonari croniche, fumo, cancro, pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi o cellule staminali ematopoietiche) sono a maggior rischio di sviluppare gravi Infezione da covid19. In effetti, la percentuale di pazienti COVID-19 che necessitano di ricovero era sei volte superiore in quelli con condizioni mediche preesistenti rispetto a quelli senza condizioni mediche (45,4% contro 7,6%) sulla base di un’analisi di Stokes et al. di casi confermati segnalati al CDC dal 22 gennaio al 30 maggio 2020. In particolare,

I dati relativi alle differenze di genere nel COVID-19 suggeriscono che i pazienti di sesso maschile sono a rischio di sviluppare malattie gravi e un aumento della mortalità a causa del COVID-19 rispetto alle pazienti di sesso femminile.[27][28] Allo stesso modo, la gravità dell’infezione e della mortalità legate al COVID-19 differisce tra i diversi gruppi etnici.[29] Sulla base dei risultati di una meta-analisi di 50 studi condotti negli Stati Uniti e nel Regno Unito, i ricercatori hanno notato che le persone appartenenti a minoranze etniche nere, ispaniche e asiatiche sono a maggior rischio di contrarre e morire a causa dell’infezione da COVID-19.[30]

Fisiopatologia

Strutturalmente e filogeneticamente, SARS-CoV-2 è simile a SARS-CoV e MERS-CoV ed è composto da quattro proteine ​​strutturali principali: spike (S), glicoproteina dell’involucro (E), nucleocapside (N), proteina di membrana (M), insieme a 16 proteine ​​non strutturali e 5-8 proteine ​​accessorie.[31] La glicoproteina del picco di superficie (S), che assomiglia a una corona, si trova sulla superficie esterna del virione e subisce la scissione in una subunità S1 ammino (N)-terminale, che facilita l’incorporazione del virus nella cellula ospite e un carbossile (C)-subunità S2 terminale che è responsabile della fusione della membrana virus-cellula.[32][33] La subunità S1 è ulteriormente suddivisa in un dominio legante il recettore (RBD) e un dominio N-terminale (NTD),

SARS-CoV-2 ottiene l’ingresso nelle cellule degli ospiti legando il picco SARS-CoV-2 o la proteina S (S1) ai recettori dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) abbondantemente sull’epitelio respiratorio come le cellule epiteliali alveolari di tipo II. Oltre all’epitelio respiratorio, i recettori ACE2 sono espressi anche da altri organi come l’esofago superiore, gli enterociti dell’ileo, le cellule del miocardio, le cellule tubulari prossimali del rene e le cellule uroteliali della vescica.[35] 

Il processo di attaccamento virale è seguito dall’innesco della subunità della proteina spike S2 ​​da parte della serina proteasi 2 transmembrana dell’ospite (TMPRSS2) che facilita l’ingresso delle cellule e la successiva endocitosi di replicazione virale con l’assemblaggio dei virioni.[36] Due fasi spiegano la patogenesi, una fase precoce caratterizzata dalla replicazione virale seguita da una fase tardiva quando le cellule ospiti infette innescano una risposta immunitaria con il reclutamento di linfociti T, monociti e neutrofili che rilasciano citochine come il fattore di necrosi tumorale-α ( TNFα), fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF), interleuchina-1 (IL-1), interleuchina-6 (IL-6) e interferone (IFN)-γ. Come visto nella grave COVID-19, l’iperattivazione del sistema immunitario provoca una tempesta di citochine caratterizzata dal rilascio di alti livelli di citochine, in particolare IL-6 e TNF-α, 

La variazione genetica nei geni virali di SARS-CoV-2 può avere implicazioni nella sua patogenesi, specialmente se coinvolge l’RBD, che media l’ingresso virale nelle cellule ospiti ed è un bersaglio essenziale degli anticorpi monoclonali dei sieri vaccinali. Come descritto in precedenza, i tre VOC riportati (B.1.1.7; B.1.351; e P.1) hanno mutazioni nel RBD e nel NTD, di cui la mutazione N501Y localizzata sul RBD è comune a tutte le varianti e determina un aumento l’affinità della proteina spike ai recettori ACE 2 che migliora l’attaccamento virale e il suo successivo ingresso nelle cellule ospiti. Sebbene il sistema respiratorio sia il bersaglio predominante per SARS-CoV-2 come descritto sopra, può colpire altri importanti sistemi di organi come il tratto gastrointestinale (GI), epatobiliare, cardiovascolare, renale e il sistema nervoso centrale. Disfunzione d’organo indotta da SARS-CoV-2,

• Effetto di SARS-CoV-2 sul sistema nervoso centrale (SNC)
  • Esistono prove emergenti di recettori ACE2 nel cervello umano e di topo, che indicano la potenziale infezione del cervello da SARS-CoV-2. Zubair et al. ha sottolineato che la neuroinvasione da SARS-CoV-2 può verificarsi con varie possibili vie come il trasferimento transsinaptico attraverso i neuroni infetti attraverso il nervo olfattivo, l’infezione delle cellule endoteliali vascolari o la migrazione dei leucociti attraverso la barriera emato-encefalica.[40]
• Effetto di SARS-CoV-2 sul sistema cardiovascolare
  • La patogenesi del coinvolgimento del CVS in COVID-19 è sconosciuta ed è probabilmente multifattoriale e sono state postulate diverse teorie. I recettori ACE2 sono anche esibiti dalle cellule del miocardio che implicano la citotossicità diretta da parte del SARS-CoV-2 sul miocardio che porta alla miocardite. Al contrario, il rilascio di citochine proinfiammatorie come IL-6 può portare a infiammazione vascolare, miocardite e aritmie cardiache.[41]
  • La sindrome coronarica acuta (ACS) è anche una manifestazione cardiaca ben nota di COVID-19. È probabilmente multifattoriale a causa della trombogenicità associata a questo virus e probabilmente a causa del rilascio di citochine infiammatorie, che possono ridurre il flusso sanguigno coronarico, ridurre l’apporto di ossigeno con conseguente destabilizzazione della microtrombogenesi della placca coronarica.[42][43][42 ]
• Effetto di SARS-CoV-2  sul tratto gastrointestinale (GI)
  • La patogenesi delle manifestazioni gastrointestinali di COVID-19 è sconosciuta ed è probabilmente multifattoriale. Sono stati proposti diversi meccanismi, tra cui la citotossicità virale diretta da ACE 2-mediata della mucosa intestinale, l’infiammazione indotta da citochine, la disbiosi intestinale e le anomalie vascolari.[44]
• Effetto di SARS-CoV-2  sul sistema epatobiliare
  • La patogenesi del danno epatico nei pazienti COVID-19 è sconosciuta. Il danno epatico è probabilmente multifattoriale ed è spiegato da varie ipotesi che includono la replicazione virale mediata da ACE-2 nel fegato e la sua conseguente citotossicità, danno ipossico o ischemico, risposta infiammatoria immuno-mediata, danno epatico indotto da farmaci (DILI) o peggioramento di malattie epatiche preesistenti.
• Effetto di SARS-CoV-2 sul sistema renale
  • La patogenesi del danno renale associato a COVID-19 è sconosciuta ed è probabilmente multifattoriale spiegata da un singolo o da una combinazione di molti fattori come danno citotossico diretto dal virus, squilibrio nel RAAS, stato iperinfiammatorio indotto da citochine associato, danno microvascolare e lo stato protrombotico associato a COVID-19. Anche altri fattori come l’ipovolemia associata, potenziali agenti nefrotossici e sepsi nosocomiale possono potenzialmente contribuire al danno renale.[45]

istopatologia

Polmoni:  un’analisi multicentrica del tessuto polmonare ottenuta durante le autopsie di pazienti risultati positivi al COVID-19 ha dimostrato caratteristiche tipiche di danno alveolare diffuso nell’87% dei casi. Inoltre, c’era una frequente presenza di iperplasia pneumocitaria di tipo II, infiammazione delle vie aeree e membrane ialine nelle zone alveolari. Nel 42% dei pazienti è stato osservato che i trombi dei grandi vasi, le piastrine (CD61 ​​positivo) e/o i microtrombi di fibrina erano presenti nell’84% dei casi. [46]

Tratto gastrointestinale : I campioni endoscopici hanno dimostrato una colorazione positiva della proteina nucleocapside virale nel citoplasma dell’epitelio gastrico, duodenale e rettale. Numerose plasmacellule e linfociti infiltranti con edema interstiziale sono stati osservati nella lamina propria dello stomaco, del duodeno e del retto.[47] 

Fegato:  uno studio prospettico clinico-patologico monocentrico che coinvolge l’esame istopatologico post mortem degli organi principali di 11 pazienti deceduti con COVID-19 ha riportato risultati di steatosi epatica in tutti i pazienti. I campioni di fegato del 73% dei pazienti hanno dimostrato congestione cronica. In 4 pazienti sono state osservate diverse forme di necrosi degli epatociti e il 70% ha mostrato proliferazione nodulare.[48]

Cuore: l’  analisi del tessuto cardiaco da 39 casi di autopsia di pazienti risultati positivi per SARS-CoV-2 ha dimostrato la presenza del genoma virale SARS-CoV-2 all’interno del miocardio.[49]

Cervello:  uno studio istopatologico a centro singolo su campioni di cervello ottenuti da 18 pazienti che hanno ceduto a COVID-19 ha dimostrato un danno ipossico acuto nel cervello e nel cervelletto di tutti i pazienti. In particolare, non sono state osservate caratteristiche di encefalite o altri cambiamenti cerebrali specifici. Inoltre, l’analisi immunoistochimica del tessuto cerebrale non ha mostrato colorazione virale citoplasmatica.[50]

Rene: l’  analisi istopatologica dei campioni renali ottenuti dalle autopsie di 26 pazienti con COVID-19 confermato ha dimostrato segni di danno tubulare prossimale diffuso con perdita del bordo a spazzola, degenerazione vacuolare non isometrica e necrosi. Inoltre, la microscopia elettronica ha mostrato gruppi di particelle simili al coronavirus con picchi nell’epitelio tubulare e nei podociti.[51]

Storia e fisica

COVID-19, la malattia causata da SARS-CoV-2, colpisce principalmente il sistema respiratorio e si diffonde principalmente da persona a persona attraverso particelle respiratorie dovute ad attività come tosse e starnuti. La maggior parte della trasmissione avviene per stretto contatto con portatori presintomatici, asintomatici o sintomatici. Anche la trasmissione con procedure che generano aerosol e la contaminazione di superfici inanimate con SARS-CoV-2 è stata implicata nella diffusione di COVID-19. I dati epidemiologici di diversi casi di studio hanno riportato che i pazienti con infezione da SARS-CoV-2 hanno il virus vivo presente nelle feci che implica una possibile trasmissione oro-fecale.[52] Una meta-analisi che includeva 936 neonati di madri con COVID-19 ha mostrato che la trasmissione verticale è possibile, ma si verifica in una minoranza di casi.[53] 

Si stima che il periodo di incubazione mediano per SARS-CoV-2 sia di 5,1 giorni e la maggior parte dei pazienti svilupperà sintomi entro 11,5 giorni dall’infezione.[54] Si stima che dal 17,9% al 33,3% dei pazienti infetti rimarrà asintomatico.[55][56] I pazienti con infezione da SARS-CoV-2 possono manifestare una serie di manifestazioni cliniche che vanno dall’assenza di sintomi a malattie critiche associate a insufficienza respiratoria, shock settico e insufficienza multiorgano. La stragrande maggioranza dei pazienti sintomatici si presenta comunemente con febbre, tosse e mancanza di respiro e meno comunemente con mal di gola, anosmia, disgeusia, anoressia, nausea, malessere, mialgie e diarrea. Stoke et al. ha riferito che tra 373.883 casi confermati di COVID-19 sintomatici negli Stati Uniti, il 70% di loro ha manifestato febbre, tosse, mancanza di respiro, il 36% ha riferito di mialgia, 

Un’altra ampia meta-analisi che mirava a riassumere le caratteristiche clinicopatologiche di 8697 pazienti con COVID-19 in Cina ha riportato anomalie di laboratorio che includevano linfopenia (47,6%), livelli elevati di proteina C-reattiva (65,9%), enzimi cardiaci elevati (49,4%), e test di funzionalità epatica anormali (26,4%).[57] Altre anomalie di laboratorio includevano leucopenia (23,5%), D-dimero elevato (20,4%), velocità di eritrosedimentazione elevata (20,4%), leucocitosi (9,9%), procalcitonina elevata (16,7%) e funzionalità renale anormale (10,9%). [57] I risultati radiografici comuni nei pazienti con COVID-19 includono opacità multifocali bilaterali alle radiografie del torace e opacità bilaterali a vetro smerigliato periferiche, con o senza aree di consolidamento alla TC del torace.

Sulla base della gravità della malattia di presentazione, il National Institutes of Health (NIH) ha pubblicato linee guida che classificano COVID-19 in cinque tipi distinti in cui possono essere raggruppati gli adulti con infezione da SARS-CoV-2. Considera la gravità dei sintomi clinici, anomalie di laboratorio e radiografiche, emodinamica e funzione d’organo.

•  Infezione asintomatica o presintomatica : individui con test SARS-CoV-2 positivo senza sintomi clinici coerenti con COVID-19.
• Malattia lieve : individui che hanno sintomi di COVID-19 come febbre, tosse, mal di gola, malessere, mal di testa, dolori muscolari, nausea, vomito, diarrea, anosmia o disgeusia ma senza respiro corto o imaging del torace anormale
• Malattia moderata : individui che hanno sintomi clinici o evidenza radiologica di malattia del tratto respiratorio inferiore e che hanno una saturazione di ossigeno (SpO2) ≥ 94% in aria ambiente
• Malattia grave : individui che hanno (SpO2) ≤ 94% nell’aria ambiente; un rapporto tra pressione parziale di ossigeno arterioso e frazione di ossigeno inspirato, (PaO2/FiO2) <300 con tachipnea marcata con frequenza respiratoria >30 respiri/min o infiltrati polmonari >50%. Anche la neutrofilia è considerata un segno distintivo essenziale di una malattia grave. [39]
• Malattia critica : individui con insufficienza respiratoria acuta, shock settico e/o disfunzione multiorgano. I pazienti con malattia grave possono ammalarsi in modo critico con lo sviluppo della sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) che tende a manifestarsi circa una settimana dopo l’insorgenza dei sintomi. Uno studio osservazionale prospettico multicentrico che ha analizzato la mortalità a 28 giorni in pazienti ventilati meccanicamente con ARDS ha concluso che i pazienti con ARDS COVID-19 avevano caratteristiche ARDS simili da altre cause. Il rischio di mortalità a 28 giorni aumenta con la gravità dell’ARDS.[58]

La frequenza dello spettro della malattia è stata descritta in un rapporto del Centro cinese per il controllo e la prevenzione delle malattie che ha riportato una malattia lieve nell’81% dei pazienti, una malattia grave (con mancanza di respiro, ipossia o imaging anormale) nel 14%, condizioni critiche malattia (insufficienza respiratoria, shock, disfunzione multiorgano nel 5% e un tasso di mortalità complessivo del 2,3%.[59] Una revisione sistematica completa e una meta-analisi che ha coinvolto 212 studi comprendenti 281.461 individui provenienti da 11 paesi/regioni hanno riportato che la malattia grave decorso è stato osservato in circa il 23% con un tasso di mortalità di circa il 6% nei pazienti infetti da COVID-19.[60]

Manifestazioni extrapolmonari di COVID-19

• Manifestazioni neurologiche : oltre all’anosmia e all’ageusia, altri reperti neurologici includono cefalea, ictus, compromissione della coscienza, disturbi convulsivi ed encefalopatia metabolica tossica. Cinque pazienti con COVID-19 hanno sviluppato la sindrome di Guillain-Barré (GBS) sulla base di una serie di casi segnalati dal Nord Italia.[61][62]
• Manifestazioni cardiache: il  danno miocardico che si manifesta come ischemia/infarto miocardico (IM) e miocardite sono manifestazioni cardiache ben riconosciute nei pazienti con COVID-19. Altre manifestazioni cardiache comuni comprendono aritmie, cardiomiopatia e shock cardiogeno. Un’analisi retrospettiva di uno studio monocentrico su 187 pazienti con COVID-19 confermato ha riportato che il 27,8% dei pazienti ha mostrato un danno miocardico indicato da livelli elevati di troponina. Lo studio ha anche notato che i pazienti con livelli di troponina elevati avevano aritmie maligne più frequenti e un alto tasso di ventilazione meccanica rispetto ai pazienti con livelli di troponina normali. La malattia cardiovascolare preesistente sembra essere collegata a esiti peggiori e a un aumento del rischio di morte nei pazienti con COVID-19.[63]
• Manifestazioni ematologiche: La linfopenia è un reperto di laboratorio comune nella stragrande maggioranza dei pazienti con COVID-19. Altre anomalie di laboratorio includono trombocitopenia, leucopenia, livelli elevati di VES, proteina C-reattiva (CRP) lattato deidrogenasi (LDH) e leucocitosi. Il COVID-19 è anche associato a uno stato di coagulopatia come evidenziato dall’elevata prevalenza di eventi venosi e tromboembolici come EP, TVP, infarto miocardico, ictus ischemico e trombosi arteriosa che si sono verificati anche nei pazienti nonostante il mantenimento in terapia anticoagulante sistemica profilattica o addirittura terapeutica. In particolare, COVID-19 è associato a pazienti con D-dimero marcatamente elevati, livelli di fibrinogeno, tempo di protrombina (PT) prolungato e tempo di tromboplastina parziale (aPTT) a rischio di sviluppare trombosi arteriosa e venosa.
• Manifestazioni renali: I pazienti ospedalizzati con COVID-19 grave sono a rischio di sviluppare un danno renale, che si manifesta più comunemente come danno renale acuto (AKI), che è probabilmente multifattoriale nel contesto di ipervolemia, danno da farmaci, danno vascolare e danno correlato al farmaco, e possibilmente citotossicità diretta del virus stesso. L’AKI è la manifestazione extrapolmonare più frequente di COVID-19 ed è associata ad un aumentato rischio di mortalità.[64] Un ampio studio di coorte multicentrico su pazienti ospedalizzati con COVID-19 che ha coinvolto 5.449 pazienti ricoverati con COVID-19 ha riportato che i pazienti del 1993 (36,6%) hanno sviluppato AKI durante il loro ricovero, di cui il 14,3% ha richiesto una terapia sostitutiva renale (RRT).[65 ] Altre manifestazioni cliniche e di laboratorio includono proteinuria, ematuria, anomalie elettrolitiche come iperkaliemia,
• Manifestazioni gastrointestinali:  Sulla base di una meta-analisi di Elmunzer et al.; che ha coinvolto 1992 pazienti in 36 centri, 1052 pazienti (53%) hanno manifestato sintomi gastrointestinali, con i sintomi più comuni riportati come diarrea (34%), nausea (27%), vomito (16%), dolore addominale (11%). [66] Sono stati descritti anche casi di ischemia mesenterica acuta e trombosi della vena porta.[67]
• Manifestazioni epatobiliari: l’  aumento dei test di funzionalità epatica è frequentemente osservato nel 14%-53% dei pazienti con infezione da COVID-19.[68] La disfunzione epatica si verifica più frequentemente nei pazienti con grave malattia da COVID-19.
• Manifestazioni endocrinologiche: i  pazienti con disturbi endocrinologici preesistenti come il diabete mellito sono a maggior rischio di sviluppare malattie gravi. Manifestazioni cliniche come livelli anormali di glucosio nel sangue, chetosi euglicemica e chetoacidosi diabetica sono state osservate in pazienti ospedalizzati con COVID-19.[63]

Valutazione

Una storia clinica dettagliata riguardante l’insorgenza e la durata dei sintomi, la storia dei viaggi, l’esposizione a persone con infezione da COVID-19, le comorbilità mediche sottostanti e la storia dei farmaci dovrebbero essere ottenute dai fornitori di cure. I pazienti con tipici segni clinici sospetti di COVID-19 come febbre, tosse, mal di gola, perdita del gusto o dell’olfatto, malessere e mialgie dovrebbero essere prontamente testati per SARS-CoV-2. Oltre ai pazienti sintomatici, chiunque abbia una nota esposizione ad alto rischio a SARS-CoV-2 dovrebbe essere testato per l’infezione da SARS-CoV-2 anche in assenza di sintomi.

La modalità diagnostica standard di test consiste nel testare un tampone rinofaringeo per l’acido nucleico SARS-CoV-2 utilizzando un test PCR in tempo reale. I test PCR commerciali sono stati convalidati dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense con autorizzazioni all’uso di emergenza (EUA) per la rilevazione qualitativa dell’acido nucleico da SARS-CoV-2 da campioni ottenuti da tamponi nasofaringei e da altri siti come l’orofaringe , tamponi nasali del turbinato anteriore/medio, aspirati nasofaringei, lavaggio broncoalveolare (BAL) e saliva.

La sensibilità del test PCR dipende da molteplici fattori che includono l’adeguatezza del campione, la raccolta tecnica del campione, il tempo dall’esposizione e la fonte del campione.[69] Tuttavia, la specificità della maggior parte dei test PCR SARS-CoV-2 commerciali approvati dalla FDA è quasi del 100%, a condizione che non vi sia contaminazione incrociata durante l’elaborazione dei campioni. I test dell’antigene SARS-CoV-2 sono meno sensibili ma hanno tempi di risposta più rapidi rispetto ai test molecolari della PCR.[70] Devono essere presi in considerazione test completi per altri patogeni virali respiratori anche per i pazienti appropriati.

La valutazione di laboratorio di routine con emocromo completo (CBC), un pannello metabolico completo (CMP) che include test per la funzionalità renale ed epatica e un pannello della coagulazione devono essere eseguiti in tutti i pazienti ospedalizzati. I livelli di troponina e un ECG basale per escludere un danno cardiaco devono essere eseguiti se clinicamente indicati, specialmente in pazienti che presentano oppressione toracica o mancanza di respiro.

Nei pazienti ospedalizzati possono essere presi in considerazione ulteriori test come il test per i marcatori infiammatori come VES, proteina C-reattiva (CRP), ferritina, lattato deidrogenasi, D-dimero e procalcitonina. Tuttavia, il loro significato prognostico in COVID-19 non è chiaro. Gli studi di imaging possono includere la radiografia del torace, l’ecografia polmonare o la tomografia computerizzata (TC) del torace. L’American College of Radiology sconsiglia l’uso di routine della tomografia computerizzata come studio di imaging iniziale o come screening. Non sono disponibili linee guida per quanto riguarda la tempistica e la scelta degli studi di imaging polmonare nei pazienti con COVID-19 e il tipo di imaging dovrebbe essere considerato sulla base della valutazione clinica.

Trattamento / Gestione

All’inizio di questa pandemia, c’era l’urgenza di mitigare questa nuova malattia virale con terapie sperimentali e riutilizzo dei farmaci. Da allora, sono stati compiuti progressi significativi nella gestione del COVID-19 grazie agli intensi sforzi di ricerca clinica a livello globale che hanno portato a nuove terapie e allo sviluppo di vaccini a una velocità senza precedenti. Attualmente sono disponibili una varietà di opzioni terapeutiche che includono farmaci antivirali (p. es., remdesivir), anticorpi monoclonali anti-SARS-CoV-2 (p. es., bamlanivimab/etesevimab, casirivimab/imdevimab), farmaci antinfiammatori (p. es., desametasone), agenti immunomodulatori (ad es. baricitinib, tocilizumab) sono disponibili nell’ambito dell’EUA o in corso di valutazione nella gestione del COVID-19.[39] 

Tuttavia, non tutti i pazienti con COVID-19 si qualificano per il trattamento con uno di questi farmaci. L’utilità di questi trattamenti è specifica e si basa sulla gravità della malattia o su determinati fattori di rischio. Il decorso clinico della malattia COVID-19 si verifica in 2 fasi, una fase iniziale in cui la replicazione di SARS-CoV-2 è maggiore prima o subito dopo l’insorgenza dei sintomi. È probabile che i farmaci antivirali e i trattamenti a base di anticorpi siano più efficaci durante questa fase della replicazione virale. La fase successiva della malattia è guidata da uno stato iperinfiammatorio indotto dal rilascio di citochine e dall’attivazione del sistema di coagulazione che induce uno stato protrombotico. I farmaci antinfiammatori come i corticosteroidi, le terapie immunomodulanti o una combinazione di queste terapie possono aiutare a combattere questo stato iperinfiammatorio rispetto alla terapia antivirale.

Agenti antivirali 

• Remdesivir è un agente antivirale ad ampio spettro che in precedenza ha dimostrato attività antivirale contro SARS-CoV-2 in vitro.[71] Sulla base dei risultati di tre studi clinici randomizzati e controllati che hanno dimostrato che remdesivir era superiore al placebo nell’accorciare il tempo di recupero negli adulti ricoverati con COVID-19 da lieve a grave, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato il remdesivir per uso clinico negli adulti e nei pazienti pediatrici (di età superiore ai 12 anni e di peso pari o superiore a 40 chilogrammi) per il trattamento di pazienti ospedalizzati con COVID-19.[72][73][74] Tuttavia, i risultati dello studio sulla solidarietà dell’OMS condotto in 405 ospedali in 40 paesi che hanno coinvolto 11.330 pazienti ricoverati con COVID-19 che sono stati randomizzati a ricevere remdesivir (2750) o nessun farmaco (4088) hanno rilevato che remdesivir ha avuto un effetto scarso o nullo sulla mortalità complessiva, inizio della ventilazione meccanica e durata della degenza ospedaliera.[75] Non sono disponibili dati sull’efficacia di remdesivir contro le nuove varianti SARS-CoV-2; tuttavia, la resistenza acquisita contro i virus mutanti è un potenziale problema e dovrebbe essere monitorata.
• L’idrossiclorochina e la clorochina  sono state proposte come trattamenti antivirali per COVID-19 durante l’inizio precoce della pandemia. Tuttavia, i dati provenienti da studi di controllo randomizzati che valutano l’uso di idrossiclorochina con o senza azitromicina in pazienti ospedalizzati non hanno migliorato lo stato clinico o la mortalità complessiva rispetto al placebo.[76][77][78][79] I dati provenienti da studi di controllo randomizzati sull’idrossiclorochina utilizzata come profilassi post-esposizione non hanno impedito l’infezione da SARS-CoV-2 o la malattia sintomatica da COVID-19.
• Lopinavir/ritonavir  è una terapia combinata approvata dalla FDA per il trattamento dell’HIV ed è stata proposta come terapia antivirale contro il COVID-19 durante l’inizio precoce della pandemia. I dati di uno studio di controllo randomizzato che non ha riportato alcun beneficio con il trattamento con lopinavir-ritonavir rispetto allo standard di cura nei pazienti ospedalizzati con COVID-19 grave.[80]Lopinavir/Ritonavir non è attualmente indicato per il trattamento di COVID-19 nei pazienti ospedalizzati e pazienti non ospedalizzati.
• L’ivermectina è un  farmaco antiparassitario approvato dalla FDA utilizzato in tutto il mondo nel trattamento di COVID-19 sulla base di uno studio in vitro che ha mostrato l’inibizione della replicazione del SARS-CoV-2.[81] Uno studio di controllo randomizzato in doppio cieco a centro singolo che ha coinvolto 476 pazienti adulti con malattia COVID-19 lieve è stato randomizzato a ricevere ivermectina 300 mcg/kg di peso corporeo per cinque giorni o il placebo non ha ottenuto un miglioramento significativo o una risoluzione dei sintomi.[82]

Prodotti anticorpali neutralizzanti anti-SARS-CoV-2

Gli individui che si stanno riprendendo da COVID-19 sviluppano anticorpi neutralizzanti contro SARS-CoV-2 e la durata di questa immunità non è chiara. Tuttavia, il loro ruolo come agenti terapeutici nella gestione di COVID-19 è ampiamente perseguito negli studi clinici.

• Plasma convalescente la terapia è stata valutata durante le epidemie di SARS, MERS ed Ebola; tuttavia, mancavano studi di controllo randomizzati per sostenere la sua effettiva efficacia. La terapia al plasma convalescente approvata dalla FDA nell’ambito dell’EUA per i pazienti con COVID-19 gravemente pericoloso per la vita.[83][84]Anche se sembrava promettente, i dati di numerosi studi che valutavano l’uso del plasma convalescente nel COVID-19 potenzialmente letale hanno generato contrasti risultati. Uno studio retrospettivo basato su un registro nazionale degli Stati Uniti ha riportato che tra i pazienti ricoverati con COVID-19, non in ventilazione meccanica, c’era un minor rischio di morte nei pazienti che avevano ricevuto una trasfusione di plasma convalescente con IgG anti-SARS-CoV-2 più elevati anticorpo rispetto ai pazienti che hanno ricevuto una trasfusione di plasma convalescente con bassi livelli di anticorpi. I dati di tre piccoli studi randomizzati di controllo non hanno mostrato differenze significative nel miglioramento clinico o nella mortalità complessiva nei pazienti trattati con plasma convalescente rispetto alla terapia standard.[85][86][87] Un’analisi in vitro del plasma convalescente ottenuto da individui precedentemente infettati con i ceppi ancestrali di SARS-CoV-2 ha dimostrato una neutralizzazione significativamente ridotta contro il beta (B.1.351).[88] Un altro studio in vitro ha riportato che la variante beta (B.1.351) ha mostrato una resistenza notevolmente maggiore alla neutralizzazione da parte del plasma convalescente ottenuto da individui precedentemente infettati con i ceppi ancestrali di SARS-CoV-2 rispetto alla variante alfa (B.1.1.7), che non era più resistente alla neutralizzazione.[89] [85][86][87] Un’analisi in vitro del plasma convalescente ottenuto da individui precedentemente infettati con i ceppi ancestrali di SARS-CoV-2 ha dimostrato una neutralizzazione significativamente ridotta contro la beta (B.1.351).[88] Un altro studio in vitro ha riportato che la variante beta (B.1.351) ha mostrato una resistenza nettamente maggiore alla neutralizzazione da parte del plasma convalescente ottenuto da individui precedentemente infettati con i ceppi ancestrali di SARS-CoV-2 rispetto alla variante alfa (B.1.1.7), che non era più resistente alla neutralizzazione.[89] [85][86][87] Un’analisi in vitro del plasma convalescente ottenuto da individui precedentemente infettati con i ceppi ancestrali di SARS-CoV-2 ha dimostrato una neutralizzazione significativamente ridotta contro la beta (B.1.351).[88] Un altro studio in vitro ha riportato che la variante beta (B.1.351) ha mostrato una resistenza notevolmente maggiore alla neutralizzazione da parte del plasma convalescente ottenuto da individui precedentemente infettati con i ceppi ancestrali di SARS-CoV-2 rispetto alla variante alfa (B.1.1.7), che non era più resistente alla neutralizzazione.[89]
• REGN-COV2 (Casirivimab e Imdevimab): REGN-COV2 è un cocktail di anticorpi contenente due anticorpi IgG1 non concorrenti (casirivimab e imdevimab) che colpiscono l’RBD sulla proteina spike SARS-CoV-2 che ha dimostrato di ridurre la carica virale in vivo, prevenendo le sequele patologiche indotte dal virus quando somministrato profilatticamente o terapeuticamente nei primati non umani.[90] Risultati di un’analisi ad interim di 275 pazienti di uno studio in corso in doppio cieco su pazienti non ospedalizzati con COVID-19 che sono stati randomizzati a ricevere placebo, 2,4 g di REGN-COV2 (casirivimab 1.200 mg e imdevimab 1.200 mg) o 8 g di REGN -COV2 COV2 (casirivimab 2.400 mg e imdevimab 2.400 mg) ha riportato che il cocktail di anticorpi REGN-COV2 ha ridotto la carica virale rispetto al placebo. Questa analisi ad interim ha anche stabilito il profilo di sicurezza di questo anticorpo cocktail, simile a quello del gruppo placebo.[91] I dati preliminari di uno studio di fase 3 su REGN-COV (casirivimab/imdevimab) hanno rivelato una riduzione del 70% dei ricoveri o dei decessi nei pazienti non ricoverati con COVID-19. Sono disponibili dati in vitro sull’effetto di REGN-COV2 sulle due varianti SARS-CoV-2 preoccupanti (varianti B.1.1.7; B.1.351) che rivelano un’attività trattenuta.[92]
• Bamlanivimab (LY-CoV555 o LY3819253): Bamlanivimab è un anticorpo monoclonale neutralizzante derivato da plasma convalescente ottenuto da un paziente con COVID-19. Come REGN-COV2, prende di mira anche l’RBD della proteina spike di SARS-CoV-2 e ha dimostrato di neutralizzare SARS-CoV-2 e ridurre la replicazione virale nei primati non umani.[93][94] I risultati dello studio di fase 2 (BLAZE-1) che ha coinvolto pazienti ambulatoriali con una diagnosi recente di COVID-19 da lieve a moderata che sono stati randomizzati a ricevere 1 di 3 dosi (700 mg, 2800 mg o 7000 mg) di bamlanivimab o placebo hanno riferito che i pazienti che hanno ricevuto bamlanivimab in monoterapia non hanno avuto un calo significativo della carica virale rispetto al placebo. Tuttavia, in questa coorte, il bamlanivimab ha ridotto del 70% il rischio di ospedalizzazione per COVID-19 o di visite al pronto soccorso (ED) entro il giorno 29. Questa analisi ad interim ha anche stabilito il profilo di sicurezza del bamlanivimab, che era simile a quello del gruppo placebo a tutte e tre le dosi.[95] Uno studio preprint (non sottoposto a revisione paritaria) ha riportato che il bamlanivimab si lega ancora all’Y501-RBD di SARS-CoV-2 (B.1.1.7, 20I/501Y.V1) in vitro , con la stessa efficienza del precedente N501-RBD del ceppo originale.[5] Uno studio preprint separato degli stessi autori ha riportato che la variante B.1.351/501Y.V2 e la variante P.1/501Y.V3, che condivide tre mutazioni simili (K417N, E484K e N501Y), hanno perso completamente il legame con il bamlanivimab  in vitro ,  causando la completa perdita di efficacia del bamlanivimab.[6] Il 25 marzo, il governo degli Stati Uniti ha interrotto la distribuzione del solo bamlanivimab, citando che la crescente comparsa di varianti del coronavirus rende il trattamento inefficace.
• Bamlanivimab ed Etesevimab (LY-CoV555 o LY3819253 e LY-CoV016 o LY3832479)  sono potenti combinazioni anti-spike che neutralizzano il trattamento con anticorpi monoclonali utilizzati per i pazienti ambulatoriali trattati con una recente diagnosi di COVID-19 da lieve a moderata che hanno comorbilità ad alto rischio per COVID-19 grave -19 infezione. Esperimenti in vitro hanno rivelato che etesevimab si lega a un epitopo diverso da bamlanivimab e neutralizza le varianti resistenti con mutazioni nell’epitopo legato da bamlanivimab. Nella fase 2 dello studio BLAZE-1, bamlanivimab/etesevimab è stato associato a una significativa riduzione della carica virale di SARS-CoV-2 rispetto al placebo. [95] I dati della fase 3 di BLAZE-1 sono in attesa di rilascio, ma le informazioni preliminari indicano che la terapia ha ridotto il rischio di ospedalizzazione e morte dell’87%. Il 25 giugno 2021, il Dipartimento della Salute e delle Risorse Umane ha segnalato una pausa nella distribuzione della combinazione di anticorpi monoclonali bamlanivimab ed etesevimab sulla base di studi in vitro che dimostravano che questi anticorpi monoclonali erano inefficaci contro il Beta (B.1.351); e Gamma (P.1) varianti.
• Sotrovimab (VIR-7831)  è un potente anticorpo monoclonale neutralizzante anti-spike che ha dimostrato   attività in vitro contro tutti e quattro i COV Alfa (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P1) e Delta (B .1.617.2). I risultati di un’analisi ad interim pianificata (non ancora sottoposta a revisione paritaria) dello studio multicentrico di fase 3, in doppio cieco controllato con placebo, COMET-ICE di Gupta  et.al  che ha valutato l’efficacia clinica e la sicurezza di sotrovimab hanno dimostrato che una dose di sotrovimab (500 mg) ha ridotto il rischio di ospedalizzazione o morte dell’85% nei pazienti non ospedalizzati ad alto rischio con COVID-19 da lieve a moderato rispetto al placebo.
• REGN-COV2 (casirivimab e imdevimab) e sotrovimab sono stati approvati per l’uso clinico dalla FDA in base a due EUA separati emessi rispettivamente nel novembre 2020 e nel maggio 2021, che consentivano l’uso di questi farmaci solo in pazienti non ospedalizzati (età ≥ 12 anni e peso corporeo ≥40 kg) con infezione da SARS-CoV-2 confermata in laboratorio e COVID-19 da lieve a moderata che sono ad alto rischio di progressione verso una malattia grave e/o ospedalizzazione. Il 25 marzo, il governo degli Stati Uniti ha interrotto la distribuzione del solo bamlanivimab, citando che la crescente comparsa di varianti del coronavirus rende il trattamento inefficace. Sarà necessaria una vigilanza locale continua sulla prevalenza delle varianti emergenti per determinare quali trattamenti anticorpali mantengono l’efficacia.

Agenti immunomodulatori

• Corticosteroidi: Il grave COVID-19 è associato a danno polmonare correlato all’infiammazione guidato dal rilascio di citochine caratterizzato da un aumento dei marcatori infiammatori. Durante il primo decorso della pandemia, l’efficacia dei glucocorticoidi nei pazienti con COVID-19 non è stata ben descritta. È stato un argomento di dibattito e incertezza dovuto esclusivamente alla mancanza di dati scientifici da studi clinici randomizzati su larga scala. Lo studio Randomiized Evaluation of Covid-19 Therapy (RECOVERY), che includeva pazienti ospedalizzati con SARS-CoV-2 clinicamente sospetto o confermato in laboratorio, assegnati in modo casuale a ricevere desametasone (n=2104) o cure abituali (n=4321), hanno mostrato che l’uso di desametasone ha comportato una mortalità inferiore a 28 giorni nei pazienti sottoposti a ventilazione meccanica invasiva o supporto con ossigeno, ma non in pazienti che non ricevevano alcun supporto respiratorio[96].
• Interferone-β-1a (IFN  -β-1a): Gli interferoni sono citochine essenziali per innescare una risposta immunitaria a un’infezione virale e SARS-CoV-2 ne sopprime il rilascio in vitro[97]. Tuttavia, l’esperienza precedente con IFN-β-1a nella sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) non ha beneficiato [98]. I risultati di un piccolo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo hanno mostrato che l’uso di IFN-β-1a per via inalatoria aveva maggiori probabilità di miglioramento clinico e recupero rispetto al placebo[99]. Un altro piccolo studio clinico randomizzato ha mostrato che la risposta clinica utilizzando IFN-β-1a per via inalatoria non era significativamente diversa dal gruppo di controllo. Gli autori hanno riferito che, se usato precocemente, questo agente ha comportato una riduzione della durata del ricovero ospedaliero e una diminuzione del tasso di mortalità a 28 giorni. Tuttavia, sono stati esclusi quattro pazienti deceduti nel gruppo di trattamento prima del completamento della terapia, rendendo così difficile l’interpretazione di questi risultati[100]. Attualmente non sono disponibili dati sull’efficacia dell’interferone β-1a sulle tre nuove varianti SARS-CoV-2 (B.1.1.7; B.1.351 e P.1). Data la quantità insufficiente e ridotta di dati sull’uso di questo agente e il relativo potenziale di tossicità, questa terapia non è attualmente raccomandata per il trattamento dell’infezione da COVID-19.
• Antagonisti dell’interleuchina (IL)-1:  Anakinra è un antagonista del recettore dell’interleuchina-1 approvato dalla FDA per il trattamento dell’artrite reumatoide. Il suo uso off-label nel COVID-19 grave è stato valutato in un piccolo studio caso-controllo basato sulla logica che il COVID-19 grave è guidato dalla produzione di citochine, inclusa l’interleuchina (IL)-1β. Questo studio ha rivelato che dei 52 pazienti che hanno ricevuto anakinra e 44 pazienti che hanno ricevuto lo standard di cura, anakinra ha ridotto la necessità di ventilazione meccanica invasiva e la mortalità nei pazienti con COVID-19 grave[101] . Non sono disponibili dati sull’efficacia degli antagonisti del recettore dell’interleuchina-1 sulle tre nuove varianti SARS-CoV-2 (B.1.1.7; B.1.351 e P.1). Dati i dati insufficienti relativi a questo trattamento basati solo su serie di casi, questo non è attualmente raccomandato per trattare l’infezione da COVID-19.
• Anticorpi monoclonali anti-recettore IL-6: l’  interleuchina-6 (IL-6) è una citochina proinfiammatoria considerata il fattore chiave dello stato iperinfiammatorio associato a COVID-19. Mirare a questa citochina con un inibitore del recettore dell’IL-6 potrebbe rallentare il processo di infiammazione sulla base di case report che hanno mostrato esiti favorevoli in pazienti con COVID-19 grave[102][103][104] . La FDA ha approvato tre  diversi tipi di inibitori del recettore dell’IL-6 per varie condizioni reumatologiche (Tocilizumab, Sarilumab) e una malattia rara chiamata sindrome di Castleman (Siltuximab).
  • Tocilizumab è un anticorpo monoclonale anti-recettore alfa del recettore dell’interleuchina-6 che è stato indicato per varie malattie reumatologiche. I dati riguardanti l’uso di questo agente sono misti. Uno studio di controllo randomizzato che ha coinvolto 438 pazienti ospedalizzati con polmonite COVID-19 grave, tra cui 294 sono stati randomizzati a ricevere tocilizumab e 144 a placebo, ha mostrato che tocilizumab non si è tradotto in un miglioramento significativo dello stato clinico o ha ridotto la mortalità a 28 giorni rispetto a placebo.[105] I risultati di un altro studio randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo che coinvolgeva pazienti con COVID-19 grave confermato che coinvolgeva 243 pazienti randomizzati a ricevere tocilizumab o placebo hanno mostrato che l’uso di tocilizumab non era efficace nel prevenire l’intubazione o il tasso di mortalità.[106] Gli studi REMAP-CAP e RECOVERY (non ancora pubblicati),
  • Sarilumab e Siltuximab  sono antagonisti del recettore IL-6 che potrebbero potenzialmente avere un effetto simile sullo stato iperinfiammatorio associato a COVID-19 come tocilizumab. Attualmente, non sono noti studi clinici pubblicati a sostegno dell’uso di siltuximab nella grave COVID-19. Al contrario, uno studio multinazionale di fase 3 di 60 giorni randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo che ha valutato l’efficacia clinica, la mortalità e la sicurezza di sarilumab in 431 pazienti non ha mostrato alcun miglioramento significativo dello stato clinico o del tasso di mortalità.[108] È attualmente in corso un altro studio randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo sull’efficacia e la sicurezza clinica di sarilumab in pazienti adulti ospedalizzati con COVID-19  ( NCT04315298 ).
• Inibitori della Janus chinasi (JAK) 
  • Baricitinib  è un inibitore selettivo orale della Janus chinasi (JAK) 1 e JAK 2 attualmente indicato per i pazienti con artrite reumatoide attiva da moderata a grave. Baricitinib è stato considerato un potenziale trattamento per COVID-19 in base al suo effetto inibitorio sull’endocitosi SARS-CoV-2  in vitro e sulla via di segnalazione intracellulare delle citochine che causano lo stato iperinfiammatorio a insorgenza tardiva che si traduce in una malattia grave.[109][110] Questo duplice effetto inibitorio lo rende un promettente farmaco terapeutico contro tutte le fasi del COVID-19. Uno studio osservazionale multicentrico retrospettivo su 113 pazienti ospedalizzati con polmonite COVID-19 che hanno ricevuto baricitinib in combinazione con lopinavir/ritonavir (braccio baricitinib, n=113) o idrossiclorochina e lopinavir/ritonavir (braccio di controllo, n=78) ha riportato un miglioramento significativo della clinica sintomi e tasso di mortalità a 2 settimane nel braccio baricitinib rispetto al braccio di controllo. Risultati dello studio ACTT-2, uno studio in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo che valuta baricitinib più remdesivir in pazienti adulti ospedalizzati con COVID-19, ha riferito che la terapia combinata di baricitinib più remdesivir era superiore alla sola terapia con remdesivir non solo nel ridurre i tempi di recupero, ma anche nell’accelerare il miglioramento clinico nei pazienti ospedalizzati con COVID-19, in particolare che stavano ricevendo un’integrazione di ossigeno ad alto flusso o ventilazione non invasiva.[111] Baricitinib, in combinazione con remdesivir, è stato approvato per l’uso clinico in pazienti ospedalizzati con COVID-19 nell’ambito di un EUA emesso dalla FDA. L’efficacia di baricitinib da solo o in combinazione con remdesivir non è stata valutata nelle varianti SARS-CoV-2 e vi sono dati limitati sull’uso di baricitinib con desametasone. in particolare coloro che stavano ricevendo un’integrazione di ossigeno ad alto flusso o una ventilazione non invasiva.[111] Baricitinib, in combinazione con remdesivir, è stato approvato per l’uso clinico in pazienti ospedalizzati con COVID-19 nell’ambito di un EUA emesso dalla FDA. L’efficacia di baricitinib da solo o in combinazione con remdesivir non è stata valutata nelle varianti SARS-CoV-2 e vi sono dati limitati sull’uso di baricitinib con desametasone. in particolare coloro che stavano ricevendo un’integrazione di ossigeno ad alto flusso o una ventilazione non invasiva.[111] Baricitinib, in combinazione con remdesivir, è stato approvato per l’uso clinico in pazienti ospedalizzati con COVID-19 nell’ambito di un EUA emesso dalla FDA. L’efficacia di baricitinib da solo o in combinazione con remdesivir non è stata valutata nelle varianti SARS-CoV-2 e vi sono dati limitati sull’uso di baricitinib con desametasone.  
  • Ruxolitinib  è un altro inibitore selettivo orale di JAK 1 e 2 indicato per i disturbi mieloproliferativi, la policitemia vera e la GVHD resistente agli steroidi. Simile a baricitinib, è stato ipotizzato che abbia un effetto inibitorio sulla via di segnalazione intracellulare delle citochine, rendendolo un potenziale trattamento contro il COVID-19. I risultati di un piccolo studio prospettico multicentrico randomizzato controllato di fase 2 che valuta l’efficacia e la sicurezza di ruxolitinib non hanno riportato differenze statistiche rispetto allo standard di cura. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti ha dimostrato un miglioramento significativo della TC del torace e un recupero più rapido dalla linfopenia.[112] Un ampio studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo  ( NCT04362137 ) è in corso per valutare l’efficacia e la sicurezza di ruxolitinib nei pazienti con COVID-19 grave.
  • Tofacitinib  è un altro inibitore orale selettivo di JAK 1 e JAK3 indicato per AR da moderata a grave, artrite psoriasica e colite ulcerosa da moderata a grave. Dato il suo effetto inibitorio sulla cascata infiammatoria, è stato ipotizzato che il suo uso potrebbe migliorare il danno polmonare mediato dall’infiammazione virale nei pazienti con grave COVID-19. I risultati di un piccolo studio randomizzato controllato che ha valutato l’efficacia su 289 pazienti randomizzati a ricevere tofacitinib o placebo hanno mostrato che tofacitinib ha portato a un minor rischio di insufficienza respiratoria o morte (PMID:34133856).
• Gli inibitori della tirosin-chinasi di Bruton  come  acalabrutinib, ibrutinib, rilzabrutinib  sono inibitori della tirosin-chinasi che regolano la segnalazione e l’attivazione dei macrofagi attualmente approvati dalla FDA per alcune neoplasie ematologiche. Si propone che l’attivazione dei macrofagi avvenga durante la risposta immunitaria iperinfiammatoria osservata nel COVID-19 grave. I risultati di un piccolo studio off-label su 19 pazienti ospedalizzati con COVID-19 grave che hanno ricevuto acalabrutinib hanno evidenziato il potenziale beneficio clinico dell’inibizione di BTK. [113] Sono in corso studi clinici per convalidare l’effettiva efficacia nella malattia grave da COVID-19.

Gestione del COVID-19 in base alla gravità della malattia 

• Infezione asintomatica o presintomatica
• Gli individui con un test SARS-CoV-2 positivo senza sintomi clinici coerenti con COVID-19 dovrebbero essere avvisati di isolarsi e monitorare i sintomi clinici.
• Malattia lieve

• Sulla base delle linee guida NIH, le persone con malattia lieve possono essere gestite in ambito ambulatoriale con cure di supporto e isolamento. 
• La valutazione di laboratorio e radiografica di routine non è indicata.
• I pazienti anziani e quelli con condizioni preesistenti devono essere attentamente monitorati fino al raggiungimento della guarigione clinica.  
• Gli anticorpi neutralizzanti SARS-CoV-2 come  REGN-COV2 (Casirivimab e Imdevimab)  o  sotrovimab  possono essere considerati pazienti ambulatoriali a rischio di progressione della malattia con una soglia bassa per considerare il ricovero per un monitoraggio più attento. 
• Il gruppo di linee guida per il trattamento del Covid-19 del National Institutes of Health (NIH) raccomanda contro il desametasone nelle malattie lievi.
• Malattia moderata

• I pazienti con malattia COVID-19 moderata devono essere ricoverati in ospedale per un attento monitoraggio.
• I medici e il personale sanitario devono indossare dispositivi di protezione individuale (DPI) adeguati mentre interagiscono o si prendono cura del paziente. 
• Tutti i pazienti ricoverati devono ricevere cure di supporto con rianimazione con liquidi isotonici se depleti di volume e l’ossigenoterapia supplementare deve essere iniziata se la SpO2 e mantenuta non superiore al 96%. I pazienti devono essere monitorati mediante pulsossimetria continua.[114]
• La terapia antibatterica empirica deve essere iniziata solo se vi è il sospetto di infezione batterica e deve essere interrotta il prima possibile se non indicata.
• I pazienti con COVID-19 sono a rischio di sviluppare eventi venosi e tromboembolici. Pertanto, tutti i pazienti ospedalizzati con COVID-19 dovrebbero ricevere la profilassi tromboembolica con un’adeguata anticoagulazione.
• Remdesivir  e  desametasone  possono essere presi in considerazione per i pazienti ricoverati in ospedale e che necessitano di ossigeno supplementare.
• Il pannello delle linee guida per il trattamento del Covid-19 del National Institutes of Health (NIH) raccomanda l’uso di  remdesivir da solo  o  desametasone più remdesivir  o  desametasone da solo  se la terapia di combinazione (remdesivir e desametasone) non è disponibile nei pazienti ospedalizzati che richiedono ossigeno supplementare a condizione che non lo siano sull’erogazione di ossigeno ad alto flusso o richiedono ventilazione non invasiva o ricevono ventilazione meccanica invasiva o ECMO
• Malattia grave/critica [115][114][39]

• I pazienti con malattia COVID-19 grave/critica richiedono il ricovero in ospedale.
• Considerando che i pazienti con COVID-19 grave corrono un rischio maggiore di malattie gravi e morte prolungate, è necessario discutere sugli obiettivi di cura, rivedere le direttive avanzate e identificare i responsabili delle decisioni mediche surrogate.
• Tutti i pazienti devono essere mantenuti in profilassi anticoagulante, considerando che il COVID-19 è associato a uno stato protrombotico.
• I medici e l’altro personale sanitario devono indossare DPI appropriati che includano camici, guanti, maschere N95 e protezioni per gli occhi durante l’esecuzione di procedure che generano aerosol su pazienti con COVID-19 in terapia intensiva, come intubazione endotracheale, broncoscopia, tracheostomia, ventilazione manuale prima dell’intubazione , prono fisico del paziente o fornitura di cure critiche al paziente come nebulizzazione, aspirazione delle vie aeree superiori, scollegamento del paziente dal ventilatore e ventilazione a pressione positiva non invasiva che può potenzialmente portare alla generazione di aerosol. [11 6 ]
• La terapia sostitutiva renale deve essere presa in considerazione nell’insufficienza renale quando indicata.
• L’ossigeno con cannula nasale ad alto flusso o la ventilazione non invasiva possono essere presi in considerazione nei pazienti che non richiedono l’intubazione.
• Avere pazienti svegli in posizione prona mentre ricevono ossigeno con cannula nasale ad alto flusso può migliorare l’ossigenazione se l’intubazione endotracheale non è indicata. Tuttavia, l’efficacia dell’esecuzione di questa manovra su pazienti svegli non è chiara e sono necessari ulteriori dati dagli studi clinici.
• Il National Institutes of Health (NIH) Covid-19 Treatment Guidelines Panel raccomanda vivamente l’uso di  desametasone  in pazienti ospedalizzati che richiedono ossigeno tramite ventilazione non invasiva o invasiva. Può essere presa in considerazione anche la terapia di associazione con  desametasone più remdesivir  o baricitinib o tocilizumab in associazione con desametasone da solo  . Se non è possibile utilizzare i corticosteroidi, è possibile utilizzare baricitinib  più remdesivir  .
• Il gruppo di linee guida per il trattamento del Covid-19 del National Institutes of Health (NIH) raccomanda anche il  tocilizumab  (come singola dose endovenosa) nei pazienti recentemente ospedalizzati che mostrano un rapido scompenso respiratorio a causa di COVID-19.
• L’insufficienza respiratoria imminente dovrebbe essere riconosciuta il prima possibile e un operatore esperto deve eseguire prontamente l’intubazione endotracheale per massimizzare il successo del primo passaggio.
• I vasopressori dovrebbero essere avviati per mantenere la pressione arteriosa media tra 60 mmHg e 65 mmHg. La noradrenalina è il vasopressore iniziale preferito. 
• La terapia antibatterica empirica deve essere presa in considerazione se si sospetta un’infezione batterica secondaria. L’uso di antibiotici deve essere rivalutato giornalmente per ridurre l’escalation e la durata del trattamento deve essere valutata per l’adeguatezza in base alla diagnosi.
• La gestione dei pazienti affetti da COVID-19 con ARDS dovrebbe essere simile alla gestione classica dell’ARDS per altre cause che includono il posizionamento prono secondo le linee guida della Surviving Sepsis Campaign per la gestione di COVID-19.[114]
• L’ECMO deve essere preso in considerazione nei pazienti con insufficienza respiratoria refrattaria.

Prevenzione del COVID-19

Oltre all’importanza di imporre misure di salute pubblica e controllo delle infezioni per prevenire o ridurre la trasmissione di SARS-CoV-2, la chiave per contenere questa pandemia globale è la vaccinazione per prevenire l’infezione da SARS-CoV-2 nelle comunità di tutto il mondo. Sforzi straordinari nella ricerca globale durante questa pandemia hanno portato allo sviluppo di nuovi vaccini contro SARS-CoV-2 a una velocità senza precedenti per contenere questa malattia virale che ha devastato le comunità di tutto il mondo e ha avuto un effetto discendente sull’economia globale. La vaccinazione attiva il sistema immunitario portando alla produzione di anticorpi neutralizzanti contro SARS-CoV-2. Secondo il dashboard dell’OMS Coronavirus (COVID-19), più di 2.

La vaccinazione attiva il sistema immunitario portando alla produzione di anticorpi neutralizzanti contro SARS-CoV-2. I risultati di uno studio registrativo di efficacia multinazionale in corso, controllato con placebo, in cieco per l’osservatore, hanno riferito che individui di età pari o superiore a 16 anni che ricevono un regime a due dosi del vaccino sperimentale  BNT162b2  (a base di mRNA, BioNTech/Pfizer) quando somministrato a 21 giorni di distanza l’uno dall’altro hanno conferito Protezione del 95% contro COVID-19 con un profilo di sicurezza simile ad altri vaccini virali.[117] I risultati di un altro studio multicentrico, di fase 3, randomizzato, in cieco per l’osservatore, controllato con placebo hanno dimostrato che gli individui che sono stati randomizzati a ricevere due dosi di  mRNA-1273 (a base di mRNA, Moderna) somministrato a 28 giorni di distanza ha mostrato un’efficacia del 94,1% nel prevenire la malattia da COVID-19 e non sono stati rilevati problemi di sicurezza oltre a reazioni locali e sistemiche transitorie.[118]

Sulla base dei risultati di questi studi sull’efficacia del vaccino, la FDA ha emesso due EUA, uno l’11 dicembre 2020, concedendo l’uso del vaccino BNT162b2, e un altro il 18 dicembre 2020, concedendo l’uso del vaccino mRNA-1273 per la prevenzione del COVID-19. Un terzo vaccino, Ad26.COV2.S per la prevenzione di COVID-19, ha ricevuto l’EUA dalla FDA il 27 febbraio 2021, sulla base di uno studio di fase multicentrico, controllato con placebo, ha mostrato che una singola dose di vaccino Ad26.COV2.S ha conferito Efficacia del 73% negli Stati Uniti nella prevenzione del COVID-19 (dati non ancora pubblicati).

L’analisi ad interim di uno studio di controllo randomizzato multicentrico in corso ha dimostrato che ChAdOx1 nCoV-19 ha dimostrato efficacia clinica contro COVID-19 sintomatico e aveva un profilo di sicurezza accettabile.[119] Il vaccino ChAdOx1 nCoV-19 è stato approvato o concesso l’autorizzazione all’uso di emergenza per prevenire COVID-19 in molti paesi in tutto il mondo, ma non ha ancora ricevuto un EUA o l’approvazione dalla FDA per l’uso negli Stati Uniti. Oltre ai vaccini sopra menzionati, fino a sette altri vaccini che includono vaccini a base di proteine ​​​​e inattivati ​​sono stati sviluppati internamente in India, Russia e Cina e sono stati approvati o concessi l’autorizzazione all’uso di emergenza per prevenire COVID-19 in molti paesi intorno al mondo.

Diagnosi differenziale

• Influenza A and B
• virus parainfluenzale
• Virus respiratorio sinciziale
• adenovirus
• Citomegalovirus
• rinovirus

Studi pertinenti e prove in corso

Efficacia dei vaccini COVID-19 disponibili nella prevenzione contro le varianti di preoccupazione SARS-CoV-2

I tre nuovi vaccini, il vaccino BNT162b2, il vaccino mRNA-1273 e il ChAdOx1 nCoV-19, sono stati sviluppati per colpire il sito principale della proteina spike SARS-CoV-2 in cui queste varianti hanno sviluppato mutazioni, sollevando preoccupazioni sull’efficacia di questi vaccini contro il nuove varianti.

• Vaccino BNT162b2:  l’efficacia del vaccino BNT162b2 contro le quattro varianti SARS-CoV-2 è sconosciuta .  L’analisi in vitro di 20 campioni di siero ottenuti da 15 partecipanti allo studio di efficacia clinica BNT162b2 ha neutralizzato in modo efficiente tutte le varianti di SARS-CoV-2. La neutralizzazione della variante B.1.1.7 e P.1 era approssimativamente equivalente. La neutralizzazione di B.1.351 è stata vigorosa ma inferiore al ceppo ancestrale SARS-CoV-2.[120][117] Le sperimentazioni cliniche del vaccino BNT162b2 contro queste quattro nuove varianti SARS-CoV-2 sono in corso e sono attese.
• Vaccino mRNA-1273:  l’efficacia del vaccino mRNA-1273 contro le varianti SARS-CoV-2 è sconosciuta. L’analisi in vitro dei campioni di siero ottenuti dai partecipanti al vaccino mRNA-1273, lo studio di efficacia clinica ha dimostrato che le mutazioni che colpiscono il RBD di la variante B.1.1.7 non ha avuto effetti significativi sulla neutralizzazione da parte del siero ottenuto dai partecipanti che hanno ricevuto il vaccino mRNA-1273. Al contrario, l’analisi ha anche mostrato una diminuzione dei titoli degli anticorpi neutralizzanti contro la variante B.1.1.7+E484K, la variante B.1.351, la variante P.1 e le varianti B.1.427/B.1.429. La riduzione dei titoli neutralizzanti era significativamente inferiore nella variante B.1.351.[118]
• Vaccino Ad26.COV2.S : una singola dose di questo vaccino offre protezione contro COVID-19 in modo coerente in molti paesi, incluso il Brasile con una percentuale predominante di ceppi del lignaggio P.2 e in tutto il Sudafrica con una percentuale predominante di ceppi del B.1.135 ceppo (dati non ancora riportati). È importante notare che l’efficacia del vaccino negli Stati Uniti è stata superiore di un fattore 1,3 rispetto al Sud Africa (72% contro 57%).[121]
• Vaccino ChAdOx1 nCoV-19  :  un regime a due dosi del vaccino ChAdOx1 nCoV-19 non ha conferito protezione contro la variante COVID-19 SARS-CoV-2 B.1.351 da lieve a moderata in base ai risultati di un multicentrico, in doppio cieco, randomizzato studio di controllo 33725432. Risultati di un altro studio di controllo randomizzato di Emary et al. pubblicato il 30 marzo 2021, su Lancet riguardante il vaccino ChAdOx1 nCoV-19 ha mostrato che l’attività di neutralizzazione in vitro contro la variante B.1.1.7 era ridotta rispetto a una variante non B.1.1.7 e l’efficacia clinica del il vaccino era del 70,4% per B.1.1.7 mostrato rispetto all’81,5% di efficacia osservata nelle varianti non B.1.1.7.[122]

Prognosi

La prognosi di COVID-19 dipende in gran parte da vari fattori che includono l’età del paziente, la gravità della malattia al momento della presentazione, le condizioni preesistenti, la rapidità di attuazione del trattamento e la risposta al trattamento. Come descritto in precedenza, la frequenza dello spettro della malattia è stata descritta in un rapporto del Centro cinese per il controllo e la prevenzione delle malattie che ha riportato una malattia lieve nell’81% dei pazienti, una malattia grave (con mancanza di respiro, ipossia o imaging anormale) in 14%, malattia critica (insufficienza respiratoria, shock, disfunzione multiorgano nel 5% e un tasso di mortalità complessivo del 2,3%.[59] 

Una revisione sistematica completa e una meta-analisi che ha coinvolto 212 studi comprendenti 281.461 individui provenienti da 11 paesi/regioni hanno riferito che il decorso grave della malattia è stato osservato in circa il 23% con un tasso di mortalità di circa il 6% nei pazienti infetti da COVID-19.[60]

Complicazioni

• Il COVID-19 può essere considerato una malattia virale sistemica basata sul coinvolgimento dei principali sistemi di organi.
• I pazienti con età avanzata e condizioni di comorbidità come obesità, diabete mellito, malattie polmonari croniche, malattie cardiovascolari, malattie renali croniche, malattie epatiche croniche e condizioni neoplastiche sono a rischio di sviluppare grave COVID-19 e le sue complicanze associate. La complicanza più comune della malattia grave da COVID-19 è il deterioramento clinico progressivo o improvviso che porta a insufficienza respiratoria acuta e ARDS e/o insufficienza multiorgano che portano alla morte.
• I pazienti con malattia da COVID-19 sono anche a maggior rischio di sviluppare complicanze protrombotiche come EP, TVP, infarto miocardico, ictus ischemico e trombosi arteriosa.[39]
• Il coinvolgimento del sistema cardiovascolare provoca aritmie maligne, cardiomiopatia e shock cardiogeno.
• L’insufficienza renale acuta è la manifestazione extrapolmonare più frequente di COVID-19 ed è associata ad un aumentato rischio di mortalità.[64]
• Sono emersi dati più recenti sui sintomi prolungati nei pazienti che si sono ripresi dall’infezione da COVID-19, definita “sindrome post-acuta da COVID-19”. Un ampio studio di coorte su 1773 pazienti eseguito 6 mesi dopo il ricovero in ospedale con COVID-19 ha rivelato che la maggior parte mostrava almeno un sintomo persistente: affaticamento, debolezza muscolare, difficoltà del sonno o ansia. I pazienti con malattie gravi avevano anche un rischio maggiore di problemi polmonari cronici.[123]

Deterrenza ed educazione del paziente

• I pazienti devono essere educati e incoraggiati ad aderire alle linee guida sul distanziamento sociale, all’uso di mascherine e alle linee guida di viaggio secondo le linee guida CDC e ai protocolli di distanziamento sociale dello stato e delle autorità locali.
• I pazienti devono essere istruiti sul lavaggio frequente delle mani per un minimo di 20 secondi con acqua e sapone quando entrano in contatto con superfici contaminate.
• I pazienti devono essere educati e incoraggiati a cercare cure di emergenza quando necessario.
• I pazienti dovrebbero essere istruiti e avere un’opzione per i servizi di telemedicina al posto delle visite ambulatoriali, se applicabile.
• I pazienti devono essere istruiti sull’efficacia dei vaccini disponibili e sui benefici della vaccinazione.
• I pazienti dovrebbero essere incoraggiati a cercare un trattamento precoce ed essere istruiti su nuove opzioni di trattamento come gli anticorpi monoclonali.

Migliorare i risultati del team sanitario

• Il COVID-19 ha provocato il caos in tutto il mondo e ha travolto molti sistemi sanitari ed economie di molti paesi. Tre vaccini sono stati autorizzati per l’uso negli Stati Uniti dalla FDA con un’autorizzazione all’uso di emergenza (EUA).
• Fino a quando la maggior parte della popolazione mondiale non verrà vaccinata contro questa malattia, il COVID-19 continuerà a rimanere una minaccia per la salute pubblica globale con l’emergere di varianti potenzialmente resistenti al trattamento.
• La prevenzione e la gestione di questa malattia virale respiratoria altamente trasmissibile richiedono un approccio olistico e interprofessionale che includa l’esperienza di medici in tutte le specialità, infermieri, farmacisti, esperti di salute pubblica e autorità governative. Dovrebbe esserci una comunicazione a circuito chiuso tra i fornitori clinici, i farmacisti e il personale infermieristico durante la gestione dei pazienti con COVID-19.
• I fornitori clinici che gestiscono i pazienti COVID-19 in prima linea dovrebbero tenersi periodicamente aggiornati con le ultime linee guida cliniche sulle opzioni diagnostiche e terapeutiche disponibili nella gestione di COVID-19, soprattutto considerando l’emergere di nuove varianti SARS-CoV-2, che potrebbero avere un enorme impatto su morbilità e mortalità.
• I medici dovrebbero mantenere un alto indice di sospetto nei pazienti provenienti da un’area ad alto rischio di esposizione o che hanno viaggiato di recente in un’area ad alta esposizione che presentano manifestazioni extrapolmonari in assenza di sintomi polmonari. Questi pazienti dovrebbero essere adeguatamente triage e testati per SARS-CoV-2.
• Le risorse per la tracciabilità e i test dei contatti devono essere potenziate per limitare la diffusione di questo virus. I pazienti devono essere educati e incoraggiati ad aderire alle linee guida sul distanziamento sociale, alle linee guida di viaggio e all’uso di mascherine secondo le linee guida CDC e i protocolli COVID-19 delle autorità statali e locali.
• I farmacisti clinici devono anche tenersi aggiornati sull’emergere di nuove terapie che sono state approvate o autorizzate all’uso di emergenza nella gestione di COVID-19.
• Gli ospedali e le comunità dovrebbero disporre di un piano per il triage dei pazienti moderati e ad alto rischio per una terapia aggiuntiva, come gli anticorpi monoclonali, su base ambulatoriale.
• Deve essere posta una forte attenzione per educare il pubblico sull’importanza di ricevere la vaccinazione contro COVID-19 e deve essere presa in considerazione la creazione di siti di vaccinazione di massa.
• La sorveglianza virale continua di nuove varianti deve essere eseguita a intervalli regolari con il sequenziamento genomico virale data la possibilità che possano emergere varianti più altamente trasmissibili, più virulente e varianti resistenti al trattamento che possono avere un effetto più catastrofico sulla salute globale oltre allo scenario attuale .
• Un tale approccio su più fronti migliora la cura del paziente e gli esiti. Riduce inoltre l’onere dei ricoveri ospedalieri che potrebbero potenzialmente portare all’esaurimento delle risorse sanitarie.
• Tali misure potrebbero cambiare immensamente la dinamica delle infrastrutture sanitarie e fare molto per sradicare o eliminare questo virus e limitare il suo effetto devastante sulle situazioni socioeconomiche e sanitarie in tutto il mondo.

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a variante lambda SARS-CoV-2 (lignaggio C.37) è stata designata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità come variante di interesse e attualmente sta aumentando in prevalenza in Sud America e in altri paesi. La proteina spike lambda contiene nuove mutazioni all’interno del dominio di legame del recettore (L452Q e F490S) che possono contribuire alla sua maggiore trasmissibilità e potrebbero causare suscettibilità alla reinfezione o una riduzione della protezione fornita dai vaccini attuali. In questo studio è stata testata l’infettività e la suscettibilità dei virus con la proteina spike variante lambda alla neutralizzazione da parte di sieri convalescenti e anticorpi suscitati dal vaccino. Il virus con la punta lambda aveva una maggiore infettività ed è stato neutralizzato da sieri convalescenti e anticorpi provocati dal vaccino con una diminuzione del titolo relativamente minore di 2,3-3,3 volte in media. Il virus è stato neutralizzato dal cocktail di anticorpi monoclonali terapeutici Regeneron senza perdita di titolo. I risultati suggeriscono che i vaccini attualmente in uso rimarranno protettivi contro la variante lambda e che la terapia con anticorpi monoclonali rimarrà efficace.

Lentivirus pseudotipizzati con proteine ​​spike lambda
La proteina spike lambda ha mutazioni L452Q e F490S nell’RBD e mutazioni G75V, T76I e delezioni 246-252 nel dominio N-terminale (NTD) (Figura S1A). Per analizzare la neutralizzazione anticorpale della proteina spike variante, abbiamo generato vettori di espressione per la variante e le sue mutazioni costituenti e li abbiamo utilizzati per produrre virioni lentivirali pseudotipizzati codificanti GFP e reporter nano-luciferasi. È stato dimostrato che l’uso di tali pseudotipi per determinare i titoli neutralizzanti l’anticorpo fornisce risultati coerenti con quelli ottenuti con il test di neutralizzazione della riduzione della placca del virus vivo10. L’analisi immunoblot delle cellule produttrici di virus pseudotipi trasfettate e dei surnatanti contenenti virus ha mostrato che le proteine ​​spike varianti erano ben espresse, processato proteoliticamente e incorporato nei virioni lentivirali a un livello simile a quello della proteina spike D614G parentale (Figura S1B). L’analisi dell’infettività dei virus pseudotipizzati sulle cellule ACE2.293T, normalizzata per il numero di particelle, ha mostrato che la proteina spike lambda ha aumentato l’infettività di 2 volte. L’aumento era dovuto alla mutazione L452Q; le altre mutazioni (G75V-T76I, F490S, T859N e Δ246-252) non hanno avuto effetti significativi sull’infettività (Figura S1C).

Neutralizzazione delle varianti lambda mediante sieri convalescenti e anticorpi suscitati dal vaccino

L’analisi dei campioni di siero di pazienti convalescenti che erano stati infettati prima della comparsa delle varianti ha mostrato che i virus con la proteina spike della variante lambda erano 3,3 volte resistenti alla neutralizzazione da parte dei sieri convalescenti rispetto alla neutralizzazione del virus con il picco D614G parentale, simile alla resistenza alla neutralizzazione di 4,9 volte della variante B.1.351 (Figura 1A).

L’analisi dei campioni di siero di individui vaccinati con Pfizer BNT162b2 ha mostrato che il virus con il picco lambda era circa 3 volte resistente alla neutralizzazione (Figura 1B). I campioni di siero di individui vaccinati con il vaccino Moderna mRNA-1273 erano in media 2,3 volte resistenti alla neutralizzazione (Figura 1C). La resistenza è stata attribuita alle mutazioni L452Q e F490S nella proteina spike lambda (Figura 1A, B, C).

L452Q aumenta l’affinità della proteina spike per ACE2

Le mutazioni N501Y e L452R nell’RBD delle varianti precedenti aumentano l’affinità della proteina spike per ACE2, un effetto che molto probabilmente contribuisce in modo primario all’aumento della trasmissibilità delle varianti alfa, beta e delta11. Per determinare se la variante lambda ha una maggiore affinità per ACE2, abbiamo utilizzato un saggio di neutralizzazione sACE2 in cui i virioni pseudotipizzati sono stati incubati con diverse concentrazioni di sACE2 e l’infettività dei virioni trattati è stata misurata su cellule ACE2.293T. I risultati hanno mostrato che il picco lambda ha causato un aumento di 3 volte del legame sACE2. L’aumento è stato causato dalla mutazione L452Q ed era simile all’aumento fornito dalla mutazione N501Y12,13 (Figura 1D). La mutazione F490S non ha avuto un effetto rilevabile sul legame di sACE2. I risultati suggeriscono che L452Q, come L452R nella variante delta,

Neutralizzazione mediante anticorpi monoclonali REGN10933 e REGN10987 L’
analisi di REGN10933 e REGN10987, gli anticorpi monoclonali che costituiscono la terapia Regeneron REGN-COV2, ha mostrato che il virus con la proteina spike variante lambda era circa 3,6 volte resistente alla neutralizzazione da parte di REGN10987. La resistenza è stata attribuita alla mutazione L452Q (Figura 2A e B). Il virus con la proteina spike variante lambda è stato neutralizzato da REGN10933 senza alcuna diminuzione del titolo. Il cocktail REGN10933 e REGN10987 ha neutralizzato il virus senza alcuna diminuzione del titolo rispetto al virus con la proteina spike D614G (Figura 2A e B).

Discussione

Il virus con la proteina spike lambda, come diverse proteine ​​spike della variante VOC, ha mostrato una parziale resistenza alla neutralizzazione da parte degli anticorpi suscitati dal vaccino e dei sieri convalescenti; tuttavia, è improbabile che la diminuzione media di 3 volte del titolo neutralizzante contro la variante causi una perdita significativa di protezione contro l’infezione poiché il titolo IC50 di neutralizzazione medio da parte dei sieri di individui vaccinati con BNT162b2 e mRNA-1273 era di circa 1: 600, un titolo cioè al di sopra che nei sieri di individui che si sono ripresi dall’infezione con il virus D614G dei genitori. Una piccola frazione di individui vaccinati aveva titoli anticorpali sierici inferiori alla media, ma se ciò porterà a una ridotta protezione dall’infezione variante dovrà essere determinato in studi epidemiologici.

La resistenza della variante lambda alla neutralizzazione anticorpale è stata causata dalle mutazioni L452Q e F490S. La mutazione L452R della California B.1.427/B.1.429 è associata a un aumento di 2 volte della diffusione del virus da parte di individui infetti e a una diminuzione di 4-6,7 e 2 volte del titolo neutralizzante da parte degli anticorpi di donatori convalescenti e vaccinati , rispettivamente14. Il grado di resistenza alla neutralizzazione fornito da L452Q era simile a quello di L452R. I residui di amminoacidi 490 e 484 giacciono vicini tra loro sulla parte superiore del RBD e sono quindi in grado di influenzare il legame dell’anticorpo neutralizzante. La mutazione E484K nelle proteine ​​spike B.1.351, B.1.526, P.1 e P.3 provoca una resistenza parziale alla neutralizzazione2-7. Allo stesso modo, la mutazione F490S ha anche causato una resistenza alla neutralizzazione di 2-3 volte, dimostrando l’importanza dell’amminoacido come epitopo di riconoscimento dell’anticorpo. Mentre la variante lambda era leggermente resistente a REGN10987, è stata neutralizzata bene dal cocktail con REGN10933.

Questo studio suggerisce che le mutazioni L452Q e F490S della proteina spike variante lambda hanno causato una resistenza parziale al siero suscitato dal vaccino e agli anticorpi monoclonali Regeneron. Sebbene i nostri risultati suggeriscano che gli attuali vaccini forniranno protezione contro le varianti identificate fino ad oggi, i risultati non escludono la possibilità che emergano nuove varianti più resistenti ai vaccini attuali. I risultati evidenziano l’importanza di un’adozione diffusa della vaccinazione che proteggerà gli individui dalle malattie, ridurrà la diffusione del virus e rallenterà l’emergere di nuove varianti.

link di riferimento: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.07.02.450959v1.full

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collegamento di riferimento: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK570580/