COVID-19: le persone infette sono più contagiose due giorni prima e tre giorni dopo lo sviluppo dei sintomi

Ogni ondata della pandemia ha sottolineato quanto sia gravemente contagioso il COVID-19, ma c’è meno chiarezza tra gli esperti su esattamente quando – e fino a che punto – gli individui infetti hanno maggiori probabilità di diffondere il virus.

Ora, un nuovo studio co-guidato da un ricercatore della Boston University School of Public Health (BUSPH) ha scoperto che le persone infette dal virus sono più contagiose due giorni prima e tre giorni dopo, sviluppano i sintomi.

Pubblicato sulla rivista JAMA Internal Medicine, lo studio ha anche scoperto che gli individui infetti avevano maggiori probabilità di essere asintomatici se avevano contratto il virus da un caso primario (la prima persona infetta in un focolaio) che era anche asintomatico.

“Negli studi precedenti, la carica virale è stata utilizzata come misura indiretta della trasmissione”, afferma il dott. Leonardo Martinez, assistente professore di epidemiologia presso BUSPH, e che ha co-diretto lo studio con il dott. Yang Ge, assistente di ricerca presso il Dipartimento di Epidemiologia e biostatistica presso l’Università della Georgia College of Public Health.

“Volevamo vedere se i risultati di questi studi passati, che mostrano che i casi di COVID sono più trasmissibili pochi giorni prima e dopo l’insorgenza dei sintomi, potessero essere confermati esaminando i casi secondari tra i contatti stretti”.

Martinez e colleghi hanno condotto la ricerca dei contatti e studiato la trasmissione di COVID-19 tra circa 9.000 contatti stretti di casi primari nella provincia cinese di Zhejiang da gennaio 2020 ad agosto 2020.

I contatti “stretti” includevano i contatti familiari (definiti come individui che vivevano nella stessa famiglia o che cenavano insieme), colleghi di lavoro, persone in ambienti ospedalieri e motociclisti in veicoli condivisi.

I ricercatori hanno monitorato gli individui infetti per almeno 90 giorni dopo i risultati dei test COVID positivi iniziali per distinguere tra casi asintomatici e presintomatici.

Degli individui identificati come casi primari, l’89 percento ha sviluppato sintomi lievi o moderati e solo l’11 percento era asintomatico e nessuno ha sviluppato sintomi gravi.

I membri delle famiglie dei casi primari, così come le persone che sono state esposte a casi primari più volte o per periodi di tempo più lunghi, hanno avuto tassi di infezione più elevati rispetto ad altri contatti stretti.

Ma indipendentemente da questi fattori di rischio, i contatti stretti avevano maggiori probabilità di contrarre COVID-19 dall’individuo infetto primario se fossero stati esposti poco prima o dopo che l’individuo sviluppava sintomi evidenti.

“I nostri risultati suggeriscono che la tempistica dell’esposizione relativa ai sintomi del caso primario è importante per la trasmissione, e questa comprensione fornisce ulteriori prove che test rapidi e quarantena dopo che qualcuno si sente male è un passo fondamentale per controllare l’epidemia”, afferma il dott. Martinez. .

Rispetto agli individui sintomatici lievi e moderati, gli individui primari asintomatici avevano molte meno probabilità di trasmettere COVID ai contatti stretti, ma se lo facevano, i contatti avevano anche meno probabilità di manifestare sintomi evidenti.

“Questo studio sottolinea ulteriormente la necessità della vaccinazione, che riduce la gravità clinica tra le persone che sviluppano COVID”, afferma il dott. Martinez.

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MICROBIOLOGIA

• Coronavirus
  • Senso positivo, virus a RNA con involucro a filamento singolo appartenente alla famiglia  Coronaviridae .
  • Nome del coronavirus derivato dal latino  corona , che significa corona. L’involucro virale al microscopio elettronico appare a forma di corona a causa di piccole proiezioni bulbari formate dai peplomeri dello spike virale (S). Si ritiene che gli anticorpi neutralizzanti contro la proteina S svolgano un ruolo importante nell’immunità protettiva.
• Questo argomento copre il nuovo coronavirus 2019, SARS-CoV-2.
• Per la discussione di altri coronavirus, vedere i singoli moduli evidenziati:
  • Coronavirus per le comuni infezioni respiratorie umane da coronavirus.
  • SARS per il virus SARS-CoV, non noto per circolare dal 2002-2003.
  • MERS per il virus MERS-CoV, che causa infezioni sporadiche, soprattutto nella penisola arabica dal 2012.
  • I coronavirus infettano comunemente anche uccelli e mammiferi causando gastroenteriti e infezioni respiratorie.
• SARS-CoV-2 sembra essere un’infezione zoonotica che si è adattata all’uomo.
  • L’origine è incerta sebbene i pipistrelli siano implicati come questo virus più strettamente correlato dall’analisi genetica al coronavirus simile alla SARS dei pipistrelli (genere  Betacoronavirus , sottogenere  Sarbecovirus ). Un intermediario, il pangolino mammifero squamoso, è stato anche invocato come potenziale ponte per il salto verso gli umani.

CLINICO

• COVID-19  (novel COronaVIirus Disease-2019) è la malattia,  SARS-CoV-2  è il virus.

Epidemiologia

• Casi di covid-19
  • Rimane una pandemia da parte dell’OMS. È improbabile che questo virus scompaia e possa entrare a far parte del repertorio di virus respiratori che infettano regolarmente l’uomo.
  • Rapporti globali in tempo reale disponibili tramite la  dashboard globale dei casi di Coronavirus COVID-19 di Johns Hopkins CSSE .
    • Nonostante le strategie di mitigazione, comprese le maschere facciali e il distanziamento sociale, l’aumento dei casi attribuiti alla mancanza di raccomandazioni coese sulla salute pubblica, eventi super-diffusori, ritorno al lavoro e alle attività scolastiche, mancanza di distanziamento sociale/uso di maschere per il viso (soprattutto i giovani adulti), è aumentato trasmissibilità delle varianti virali.
      • Molte infezioni vengono acquisite nelle case e nelle comunità di vita.
    • I tassi di infezione rimangono considerevoli in molti paesi, con gli Stati Uniti che rappresentano il maggior numero di casi e decessi in tutto il mondo.
    • L’emergere di varianti virali continua con rapidi cambiamenti. Degno di nota per velocità di trasmissione più elevate rispetto al ceppo ancestrale; aumento della virulenza meno certa. Principali varianti di preoccupazione (VOC):
      • B.1.1.7 (Alpha), descritto per la prima volta nel Regno Unito nell’autunno 2020
      • B.1.357 (Beta) identificato per primo in Sud Africa
      • P.1 (Brasile)
      • B.1.617.1 (Kappa)
      • B.1.617.2 (Delta), nell’agosto 2021 rappresenta >83% dei virus sequenziati negli Stati Uniti
• Gruppi di rischio
  • L’età avanzata, in particolare > 65 anni, e le persone con comorbilità sembrano avere maggiori probabilità di sviluppare un’infezione con sintomi gravi ed essere a rischio di morte.
    • Gradiente di età , con > 85 anni più alto; L’80% dei decessi negli Stati Uniti ha un’età > 65 anni.
    • Il CDC  riporta che il 94% dei decessi correlati a COVID-19 ha almeno una comorbidità presente.
  • Rischi di comorbilità (per CDC): come determinato dai tipi di studi
    • Alti livelli di evidenza (meta-analisi, revisioni sistemiche): cancro, malattie cerebrovascolari, malattie renali croniche, BPCO, diabete (tipi 1 e 2), malattie cardiovascolari (CHF, CAD, cardiomiopatie), fumo (attuale o precedente), obesità /IMC > 30, gravidanza,
    • Studi di coorte o caso-controllo: bambini con determinati problemi di salute, sindrome di Down, HIV, condizioni neurologiche, sovrappeso (BMI 25-30), malattie polmonari, trapianto di organi solidi o cellule staminali del sangue, disturbi da uso di sostanze, uso di corticosteroidi o immunosoppressione.
    • Serie di casi o piccole dimensioni del campione: fibrosi cistica, talassemia
    • Evidenze miste: asma, ipertensione, malattie del fegato, immunodeficienze
    • Negli Stati Uniti:
      • L’obesità sembra emergere come un fattore di rischio, BMI ≥ 30, in quasi la metà dei pazienti ospedalizzati.
    • Neri, nativi americani e latinoamericani sono ricoverati in ospedale a tassi superiori alle attese su base demografica, nonché a tassi di mortalità più elevati.
  • Anche i giovani adulti vengono ricoverati negli Stati Uniti, il che riflette percentuali crescenti in molti stati, e questi casi nelle fasi successive della pandemia rappresentano una percentuale crescente di casi.
  • I bambini appaiono meno sintomatici con l’infezione e meno inclini a malattie gravi, sebbene la variante Delta possa cambiare queste nozioni.
    • Bambini < 1 anno ad alto rischio di malattia grave
    • Bambini 1-10 anni: basso rischio di malattia e trasmissione
    • Bambini 10-18 anni: rischio maggiore di malattia rispetto al gruppo 1-10 anni; tuttavia, un rischio di trasmissione più elevato in alcuni studi rispetto agli adulti.

Trasmissione

• Prevalentemente da goccioline respiratorie, ma possibile aerosol dal parlare o dal canto (soprattutto in ambienti chiusi/esposizione prolungata) > fomite. Virus trovato nelle secrezioni respiratorie e nella saliva.
  • Diffuso da un fomite, rischio considerato molto basso.
• La diffusione virale da parte di persone asintomatiche può rappresentare il 40-50% delle infezioni totali, sebbene rimanga qualche incertezza su quanto contribuiscono ai totali.
  • La diffusione virale può precedere i sintomi fino a 3+ giorni.
  • I titoli virali sono più alti nelle prime fasi dell’infezione, 1-2 giorni prima dell’insorgenza dei sintomi, e poi nei primi 4-6 giorni di malattia nei pazienti senza immunosoppressione.
• Il motivo per cui si verifica una trasmissione rapida e diffusa non è completamente compreso.
  • Le persone asintomatiche infette che perdono e si diffondono sono una probabile spiegazione.
    • Le persone che non sono malate non adotteranno con la stessa attenzione misure per evitare la diffusione.
      • Alcuni sono super-diffusori, che possono essere dovuti a caratteristiche intrinseche (ad esempio, il loro linguaggio genera aerosol, parlare ad alta voce, ecc.).
    • Gli assembramenti di massa, specialmente al chiuso in spazi più piccoli o con scarsa ventilazione, sembrano migliorare la trasmissione.
    • Questa è in gran parte la logica alla base dell’uso universale della maschera.
  • La diffusione di aerosol sembra possibile in alcune impostazioni.
    • La quantità di frequenza di trasmissione nell’aria è dibattuta, prova di RNA virale oltre il range di goccioline previsto, specialmente all’interno se esiste una scarsa ventilazione.
      • La distanza di 6 piedi rimane una raccomandazione di distanza sociale di routine; tuttavia, viso/starnuti scoperti possono generare aerosol parziali con alcune attività per distanze maggiori.
    • Ad oggi, non c’è stato un focolaio ben documentato riconducibile alla trasmissione di aerosol a distanza (ad es., attraverso i sistemi di ventilazione HVAC o la ventilazione degli aerei).
  • Che si tratti di goccioline o aerosol, la preoccupazione per la diffusione da parte di persone malate o non malate ma infette è la logica per l’uso universale di maschere in pubblico o se non si può mantenere la distanza sociale, almeno sei piedi.
  • Anche lo spargimento delle feci è stato descritto più avanti nella malattia, ma non è chiaro quale ruolo, se del caso, svolga. Alcuni ricercatori utilizzano come strumento per prevedere le epidemie di comunità.

Periodo di incubazione e diffusione virale, isolamento, quarantena o isolamento aereo

1. Incubazione media 4-5 giorni, intervallo 2-14
2. Quarantena e isolamento: alcuni dipartimenti sanitari locali potrebbero avere qualche variazione rispetto alle linee guida CDC di seguito.
   1. Per la malattia COVID-19, il termine corretto è  isolamento .
      1. Sono trascorsi 10 giorni dal sintomo AND
         1. Almeno 24 ore senza febbre senza farmaci antifebbrili  e
         2. Altri sintomi di COVID-19 stanno migliorando, ad esempio, la perdita del gusto e dell’olfatto può persistere per settimane o mesi dopo il recupero e non è necessario ritardare la fine dell’isolamento.
      2. Un numero limitato di persone con malattia grave o immunosoppressione può produrre virus replicabile oltre i 10 giorni, il che può giustificare l’estensione della durata dell’isolamento e delle precauzioni fino a 20 giorni dopo l’insorgenza dei sintomi; prendere in considerazione una consultazione con esperti di controllo delle infezioni.
   2. Per contatti ravvicinati con una persona con COVID-19, il termine corretto è  quarantena  [CDC definito come almeno 15 minuti cumulativi su 24 ore, < 6 piedi a partire da due giorni prima dell’insorgenza della malattia o risultato positivo del test se asintomatico].
      1. L’osservazione di 14 giorni rimane raccomandata dal CDC per escludere l’infezione.
      2. Opzioni per diminuire a 10 giorni per migliorare la conformità o 7 giorni se il test SARS-CoV-2 è negativo 5-7 dopo un’esposizione ravvicinata.
3. La diffusione virale come rischio infettivo
   • Si verifica dopo il recupero ma non sembra svolgere un ruolo nella trasmissione in persone relativamente sane > 10 giorni dopo l’inizio dell’infezione (sebbene alcune varianti possano essere infettive più a lungo, l’RNA virale può essere rilevato molto tempo dopo per molte settimane; quindi, perché i test di routine ripetuti per SARS-CoV-2 negativo RT-PCR non raccomandato).
   • Nei pazienti ospedalizzati malati o in quelli con problemi di salute, potrebbe non essere così breve, ma 20-28d è una posizione conservativa utilizzata da alcuni ospedali per rimuovere le precauzioni nell’aria piuttosto che la regola dei due test di amplificazione dell’acido nucleico (NAAT) negativi.
     • Rare segnalazioni di virus coltivabile > 60 giorni, specialmente in pazienti gravemente immunocompromessi. :
       • La soglia del ciclo basso (CT), ad esempio, < 30 e certamente < 20 può indicare la presenza di un virus infettivo.
4. Alcuni dati accumulati suggeriscono che un elevato inoculo virale può portare ad un aumento del rischio di gravità della malattia.

Sintomi

• Può verificarsi 2-14 giorni dopo l’esposizione (la maggior parte dei dati sono presi da pazienti ospedalizzati o che si presentano per cure di emergenza, meno chiari sulla presentazione dei sintomi per i meno malati)
• Febbre e brividi (44%-98%)
  • L’intervallo può essere inferiore alla presentazione iniziale in ospedale o in ambito ambulatoriale.
• Tosse (46-82%, solitamente secca)
• Mancanza di respiro all’inizio (31%)
• Mialgia o affaticamento (11-44%)
• Perdita del gusto o dell’olfatto
  • Segno di infezione precoce che molti sperimentano; tuttavia, non solo per COVID-19 come può essere visto raramente con altre infezioni virali
• Male alla testa
• Gola infiammata
• Congestione sinusale, rinorrea
• Nausea, vomito o diarrea

Sintomi meno comuni:

• Pressione o dolore al torace
• Confusione
• Cianosi
• Cambiamenti della pelle (geloni o dita dei piedi COVID)

Spettro della malattia

• Sebbene la grave malattia da COVID-19 sia principalmente un’infezione del tratto respiratorio inferiore, i casi precoci e lievi possono avere caratteristiche di infezione virale del tratto respiratorio superiore.
• Circa l’80% delle infezioni non è grave e i pazienti guariscono senza cure speciali.
  • Particolarmente vero per i bambini e gli adulti più giovani, sebbene la variante Delta stia provocando maggiori ricoveri nelle popolazioni più giovani.
• ~ 20% sviluppa un’infezione significativa (rischio maggiore se anziano o comorbidità).
  • ~ 15% richiede il ricovero in ospedale
  • ~5% richiede cure in terapia intensiva
  • Percentuali più basse per quelli < 50 anni anche con comorbidità.
• Rischio di mortalità globale: 0,5-1,0% (influenza 0,1%), ma maggiore con fattori di rischio e gradiente di età (massimo se > 85 anni, ad es. 10-27%).
• Per i pazienti ospedalizzati con polmonite, studi limitati suggeriscono il decorso della malattia, vero soprattutto per i pazienti più anziani, quelli con comorbilità:
  • ~ 50% sviluppa ipossiemia entro il giorno 8
    • La malattia grave e la sindrome da rilascio di citochine sembrano svilupparsi principalmente entro 5-10 giorni dall’insorgenza dei sintomi nei pazienti sensibili.
    • I marker di un’infezione grave includono febbre alta regolare (>39°C), RR > 30, peggioramento del fabbisogno di ossigeno (cannula nasale 4-6L), livelli elevati di IL-6 (>40-100), PCR, ferritina, d- dimero.
    • L’ARDS si sviluppa nel 17-29% +/- insufficienza del sistema multiorgano.
  • I pazienti in terapia intensiva spesso richiedono ventilazione meccanica con posizioni prone consigliate in caso di scarsa compliance polmonare; ECMO è utilizzato in alcuni centri.

Risultati di laboratorio e di imaging

• In COVID-19 pneumonia
  • Leucopenia in circa il 70% dei pazienti ospedalizzati.
  • LDH può essere moderatamente elevato.
  • LFT elevati più comunemente che nei tipici casi di polmonite acquisita in comunità
  • Nota: il rilevamento di altri virus respiratori nel COVID-19 può raggiungere il 20% (ad esempio, l’influenza nella primavera del 2020; tuttavia, vicino allo zero per la stagione respiratoria 2021-2022).
    • Il rilevamento in laboratorio di virus come RSV, influenza, ecc. non dovrebbe portare alla conclusione che SARS-2-CoV non sia presente.
  • La TC del torace può mostrare opacità a vetro smerigliato che possono evolvere in consolidamento o ARDS.
    • I risultati sembrano raggiungere il picco a 10 giorni di malattia, la risoluzione inizia dopo il giorno 14, per coloro che sono ricoverati in ospedale.
    • La TC può mostrare reperti polmonari (come opacità a vetro smerigliato) prima dello sviluppo dei sintomi.
  • Tra i pazienti ricoverati, circa un terzo deve essere in terapia intensiva/intubato con un quadro di ARDS.
    • L’aumento di IL-6 (> 40-100), CRP (> 10 volte normale), ferritina (> 1000) ha suggerito di correlare con un rilascio di citochine il quadro simile alla sindrome e l’imminente ARDS.

Diagnosi differenziale

• COVID-19 non può essere facilmente distinto da altre cause di un’infezione respiratoria virale come influenza, RSV, altri virus respiratori o polmonite acquisita in comunità sulla base solo di motivi clinici.
  • L’anosmia e la disgeusia si verificano con una frequenza molto elevata rispetto ad altri virus respiratori; gli studi hanno citato intervalli dal 15 al 48%.
  • L’influenza può avere un esordio più improvviso; COVID-19 spesso con più perturbazioni del gusto e dell’olfatto.
  • Sono sempre più disponibili test multiplex virali che incorporano SARS-CoV-2; tuttavia, i tassi di influenza e RSV erano molto bassi nella stagione respiratoria invernale 2020-2021.
    • La primavera/estate 2021 ha visto aumentare l’RSV e altre infezioni virali respiratorie di routine.
• Inoltre, considera l’embolia polmonare, l’infezione acuta del miocardio, la crisi toracica (anemia falciforme), ecc.
  • Le trombosi complicano i pazienti critici COVID-19 con frequenza significativa, in alcune serie fino al 40%, specialmente nei malati critici.

Test COVID-19

• Le capacità di test sono migliorate, ma in alcune località continuano a comportare ritardi nei tempi di esecuzione dei test molecolari. Ulteriori informazioni tramite  CDC .
  • La sensibilità esatta non è nota; tuttavia, la sensazione generale è che possano perdere una piccola percentuale a seconda della tecnica e dei tempi della malattia, quindi è necessario ripetere il tampone in caso di sospetto elevato. È noto che i campioni del tratto respiratorio inferiore hanno rese più elevate.
  • Rilevamento di RNA virale ≠ virus infettivo, necessariamente, ma è vero per i primi 10 giorni di sintomi in pazienti che non sono gravemente malati o immunodepressi.
    • I valori di soglia del ciclo non sono standardizzati e variano tra le piattaforme e non sono riportati come dati clinici. Tuttavia, se i valori sono disponibili, se nei 30 anni superiori, allora una bassa probabilità che la diffusione virale sia correlata con un virus attivo che si replica.
• MOLECOLARE
  • Il campione di tampone rinofaringeo (NP) è la norma, altri campioni utilizzati includono campioni nasali, orofaringei, salivari e delle vie respiratorie inferiori.
  • Il CDC raccomanda test approvati che rilevano  l’acido nucleico SARS-CoV-2  o l’  antigene  da campioni del tratto respiratorio. CDC  ha ulteriori indicazioni sui dettagli per la raccolta dei campioni, la manipolazione e altri aspetti.
  • Alcuni test sono point-of-care, altri possono richiedere 1-2 o più giorni a seconda di come vengono inviati ed elaborati.
    • Elenco dei test molecolari approvati  con l’autorizzazione all’uso di emergenza (EUA) dalla FDA.
  • I campioni del tratto inferiore possono avere una resa maggiore rispetto al tratto superiore (nasale, orofaringeo o nasofaringeo). Il tasso di falsi negativi non è ben noto, ma anche per i test molecolari può variare fino al 10-30% e dipende da quando nel corso della malattia viene eseguito il test, con i test successivi che hanno tassi di rilevamento inferiori. La specificità dei saggi di RNA molecolare è eccellente.
• ANTIGENE
  • I test rilevano le proteine ​​virali, ad esempio la proteina spike SARS-CoV-2.
  • La sensibilità è inferiore ai test molecolari; tuttavia, il vantaggio è un tempo di risposta rapido, solitamente < 15 minuti.
    • Rileva cariche virali elevate, che si verificano in genere con l’insorgenza dei sintomi fino al giorno 7.
  • L’approvazione FDA-EUA è solo per la malattia precoce sintomatica di < 1 settimana poiché è necessaria un’elevata carica virale per generare un test positivo.
    • Il ruolo è il migliore per una rapida valutazione in situazioni di vita congrega, necessità di una rapida identificazione di un focolaio.
      • I test ripetuti aumentano il rischio di falsi positivi, ma generalmente si può fidare che un positivo indichi un’infezione.
    • Le persone sintomatiche che risultano negative all’antigene necessitano ancora di test molecolari di follow-up.
  • L’uso per lo screening delle persone asintomatiche è in aumento, ma i dati sono limitati. CDC ha emesso un  algoritmo  con  raccomandazioni provvisorie .
    • Se la probabilità pre-test è alta, è necessario confermare i negativi dell’antigene con i test molecolari.
    • Se la probabilità pre-test è bassa, è necessario confermare i positivi dell’antigene con i test molecolari.
• SEROLOGICO
  • I test basati sugli anticorpi per COVID-19 possono avere alti tassi di test falsi positivi se utilizzati in scenari a basso valore predicativo positivo (ad es. screening come in “Ho avuto COVID-19?”), specialmente se si utilizza l’anti-nucleoproteina (N) Test degli anticorpi SARS-CoV-2 che può avere una reazione crociata più comune con i comuni coronavirus respiratori.
    • I test hanno un’elevata sensibilità e specificità analitica; tuttavia, questi sono su campioni noti o addizionati. I test del mondo reale, specialmente se la bassa probabilità di infezione, rende questi test molto meno accurati, soggetti a falsi positivi.
    • I medici dovrebbero capire se l’anticorpo valutato è contro le proteine ​​N o S. Molti laboratori commerciali utilizzano saggi contro la proteina N; questi test non rileveranno le risposte ai vaccini SARS-CoV-2 (che impiegano la proteina spike).
  • Non raccomandato come unica base per la diagnosi. Pertanto, i test attualmente disponibili non equivalgono a un “passaporto di immunità” se positivo, non è chiaro a quale livello possano equivalere a un’immunità protettiva.
    • Il test può essere utilizzato per supportare una diagnosi clinica se un paziente ha un’alta probabilità di infezione ma il test dell’RNA virale negativo, ad esempio, paziente con febbre, tosse, infiltrati di vetro smerigliato ma test NAT SARS-CoV-2 negativo.
    • La FDA ha avvertito di non utilizzare ancora questi test per implicare un’infezione autentica, un’immunità protettiva o per escludere l’infezione.
      • Non è possibile escludere l’infezione se non con i test respiratori molecolari
      • I risultati positivi possono essere dovuti a un’infezione passata o presente con ceppi di coronavirus non SARS-CoV-2, come il coronavirus HKU1, NL63, OC43 o 229E.
    • In futuro, si potrebbe dimostrare che una maggiore specificità di una maggiore valutazione contro banche di sieri convalidate (controlli positivi e negativi) o più test basati su anticorpi per SARS-CoV-2.
    • Molti test anticorpali commerciali valutano gli anticorpi contro la proteina N, quindi non sono utili per valutare la risposta all’immunizzazione COVID-19, che provoca anticorpi contro la proteina S.
    • Molto utile per l’epidemiologia.
    • Occasionalmente utile per indagare su malattie recenti coerenti con COVID-19 ma senza determinazione molecolare di conferma.
  • Risposta sierologica a SARS-CoV-2
    • Uno studio ha trovato la risposta sierologica a un nucleocapside SARS-CoV-2 ricombinante: IgM 85,4%, IgA 92,7% (mediana 5 giorni dopo l’insorgenza dei sintomi) e IgG 77,9% (14 giorni dopo l’insorgenza).[22]
    • Un altro studio cinese che utilizzava anticorpi IgM e IgG specifici per SARS-CoV-2 ha rilevato < 40% di sieropositivi se la malattia è inferiore a 7 giorni, salendo a ~ 100% 15 giorni o più dopo l’insorgenza.
    • Gli individui con infezione asintomatica producono anticorpi a livelli inferiori e possono scendere al di sotto dei livelli di rilevamento entro 2-3 mesi.[23]
• CULTURA VIRALE
  • Non consigliato, tranne che per scopi di ricerca (richiede il laboratorio BSL-3)

SITI DI INFEZIONE

• Come molte gravi infezioni virali, un elenco crescente di potenziali associazioni e complicazioni.
• La malattia progressiva, compresa la fase iperinfiammatoria, può causare insufficienza del sistema multiorgano.
• Polmonare
  • Polmonite con caratteristici infiltrati a vetro smerigliato, poi con evoluzione ad ARDS.
  • Co-infezione con altri virus descritti così come una superinfezione con batteri e muffe (soprattutto  Aspergillus ).
• DARE
  • Alcuni pazienti hanno nausea, vomito o diarrea all’inizio.
    • Può annunciare una malattia più grave
  • Il virus è stato recuperato dalle feci, ma il significato è incerto.
  • Fegato: aumento LFT comune
• SNC: l’encefalopatia non è rara, ma la vera encefalite (CSF anormale e rilevamento del virus) appare rara.

TRATTAMENTO

Generale

• Luogo di cura
  • A seconda delle capacità dei sistemi sanitari locali, i funzionari della sanità pubblica raccomandano a coloro che presentano sintomi lievi di rimanere a casa e di non cercare cure in cliniche o ospedali e di monitorare i sintomi.
  • L’assistenza medica si concentra su coloro che hanno il fiato corto, hanno sintomi gravi o richiedono ossigeno e cure di supporto disponibili solo in ospedale.
• Cure di supporto in ospedale
  • Ossigeno, ventilazione meccanica se necessario
  • Il posizionamento prono sembra utile se l’ipossiemia peggiora nonostante l’intubazione e la ventilazione.
  • I pazienti in terapia intensiva hanno alti tassi di coaguli (TVP, EP ed eventi trombotici (CVA, MI).
    • La profilassi anticoagulante dovrebbe essere perseguita nella maggior parte dei pazienti.
• Infezioni secondarie , specialmente in pazienti gravi/critici:
  • Pazienti in terapia intensiva: 13-44%
    • Valutare e trattare la superinfezione batterica o fungina (soprattutto  Aspergillus )
      • La coltura dell’espettorato, il beta-D-glucano e il siero o il galattomannano BAL sono utili da incorporare nel processo decisionale.
      • Spesso patogeni “nosocomiali” (ESBL,  P. aeruginosa, A. baumannii, Aspergillus  spp. )
      • Tempo mediano dall’insorgenza dei sintomi: 10-17 d
      • Il tempo medio alla morte: 19d, eventi terminali?
  • Fattori da considerare (principalmente Cina, rapporti ospedalieri di New York)
    • Uso antibatterico frequente ricevuto nell’80-100%
    • Antimicotici in 7.5–15

Trattamento farmacologico

• Si consiglia cautela  sul fatto che i farmaci proposti che non sono sufficientemente testati siano efficaci o sicuri per COVID-19.
  • Se è disponibile uno studio clinico, prendere in considerazione l’arruolamento dei pazienti piuttosto che prescrivere l’uso di farmaci off-label per aiutare a capire se l’intervento è efficace per COVID-19.
• Se si considera l’uso off-label dei farmaci disponibili, considerare i dati noti, i rischi della terapia farmacologica. Molti limitano le considerazioni solo ai pazienti ad alto rischio di malattia grave da COVID-19.
• Le linee guida terapeutiche del Johns Hopkins Hospital (documento PDF) (aggiornato il 8/6/2021)  sono disponibili con aggiornamenti frequenti per una discussione più completa dei rischi/benefici dei farmaci approvati dalla FDA, sperimentali e off-label per COVID-19.

antivirali

• Remdesivir (RDV)
  • Sulla base dell’Adaptive Covid-19 Treatment Trial (ACTT-1[12]), l’RDV sembra più vantaggioso se somministrato per COVID-19 grave prima della ventilazione meccanica, che riduce la durata della degenza ospedaliera (da 15 giorni mediani a 10 giorni). Molte istituzioni limitano l’iniziazione a coloro che necessitano di ossigeno ma non alle cure in terapia intensiva.
  • Approvato dalla FDA (ottobre 2020) per pazienti ospedalizzati COVID-19, età ≥ 12 anni o 40 kg.
    • EUA ora rilasciato per l’uso nei bambini < 12 anni, peso 3,5 – 40 kg.
    • Valutare sCr, LFT e PT INR prima dell’uso.
  • Dose: carico EV di 200 mg il giorno 1, quindi 100 mg EV ogni 24 giorni 2-5
    • Infondere oltre 30-120 min.
    • Può estendersi per ulteriori 5 giorni in assenza di miglioramento clinico, specialmente in pazienti sottoposti a ventilazione meccanica, ECMO o gravemente immunodepressi.
    • Il portatore può accumularsi nell’insufficienza renale, ma non è giudicato clinicamente significativo.
  • Avvertenze:
    • Non usare se si verificano reazioni di ipersensibilità.
    • Considera d/c se LFT è 10x ULN.
  • Risultati di uno studio clinico sponsorizzato dal NIH (ACTT-1) per pazienti COVID-19 con evidenza di coinvolgimento polmonare:
    • Il tempo medio di recupero è stato ridotto del 31% (10 giorni contro 15 giorni).
      • Giorni mediani di insorgenza dei sintomi (9d) prima dell’arruolamento.
    • Il trend di mortalità suggerito (8% v 11,6%) ma non statisticamente significativo.
    • Il beneficio sembra derivato in questo studio in pazienti che hanno iniziato la RDV prima della ventilazione meccanica.
      • La linea guida NIH COVID-19 afferma la raccomandazione BIIa per la grave COVD-19 che richiede ossigeno ma non ventilazione meccanica.
    • I ricercatori hanno concluso che il beneficio è stato maturato per i pazienti prima della necessità di ventilazione meccanica, il che suggerisce fortemente che questo antivirale produce maggiori benefici prima che venga avviato.
  • Un altro RCT, dalla Cina, non ha mostrato un beneficio ma ha notato una tendenza della mortalità verso il beneficio.[13]
  • Lo  studio Solidarity  (WHO trial, risultati intermedi) ha avuto RDV come uno dei quattro bracci ma non ha riscontrato benefici in termini di mortalità, LOS o diminuzione della necessità di ventilazione meccanica.
    • Sebbene ampio studio, come studio pragmatico non esisteva un comparatore placebo. Inoltre, c’erano problemi con la selezione e la distorsione dell’assegnazione, dati mancanti.
  • La maggior parte negli Stati Uniti continua a utilizzare RDV.

Altre terapie antivirali candidate : solo i farmaci ampiamente discussi elencati di seguito (vedere la tabella per un elenco più completo e riferimenti)

• Fluvoxamina
  • I dati della fase 2 hanno suggerito benefici, meccanismo poco chiaro. In attesa di un processo più ampio e ben progettato da valutare. Dati insufficienti per raccomandare a favore o contro.
• ivermectina
  • In doppio cieco,  RCT  di trattamento COVID-19 lieve x 5 giorni, senza efficacia. Non consigliato.
• Lopinavir/ritonavir  (LPV/RTV)
  • L’RCT COVID-19 in pazienti ospedalizzati (RECOVERY) che hanno ricevuto anche altri farmaci non ha prodotto alcun beneficio ma è stato somministrato relativamente tardi nel corso della malattia,
• Clorochina  (CQ) o  idrossiclorochina  (HCQ)
  • Basato sul braccio dello studio RECOVERY che non mostra alcun beneficio clinico e altri dati clinici con problemi di cardiotossicità
• Tra gli altri agenti sperimentali in studi degni di nota: molnupiravir (ex EIDD-2801) antivirale orale con evidenza preliminare di ridotta diffusione virale, AT-527 (orale).

Immunomodulatori

• Molti agenti in esame in studi clinici o ruoli proposti
• Il maggior interesse iniziale riguarda gli agenti anti-IL6, che interrompono le risposte iperinfiammatorie che assomigliano alle sindromi da rilascio di citochine e causano lesioni polmonari.
• Sono in corso studi randomizzati per esaminare l’impatto sull’uso precoce e tardivo di tali farmaci.
• desametasone
  • I risultati dello studio RECOVERY hanno mostrato che desametasone 6 mg PO o IV al giorno per un massimo di 10 giorni ha ridotto la mortalità a 28 giorni in alcuni gruppi di pazienti COVID-19 ospedalizzati: raccomandato per pazienti con COVID-19 grave (che richiede ossigeno) compresi quelli in ventilazione meccanica dall’NIH[3] e dall’IDSA[2].

Supporto respiratorio alla randomizzazione	desametasone	Cura abituale
Nessun ossigeno ricevuto	17.0%	13.2%
Solo ossigeno*	21.5%	25.0%
Ventilazione meccanica invasiva*	29.0%	40.7%
*Statisticamente significante

Anche altri corticosteroidi che si sono dimostrati potenzialmente utili in altri studi e meta-analisi avevano un OR riassunto di 0,66 su 28 giorni di mortalità per tutte le cause[11].

• Due studi suggeriscono potenziali benefici preliminari con budesonide per via inalatoria:
  • STOIC : Lo studio di fase 2 ha riscontrato una ridotta necessità di cure mediche e un miglioramento dei tempi di recupero.
  • PRINCIPIO  (preprint): l’analisi intermedia iniziale suggeriva una durata della malattia più breve di 3 giorni.
• Baricitinib: un inibitore orale JAK1/JAK2 approvato dalla FDA per il trattamento dell’artrite reumatoide.
  • Approvato dalla FDA EUA per età ≥ 2 anni COVID-19 in adulti ospedalizzati e pazienti pediatrici che richiedono ossigeno supplementare, ventilazione meccanica invasiva o ECMO.
  • Lo studio ACTT-2 ha confrontato RDV + baricitinib vs RDV + placebo
    • L’endpoint primario era il tempo mediano al recupero (definito come dimesso dall’ospedale o ricoverato in ospedale ma senza bisogno di ossigeno supplementare o cure mediche in corso)
      • 7 giorni per baricitinib + remdesivir rispetto a 8 giorni per placebo + remdesivir
        [rapporto di rischio: 1,15 (95% CI 1,00, 1,31); p=0.047].
    • Maggior beneficio nei pazienti in terapia con ossigeno ad alto flusso che non richiedono ventilazione meccanica.
  • COV-BARRIER  (preprint): RCT con baricitinib vs standard di cura (19% ha ricevuto RDV, 79,3% su corticosteroidi che differisce dallo studio ACTT-2)
    • L’endpoint primario composito (morte, progressione ad alto flusso di O2, NIMV, MV o ECMO) non è significativo.
    • Endpoint secondario 28d mortalità per tutte le cause 8,1% v 13,1%, una riduzione del 38% (HR 0,57 [IC 95% 0,41-0,78] non è stata altrimenti spiegata specificamente dai risultati, ovvero, poiché l’endpoint primario non è stato raggiunto, nessuna differenza nei gruppi per quanto riguarda coaguli, MI, CVA, ecc.).
  • Dosaggio:
    • Adulti e pazienti pediatrici di età pari o superiore a 9 anni: 4 mg PO una volta al giorno
    • Pazienti pediatrici di età compresa tra 2 anni e meno di 9 anni: 2 mg PO una volta al giorno
  • Durata: 14 giorni o fino alla dimissione ospedaliera.
• Interferone 1b
  • Un RCT di Hong Kong ha riscontrato che quando utilizzato con lopinavir/ritonavir e ribavirina (tripla terapia) rispetto a LPV/RTV da solo, la tripla terapia ha prodotto un miglioramento clinico più rapido e una riduzione della diffusione virale.
  • Sospettare la maggior parte dei benefici derivati ​​dall’interferone; tuttavia, molti esitano a usarlo poiché tende a far sentire le persone malissimo
  • Lo studio di fase II sulla formulazione per via inalatoria ha prodotto risultati favorevoli.
• Tocilizumab
  • Un agente anti-IL6R approvato dalla FDA per la sindrome da rilascio di citochine delle cellule CAR-T e l’artrite reumatoide.
    • Gli RCT eseguiti all’inizio della pandemia in quanto monoterapia non hanno avuto risultati positivi.
    • Studi più recenti con alte percentuali di pazienti anche in trattamento con desametasone hanno mostrato benefici.
      • EMPACTA ha  riscontrato una minore progressione verso la ventilazione o la morte se utilizzato prima della ventilazione meccanica.
      • REMAP-CAP ha  scoperto che i pazienti in terapia con ossigeno ad alto flusso o entro le prime 24 ore di cure in terapia intensiva hanno contribuito in modo più significativo a più giorni di sopravvivenza libera da organi (10 giorni rispetto al placebo) e hanno ridotto la mortalità.
      • RECOVERY ha  riscontrato che i pazienti che erano in ossigeno con evidenza di infiammazione sistemica (p. es., PCR > 7,5), avevano una sopravvivenza migliorata e avevano maggiori probabilità di essere dimessi entro il 28° giorno.
    • Le linee guida IDSA e NIH non sono ancora raccomandate per l’uso tranne che in uno studio clinico.
  • Dosaggio tipico di 8 mg/kg x dose singola
• Lenzilumab (anti-GM-CSF):   studio LIVE-AIR (preprint), n = 520, grave COVID-19, (69% su RDV, 94% su corticosteroidi)
  • Endpoint primario (sopravvivenza senza ventilazione meccanica): mITT, 16% contro 22%, diminuzione del 54% (HR 1,54, IC 95%, 1,02-2,31)
  • Sottogruppo < 85 anni e PCR < 150, 9% vs. 21%, riduzione del 92%, HR 1,92 (IC 95%, 1,20-3,07)
  • Dosato come 600 mg EV ogni 8 ore x 3 dosi
• Anakinra (anti-IL1):  SAVE-MORE  RCT (preprint), 100 mg SQ al giorno x 10 rispetto allo standard di cura, la degenza ospedaliera è stata più breve e la mortalità a 28 giorni è diminuita (hazard ratio: 0,45; P: 0,045).

Terapie a base di anticorpi

Plasma convalescente (CP)  o anticorpi neutralizzanti contenenti siero contro  SARS-CoV-2

• Proposto come trattamento utile, nessun grande RCT ancora mostra benefici.
  • Le linee guida NIH dicono che non ci sono dati forti a favore o contro il suo utilizzo.
  • La FDA EUA (revisionata il 2/4/21) ora approva l’uso del solo plasma convalescente ad alto titolo.
    • Consultare la scheda informativa della FDA   per gli operatori sanitari per informazioni dettagliate.
    • Molti studi randomizzati rimangono in corso, ma nessuno studio di grandi dimensioni ha ancora confermato i benefici, sebbene dati osservativi sostanziali puntino a sottogruppi di pazienti COVID-19 che potrebbero trarre beneficio
      • Il sottoinsieme derivato dall’uso dell’accesso ampliato all’inizio del 2020 ha rilevato che l’uso di plasma ad alto titolo entro tre giorni dal ricovero ha conferito un beneficio sulla mortalità se ricevuto prima dell’intubazione[4].
      • Un piccolo RCT in pazienti di età superiore ai 65 anni con COVID-19 da lieve a moderato ha ridotto la progressione a COVID-19 grave se ricevuto entro 3 giorni dall’insorgenza della malattia[5].
      • Studio di coorte retrospettivo abbinato (preprint): la PC entro 3 giorni dopo il ricovero, ma non 4-7 giorni, era associata a una significativa riduzione del rischio di mortalità (aHR = 0,53, IC 95% 0,47-0,60,  p <0,001).
      • Molti RCT pubblicati nel 20202 erano per lo più piccoli, sottodimensionati) non hanno mostrato benefici sulla mortalità fino ad oggi, sebbene una meta-analisi di studi osservazionali suggerisca che l’uso precoce ha un impatto.
      • Lo  studio RECOVERY non ha prodotto alcun beneficio sulla mortalità di 28 giorni; NIH e IDSA Guidance non raccomandano più per i pazienti ospedalizzati.
        • Tuttavia, i dati positivi suggeriscono un uso precoce (< 3 giorni di sintomi o ospedalizzazione), così come le segnalazioni di casi nelle malattie immunodepresse suggeriscono che rimane un ruolo.
    •  Rimane disponibile anche l’ eIND monopaziente (aggiornato il 16/11/20).
    • Questo autore favorisce l’uso in pazienti con fattori di rischio per COVID-19 grave se all’inizio del decorso della malattia o se i pazienti sono immunodepressi (specialmente con risposte alterate delle cellule B).
• Sono in corso studi randomizzati per la profilassi, il trattamento precoce e tardivo del COVID-19.
• Studi di trattamento precedenti
  • Suggerire un impatto su influenza, SARS e sindrome respiratoria mediorientale (MERS)
  • Nel più ampio studio sul trattamento contro la SARS, 80 pazienti di Hong Kong che sono stati trattati prima del 14° giorno hanno avuto una degenza più breve definita come dimissione prima del giorno 22.[41]
• Rischi
  • Trasmissione di agenti patogeni (~1 per 2 milioni di trasfusioni per HIV/HBV/HCV)
  • Reazioni allergiche trasfusionali
  • Sovraccarico circolatorio associato a trasfusione (TACO)
  • Danno polmonare acuto correlato alla trasfusione (TRALI)
    • Rischio < 1 su 5000, potenzialmente più alto in COVID-19 a causa di lesioni epiteliali polmonari
    • Rischio inferiore se lo screening di routine dei donatori include lo screening degli anticorpi HLA di donatori di sesso femminile con una storia di gravidanza

Anticorpi monoclonali  specifici per SARS-CoV-2, negli Stati Uniti offerti solo a pazienti ambulatoriali con COVID-19 lieve-moderato. Finora le sperimentazioni su pazienti ospedalizzati non hanno prodotto benefici.

• EUA emesse dalla FDA per la terapia ambulatoriale del COVID-19.
  • Bamlanivimab e bamlanivimab/etesevimab: uno o due mAb neutralizzanti contro la proteina spike superficiale di SARS-CoV-2.
    • Distribuzione sospesa fino a nuovo avviso di BAM/ETE da parte di  HHS a  partire dal 25/6/21, a causa della minore efficacia nei confronti delle varianti preoccupanti (P.1, B.1.356).
  • Casirivimab e imdevimab : due mAb neutralizzanti contro la proteina spike superficiale di SARS-CoV-2. Sembra mantenere l’attività contro le varianti preoccupanti (VOC).
    • Offerto solo a pazienti ≥ 12 anni ad alto rischio di ricovero o complicanze per COVID-19.
      • Per i dettagli, vedere la   scheda  informativa FDA EUA  o del fornitore di servizi sanitari o il modulo casirivimab e imdevimab.
    • Dose: 600 mg di casirivimab e 600 mg di imdevimab somministrati insieme (  variazione della dose EUA 6/2/21 da 1200/1200).
      • Il dosaggio per il trattamento può essere somministrato sia IV che SC.
    • I vantaggi citati sono la riduzione della necessità di ospedalizzazione o di visite al pronto soccorso (6% placebo, 3% nel braccio mAb)[31].
    • Lo  studio RECOVERY (prestampato) in pazienti ospedalizzati che utilizzava una dose di 4 g/4 g ha riscontrato un beneficio sulla mortalità nei pazienti che erano sieronegativi al momento della somministrazione.
      • Al 30 giugno 2020, FDA EUA autorizza il trattamento per COVID-19 lieve-moderato solo in pazienti ambulatoriali, non pazienti ospedalizzati.
  • Sotrovimab: singolo mab che ha attività contro i VOC. EUA ha concesso il 21/05/21 per i pazienti ambulatoriali con fattori di rischio basati su 1% vs 7% di ospedalizzazione o morte del placebo (riduzione dell’85%).
    • Scheda informativa FDA
    • 500 mg EV infusi in 30 minuti.

Prevenzione

• Trattandosi di un virus appena descritto, resta ancora molto da imparare.
  • Restrizioni di viaggio, quarantene, chiusure scolastiche/lavorative, distanziamento sociale sono utili per abbassare il R _o  (contagiosi dell’infezione), ma il grado di mitigazione rimane fonte di notevole dibattito tra i funzionari della sanità pubblica e i politici.[14]
  • Difficoltà a selezionare altre cause di malattia respiratoria dal nuovo coronavirus, specialmente durante la stagione influenzale. Sono possibili coinfezioni (virali, batteriche, fungine).
• Operatori sanitari e sistemi sanitari negli Stati Uniti
  • Raccomandare la seguente guida CDC per la valutazione del rischio e la gestione della salute pubblica di SARS-CoV-2[42]
  • Esiste un dibattito se le precauzioni standard da contatto e da goccioline respiratorie siano sufficienti (come con SARS, MERS) rispetto alle precauzioni per aerosol/aria.
    • Le attuali raccomandazioni del CDC riguardano le precauzioni aerotrasportate per aerosol (p. es., uso di isolamento a pressione negativa) nelle strutture sanitarie.
• Casirivimab/imdevimab ha ricevuto EUA per la prevenzione di COVID-19 in pazienti ad alto rischio dopo uno stretto contatto (15 minuti cumulativamente in un caso confermato nell’arco di 24 ore)
  • Il dosaggio è lo stesso del trattamento (600 mg/600 mg) ma può essere somministrato SQ (richiede quattro iniezioni da 2,5 ml) o infusione endovenosa.
• Misure generali consigliate:
  • Evita gli individui malati.
  • Lavarsi le mani con acqua e sapone x 20 secondi prima di mangiare, dopo aver tossito/starnutito o dopo aver visitato il bagno.
  • Le manovre di allontanamento sociale includono il mantenimento di una distanza >6 piedi dalle altre persone.
  • Le maschere sono ora universalmente raccomandate quando si è in pubblico, al chiuso.
  • Non toccare il viso, gli occhi, ecc.
  • Resta a casa se malato.
  • Copri il tuo starnuto.
  • Disinfetta gli oggetti domestici toccati di frequente.

Vaccini

• Diversi vaccini candidati sono in fase di sviluppo.
  • I dati preliminari dei vaccini mRNA sono molto promettenti (efficacia del 94-95% inclusa la prevenzione del COVID-19 grave) e hanno portato alle EUA della FDA per due vaccini: i vaccini Pfizer/BioNTech e Moderna COVID-19.
    • Entrambi sembrano mantenere un’eccellente protezione contro varianti preoccupanti, tra cui P.1, B.1.357, B.1.617.2 (delta).
  • Vaccini mRNA negli Stati Uniti con autorizzazioni all’uso di emergenza (vedere i singoli moduli per i dettagli):
    • Pfizer/BioNTech
    • Moderna
• Selezionare altri vaccini in uso in altri paesi o in esame da parte della FDA
  • Vaccino AstraZeneca/Oxford ChAD con mezza dose inferiore involontaria come dose n. 1 seguita da dose piena = efficacia del 90%, mentre il dosaggio progettato ha prodotto un’efficacia del 62% percento, sebbene la recente efficacia di 1 dose x 3 mesi sia citata come efficace del 76%.
    • Sembra non funzionare bene contro la variante virale identificata in Sud Africa (B.1.357).
  • Anche il vaccino adenovirus JNJ/Janssen con FDA EUA sembra protettivo contro il COVID-19 grave.
    • One-dose vaccine
    • Citato come efficacia complessiva del 66%
      • 72% negli Stati Uniti, 66% in America Latina, 57% in Sud Africa.
      • Efficacia dell’85% nella prevenzione del COVID-19 grave.
    • Rari coaguli descritti, con pausa suggerita da FDA/CDC (4/12/21, successiva ripresa)
  • Altri vaccini sono stati impiegati in paesi come Cina, Emirati Arabi Uniti, Brasile.
    • Molteplici fonti per gli aggiornamenti includono  WHO  e  ACIP .

complicazioni

• Trombosi: crescenti segnalazioni di tassi sostanziali di TVP ed EP in pazienti critici. Alcuni centri utilizzano l’eparina a basso peso molecolare per la prevenzione; altri lo contestano, adducendo una paradossale coagulazione.
  • MI, CVA compaiono anche con frequenza insolita.
  • Non è chiaro se l’incidenza di tromboembolia venosa associata a COVID-19 sia superiore a quella riportata abitualmente nelle popolazioni di terapia intensiva nonostante la profilassi (~ 8-9%) come riportato solo dai centri di “alta incidenza”.
• Cambiamenti simili a HLH descritti in un sottogruppo di pazienti deceduti, risultati dell’autopsia.
• SNC: Encefalite (rara) o encefalopatia (non comune, più negli anziani)
• Cardiaco: miocardite (transitoria e anche più grave)
• Infezione secondaria
  • Dati limitati sull’incidenza perché molti pazienti COVID-19 sono trattati empiricamente con antibatterici per la polmonite.
  • Appare in particolare nei pazienti critici e in quelli con ricoveri prolungati.
  • L’esperienza di Wuhan ha suggerito un’incidenza del 10-20% di infezioni batteriche e fungine, con una percentuale più elevata nei pazienti deceduti.
  • Esperienze aneddotiche in crescita riguardo alla preoccupazione per lo sviluppo dell’aspergillosi polmonare.

Commenti sui farmaci selezionati

Droga	Raccomandazione
Bamlanivimab / etesevimab	A causa dell’insufficiente attività in vitro (mediante saggio di pseudoneutralizzazione), la distribuzione di questa combinazione da parte dell’HHS è stata interrotta il 25/06/21.
baricitinib	Un inibitore selettivo della Janus chinasi (JAK) 1 e 2, approvato dalla FDA per l’artrite reumatoide, studiato per COVID-19 in ACTT-2 studiando RDV v. RDV + baricitinib. Il farmaco ha offerto un miglioramento di un giorno nella risoluzione dei sintomi che ha portato alla FDA EUA. All’analisi dei sottogruppi, il farmaco ha funzionato in base al gruppo ordinale 6 (ossigeno ad alto flusso o ventilazione non invasiva). Questi pazienti hanno avuto un tempo di recupero di 10 giorni con il trattamento combinato e 18 giorni con il controllo (rapporto di frequenza per il recupero, 1,51; IC 95%, 1,10-2,08). Tuttavia, il posto nel trattamento è incerto ed è al centro dello studio ACTT-4 che inizia nel gennaio 2021, RDV + barcitinib vs. RDV + desametasone. Il farmaco potrebbe essere preso in considerazione per l’uso in pazienti che non possono ricevere desametasone ma che richiedono ossigeno ad alto flusso o ventilazione non invasiva. COV-BARRIER Recent recente  (preprint) RCT con baricitinib vs standard di cura (19% ha ricevuto RDV, 79,3% su corticosteroidi che differisce dallo studio ACTT-2). L’endpoint primario composito (morte, progressione a flusso elevato di O2, NIMV, MV o ECMO) non era significativo. l’endpoint secondario 28d mortalità per tutte le cause 8,1% v 13,1%, una riduzione del 38% (HR 0,57 (95% CI 0,41-0,78) non è stata altrimenti spiegata specificamente dai risultati, ovvero, poiché l’endpoint primario non è stato raggiunto, nessuna differenza nei gruppi riguardanti coaguli, MI, CVA, ecc.). Impressionante riduzione della mortalità; tuttavia, lo studio era più internazionale che negli Stati Uniti e solo una minoranza ha ricevuto RDV.
Casirivimab imdevimab	Due anticorpi monoclonali hanno un’indicazione EUA FDA simile per COVID-19 ambulatoriale lieve-moderato. Lo studio pubblicato ha suggerito una diminuzione delle visite mediche con l’uso, che è stata la base per l’approvazione di emergenza. Nella popolazione complessiva dello studio di 275 pazienti, il 6% dei pazienti nel gruppo placebo e il 3% dei pazienti nei gruppi con dose combinata di REGN-COV2 hanno riportato almeno una visita medica; tra i pazienti che erano negativi agli anticorpi sierici al basale, le percentuali corrispondenti erano del 15% e del 6% (differenza, -9 punti percentuali, 95% CI, da -29 a 11). Le reazioni avverse non erano notevolmente diverse nelle braccia. Questo cocktail combinato sembra mantenere l’attività contro tutti i COV. Prova recente di RECOVERY ( prestampa) suggerisce un beneficio sulla mortalità nei pazienti ospedalizzati che sono sieronegativi al momento della somministrazione.
Plasma convalescente COVID-19	Ancora in attesa di un ampio RCT per confermare l’uso, tuttavia molti studi hanno utilizzato l’agente in ritardo (ad es. RECOVERY, altri). Il plasma convalescente funziona meglio come antivirale. L’attuale FDA EUA per i pazienti ospedalizzati ora impone l’uso di plasma ad alto titolo. Da utilizzare preferibilmente entro 3 giorni dall’insorgenza della malattia o nei primi tre giorni di ricovero. Può anche avere un ruolo nelle popolazioni immunodepresse.
desametasone	Lo studio RECOVERY fornisce la prima prova della terapia che fornisce un beneficio sulla mortalità a coloro che sono ventilati meccanicamente (o che richiedono ossigeno, grave COVID-19). In questo studio, c’è stata una tendenza verso un aumento della mortalità in coloro che non richiedono ossigeno, quindi non raccomandato in questo gruppo di solito con infezione precoce. In base ai numeri, il tasso di mortalità a 28 giorni era 0,65 (p=0,0003) per quelli ventilati meccanicamente, 0,8 (p=0,0021) per i pazienti affetti da COVID-19 gravi che necessitavano di ossigeno supplementare non invasivo, ma 1,22 (p=0,14; quindi maggiore andamento della mortalità) per i pazienti che non necessitavano di ossigeno supplementare. Alcuni aspetti dello studio RECOVERY meritano un commento: la mortalità dello studio nel Regno Unito era insolitamente alta se lo stesso beneficio fosse stato osservato in Nord America è meno chiaro. Anche, i pazienti con meno di 7 giorni di sintomi sembravano non trarne beneficio, suggerendo che durante la fase iniziale della malattia virale non c’è alcun impatto o potenziale danno (simile all’influenza) ma il beneficio si vede con la successiva fase iperinfiammatoria. Questo studio era in aperto, ma l’endpoint di mortalità tenderebbe a scontare il bias in misura sostanziale. Le donne sembravano beneficiare meno del desametasone rispetto agli uomini.
Idrossiclorochina	L’antimalarico e l’antinfiammatorio non hanno dimostrato in ampi studi randomizzati di produrre benefici nel trattamento di COVID-19 nei pazienti ospedalizzati (studio RECOVERY) e le preoccupazioni sollevate sulle cardiotossicità nei pazienti critici. Sembra inoltre che non offra prevenzione dopo l’esposizione.[24] Il farmaco non è raccomandato da nessun esperto o autorità tradizionale.
Remdesivir	I risultati dell’ACTT1 hanno mostrato un miglioramento della LOS di 4 giorni nei pazienti che ricevevano RDV. La durata media dei sintomi prima dell’arruolamento era di 9 giorni mediana con un ampio intervallo. L’osservazione chiave dai dati è che il beneficio è stato derivato nei pazienti che sono stati avviati prima della ventilazione meccanica, suggerendo che l’uso del farmaco nelle prime fasi del decorso della malattia ha un’efficacia coerente con il suo meccanismo d’azione come antivirale. Sebbene la FDA EUA di agosto abbia esteso l’uso a tutti i pazienti ospedalizzati, non ci sono dati convincenti per utilizzarlo nei pazienti senza bisogno di ossigeno che sono gravemente malati all’inizio della terapia.
Sotrovimab	Singolo mAb che i dati preliminari mostrano una riduzione dell’85% della morte o del ricovero in ospedale per i pazienti che lo ricevono per COVID-19 lieve-moderato poiché i pazienti ambulatoriali hanno spinto la FDA a emettere EUA (5/24/21).
Tocilizumab	Questo mAb anti-IL6R ha avuto una storia su e giù e ora su per COVID-19. Il farmaco sembra non funzionare come monoterapia; tuttavia, se combinato con desametasone, sembra avere un impatto sulla riduzione della gravità e della durata della malattia e sulla mortalità in tre studi: EMPACTA, REMAP-CAP e RECOVERY. Approvato per l’uso da NIH e IDSA per i pazienti in trattamento ad alto flusso 0 2 o nelle prime 24 ore di cure in terapia intensiva: baricitinib è un’alternativa. Entrambi dovrebbero essere combinati con desametasone o un altro corticosteroide.

AZIONE SUPPLEMENTARE

• I tassi di mortalità dei casi sono molto variabili nelle regioni, nei diversi paesi. Non è chiaro il motivo e potrebbe essere multifattoriale.
• Prove preliminari nell’uomo e nei macachi rhesus infetti da SARS-CoV-2 suggeriscono che la reinfezione non si verifica.
• Il recupero da COVID-19 produce anticorpi, ma la risposta è eterogenea, particolarmente inferiore nei pazienti infetti asintomatici, e le risposte misurabili possono diminuire significativamente in appena 2-3 mesi. La durata dell’immunità protettiva non è chiara. Anche le risposte delle cellule T sono probabilmente importanti. Non è ancora chiaro cosa sia necessario per prevenire una seconda infezione.
• Consigli per pazienti COVID-19 (+) e autoisolamento/quarantena: approfondimenti,  CDC .
  • Degenti:
    • Ambienti sanitari: non è più necessario eseguire 2 test RT-PCR per COVID-19 negativi sequenziali prima che le precauzioni per via aerea possano essere revocate, poiché è stato rilevato RNA virale (i cosiddetti re-positivi), per un massimo di 12 settimane o più.
  • Ambulatori:
    • CDC (luglio 2020), anch’esso basato sul tempo, non meno di 10 giorni dopo l’insorgenza dei sintomi.
      • Modificato da “almeno 72 ore” a “almeno 24 ore” sono passati  dal
        • L’ultima febbre senza l’uso di farmaci che riducono la febbre.
        • Modificato anche da “miglioramento dei sintomi respiratori” a “miglioramento dei sintomi” per affrontare l’elenco in espansione dei sintomi associati a COVID-19.
      • È probabile che i pazienti che hanno una ridotta capacità di produrre anticorpi (ad es. pazienti immunodepressi) eliminino il virus più a lungo, 20 giorni raccomandati come minimo anche per quelli con grave COVID-19 o immunosoppressione.

link di riferimento https://www.hopkinsguides.com/hopkins/view/Johns_Hopkins_ABX_Guide/540747/all/Coronavirus_COVID_19__SARS_CoV_2_

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Maggiori informazioni:  Yang Ge et al, Dinamiche di trasmissione di COVID-19 tra stretti contatti di pazienti indice con COVID-19 Uno studio di coorte basato sulla popolazione nella provincia di Zhejiang, Cina,  JAMA Intern Med  (2021). DOI: 10.1001/jamainternmed.2021.4686